Rak szyjki macicy stopnia IB i II A z przerzutami do węzłów chłonnych

John O. Schorge, MD, Kelly L. Molpus, MD oraz Arlan F. Fuller, Jr, MD ; Vincent Memorial Obstetrics and Gynecology Service, Division of Gynecologic Oncology, Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts, Stany Zjednoczone. Tłumaczył Andrzej Nienartowicz

Streszczenie

Cel : Rozpoznanie czynników ryzyka wznowy u pacjentek z rakiem szyjki macicy w stopniu IB i IIA z przerzutami do węzłów chłonnych.

Metody : W latach od 1974 do 1992 w Szpitalu Ogólnym Massachusetts u 56 pacjentek z rakiem szyjki macicy w stopniu IB1 (n = 31), IB2 (n = 9) oraz IIA (n = 16), leczonych radykalną histerektomią wraz z limfadenektomią, stwierdzono wznowę w postaci przerzutów do węzłów chłonnych. Leczenie pooperacyjne zindywidualizowano, opierając się na obrazie operacyjno-histopatologicznym. Oceniano wiele czynników mogących predysponować do wznowy raka. Były to stopień klinicznego zaawansowania choroby, jego typ histologiczny i stopień zróżnicowania, wielkość guza, operacyjne marginesy tkankowe, inwazja przymacicz, umiejscowienie i liczba przerzutów do węzłów chłonnych, jak również kliniczna ocena węzłów chłonnych.

Wyniki : Przeżycia 5-letnie wynosiły ogółem 66%. U dwudziestu czterech z 56 pacjentek (43%) wystąpiła wznowa choroby. Niepłaskonabłonkowy typ histologiczny komórek (p  < 0,01) oraz przerzuty do  węzłów chłonnych pozamiednicznych (tętnicy biodrowej wspólnej i przyaortalnych) (p = 0,01) okazały się czynnikami ryzyka wznowy. Stwierdzono wzrastającą tendencję do wznowy choroby u pacjentek z rozmiarami guza > 4 cm (p = 0,06), z występowaniem przerzutów do obustronnych węzłów chłonnych (p = 0,09) oraz przerzutami do więcej niż jednego węzła chłonnego (p = 0,11). U pięciu pacjentek ze wznową nowotworową (21%) uzyskano odległe przeżycie.

Wnioski : Częstość występowania wznowy choroby we wczesnych stadiach raka szyjki macicy z przerzutami do węzłów chłonnych jest wysoka pomimo agresywnego leczenia pooperacyjnego. Pacjentki z niepłaskonabłonkowym typem histologicznym komórek oraz z przerzutami do pozamiednicznych węzłów chłonnych mają podwyższone ryzyko wystąpienia wznowy. Konieczne są dalsze badania nad alternatywnym leczeniem układowym, szczególnie u tych pacjentek, u których występują  niekorzystne czynniki prognostyczne.

Wskazania do radykalnej operacji występują u pacjentek z inwazyjnym rakiem szyjki macicy, ograniczonym do szyjki macicy (stopień IB) oraz do szyjki macicy z zajęciem górnej części pochwy (stopień IIA). Decyzja zalecająca dalsze leczenie pooperacyjne na ogół opiera się na klinicznych i operacyjno-patologicznych czynnikach ryzyka. Obecność  przerzutów w węzłach chłonnych została rozpoznana przez licznych badaczy jako czynnik wysokiego ryzyka wznowy ^1–4 . Chociaż uzupełniająca radioterapia u pacjentek z przerzutami do węzłów chłonnych może zmniejszyć częstość występowania wznowy w miednicy, to niewiele danych świadczy o pozytywnym wpływie tego leczenia na długotrwałe przeżycie ^5–7 . Być może korzyść może przynieść chemioterapia cisplatyną ^8–10 .

W Szpitalu Ogólnym Massachusetts pacjentki z rakiem szyjki macicy w stopniu IB i IIA oraz z przerzutami do węzłów chłonnych, były agresywnie leczone pooperacyjnie za pomocą zindywidualizowanej radioterapii lub / i chemioterapii w nadziei zapobieżenia nawrotowi choroby. Niniejsze doniesienie przedstawia nasze 18-letnie doświadczenie w tym postępowaniu.

Materiał i metody

Przeglądowi poddano dokumentację wszystkich pacjentek z rakiem szyjki macicy w stopniu IB i IIA leczonych początkowo radykalną histerektomią i limfadenektomią, w latach od 1974 do 1992 na terenie Szpitala Ogólnego Massachusetts. Retrospektywnie u wszystkich pacjentek powtórnie określono stopień zaawansowania choroby zgodnie z nowym systemem stopniowania raka szyjki macicy FIGO ¹¹ . Wyłączono z badania te pacjentki, które nie spełniały obecnych kryteriów stopniowania. Spośród 231 pacjentek u 175 nie stwierdzono przerzutów do węzłów chłonnych. Przedstawiona praca dotyczy 56 pacjentek z rakiem szyjki macicy stopnia IB i IIA  z przerzutami w węzłach chłonnych.

U czterdziestu pacjentek stwierdzono raka w stopniu IB (IB1 = 31; IB2 = 9) a u 16 w stopniu IIA wg FIGO. Klinicznie wielkość guza była określana przez leczącego onkologa ginekologicznego podczas badania w znieczuleniu lub podczas badania ambulatoryjnego. Pięćdziesiąt pięć pacjentek poddano radykalnej histerektomii, jedna zaś przeszła radykalną amputację szyjki macicy. Średnia liczba usuniętych węzłów chłonnych wynosiła 16 (zakres, 2-42).

Po operacji wyniki badania histopatologicznego były omawiane w trakcie interdyscyplinarnych spotkań poświęconych ginekologii onkologicznej. Dyskutowano o leczeniu i wdrażano je w oparciu o wyniki histopatologiczne. Tabela 1 przedstawia zindywidualizowane metody postępowania pooperacyjnego. Czterdzieści dwie pacjentki poddano radioterapii: 23 pacjentki w stopniu IB1 (74%), 7 pacjentek w stopniu IB2 (78%) oraz 12  pacjentek w stopniu IIA (75%). Leczenie to wykonał głównie Oddział Radioterapii Onkologicznej miejscowego szpitala, a sporadycznie tylko inne placówki medyczne. Zastosowano standardowe techniki o średniej dawce promieniowania wynoszącej 5040 cGy. W ogólnym zarysie przedstawionym w tabeli 2, 21 z 23 schematów chemioterapeutycznych było opartych na cisplatynie.

Dane demograficzne, szczegóły leczenia pooperacyjnego oraz informacje dotyczące okresu dalszej obserwacji uzyskano ze szpitalnych historii chorób oraz z danych rejestru nowotworów. Informacje kliniczne odnaleziono w protokołach operacyjnych. Dane takie jak: typ histologiczny i stopień zróżnicowania, wielkość guza, ocena pooperacyjnego marginesu tkanek, umiejscowienie i liczba przerzutów do węzłów, inwazja przymacicz zostały uzyskane z opisów histopatologicznych.

Obecność wznowy udokumentowano śródoperacyjnie, za pomocą biopsji lub w badaniach obrazowych. Czas wznowy lub śmierci liczono od daty  pierwszej operacji. Jako końcową datę okresu opracowania wybrano listopad 1995. Do celów analizy statystycznej zastosowano dokładny test Fischera (dwustronny). Oceny pięcioletniego przeżycia uzyskano z krzywych przeżyć Kaplana-Meiera.

Wyniki

Średni wiek 56 pacjentek wynosił 46,5 lat (zakres, 21-83 lata). Średni okres obserwacji wynosił 85 miesięcy (zakres, 17-179 miesięcy), przy czym u 96% pacjentek wynosił on ponad 24 miesiące. Kobiety rasy białej stanowiły 89% pacjentek, Latynoski 5%, Murzynki 4%, a Azjatki 2%. Dziewięć pacjentek było nieródkami (16%), 13 pacjentek miało już uprzednio wykonaną konizację (23%), a 24 pacjentki były palaczkami w czasie ustalenia rozpoznania (43%). U 78% pacjentek stwierdzono nieprawidłowe krwawienie z dróg rodnych, nieprawidłowe rozmazy cytologiczne u 16% oraz brak objawów u 6%.

Przeżycia 5-letnie pacjentek z rakiem szyjki macicy stopnia IB i IIA  z przerzutami do węzłów chłonnych wynosiły ogółem 66%.
U dwudziestu czterech z 56 pacjentek (43%) stwierdzono wznowę po średnim czasie 16,5 miesięcy (zakres, 3-114 miesięcy). Sześćdziesiąt trzy procent wznów miało miejsce w ciągu 24 miesięcy od operacji. U piętnastu pacjentek rozpoznano izolowaną wznowę w miednicy, u pięciu pacjentek  izolowaną wznowę odległą, a u czterech wystąpiła zarówno wznowa w miednicy, jak i odległa.

Siedemnaście pacjentek (40%) poddanych leczeniu uzupełniającą radioterapią miało wznowę, w  porównaniu z siedmioma (50%) innymi, których nie poddano takiemu leczeniu (p=NS, brak istotności statystycznej). U dziewięciu pacjentek (39%) poddanych chemioterapii stwierdzono wznowę, w porównaniu z 15 innymi (45%) nie leczonymi farmakologicznie (p=NS). Dziesięć pacjentek (63%) leczonych skojarzoną radioterapią i chemioterapią miało wznowę choroby, podobnie jak cztery pacjentki (57%), u których nie przeprowadzano żadnego dalszego leczenia pooperacyjnego.

Nie stwierdzono różnic w 5-letnich przeżyciach pomiędzy pacjentkami ze stopniem IB oraz IIA choroby (p=NS). Nie wystąpiły również różnice w częstości występowania wznowy choroby między pacjentkami ze stopniem IB oraz IIA choroby (tabela 3). U dwunastu pacjentek w stopniu IB1 (39%) wystąpiła wznowa, w porównaniu z 4 (44%) w stopniu IB2 (p=NS).

Niepłaskonabłonkowy typ histologiczny komórek był jedyną zmienną operacyjno-patologiczną, posiadającą wartość prognostyczną wznowy choroby (p  < 0,01). Osiemdziesiąt jeden procent pacjentek z histologią niepłaskonabłonkową poddano uzupełniającemu leczeniu radioterapią, zaś u 38% pacjentek zastosowano dodatkowo chemioterapię opartą o cisplatynę. U dwunastu spośród 16 pacjentek z niepłaskonabłonkową histologią komórkową doszło do wznowy choroby: u 6 z 7 pacjentek z rakiem gruczołowo-płaskonabłonkowym, u 3 z 6 pacjentek z rakiem gruczołowym oraz po jednym przypadku raka drobnokomórkowego, surowiczego raka brodawkowego oraz raka wrzecionowatokomórkowego.

U czterech pacjentek (33%) z niepłaskonabłonkową histologią komórkową stwierdzono odległe wznowy. Spośród pacjentek z histologią niepłaskonabłonkową, u których doszło do wznowy, u 33% zanotowano odległe przeżycie, w porównaniu z 8% pacjentek ze wznowami z histologią płaskonabłonkową (p=NS). Wartość prognostyczna wielkości guza > 4 cm zbliżyła się do poziomu istotności statystycznej (p = 0,06).

Tabela 4 przedstawia częstość wznowy choroby w zależności od zajęcia węzłów chłonnych. Obecność przerzutów pozamiednicznych (przy tętnicy biodrowej wspólnej i przyaortalnych) okazała się mieć znaczenie rokownicze co do wznowy choroby (p<0,01). U wszystkich ośmiu pacjentek z zajętymi pozamiednicznymi węzłami chłonnymi stwierdzono również przerzuty do miednicznych węzłów chłonnych, pooperacyjnie otrzymały one uzupełniające leczenie radioterapią. Sześć z nich dodatkowo leczono chemioterapią, stosując cisplatynę. U pięciu z siedmiu pacjentek ze wznową rozpoznano wznowę odległą. Stwierdzono tendencję do zwiększonej częstości występowania wznowy u pacjentek z przerzutami do obustronnych węzłów chłonnych (p = 0,09) i zajęciem więcej niż jednego węzła (p = 0,11).

Pięć pacjentek (21%) ze wznową przeżyło co najmniej 24 miesiące od operacji (tabela 5).  Wszystkie pacjentki znajdowały się w stopniu IB (IB1= 4; IB2=1). U czterech pacjentek wystąpiła wznowa w miednicy (dwa przypadki wznowy w środku miednicy; dwa w środku plus przy ścianach bocznych miednicy). Do listopada 1995 przeżyły cztery pacjentki bez objawów choroby. Jedna pacjentka  podczas jej ostatniej wizyty w klinice była wolna od objawów choroby, tj. 28 miesięcy od czasu stwierdzenia wznowy.

Dyskusja

Głównym czynnikiem prognostycznym wystąpienia wznowy, a co za tym idzie przeżycia pacjentek z rakiem szyjki macicy w stopniu IB i IIA, jest obecność przerzutów w węzłach chłonnych . Nasze wyniki, tj. przeżycie 5-letnie u 66% pacjentek, pozostają w zgodzie z wynikami podanymi przez innych autorów ^4,5,12–14 wynoszącymi 50-75%. W tej grupie wysokiego ryzyka, w celu wychwycenia pacjentek o podwyższonym ryzyku wystąpienia wznowy, zidentyfikowaliśmy dwa czynniki, które wykazywały wartość prognostyczną wznowy choroby: niepłaskonabłonkowy typ histologiczny komórek oraz zajęcie pozamiednicznych węzłów chłonnych (t. biodrowej wspólnej i przyaortalnych).

Prawdopodobieństwo wystąpienia wznowy u pacjentek z niepłaskonabłonkową histologią komórkową było wyższe aniżeli u pacjentek
z płaskonabłonkowym rakiem szyjki macicy (75% wobec 30%). Ten wynik potwierdza wyniki innych doniesień o gorszym rokowaniu w przypadkach niepłaskonabłonkowych raków w stopniu IB i IIA z przerzutami do węzłów chłonnych ^3,14–16 . Zgodnie z naszymi obserwacjami Finan i wsp. donieśli o 31% odsetku wznowy u pacjentek z rakiem płaskonabłonkowym stopnia IB i z przerzutami w  węzłach chłonnych ¹⁷ .

W świetle naszych badań pacjentki
z przerzutami do węzłów pozamiednicznych, przedstawiały wyższe prawdopodobieństwo wystąpienia wznowy aniżeli pacjentki,
u których przerzuty ograniczały się do węzłów miednicy (88% wobec 35%). Wciągnięcie węzłów chłonnych tętnicy biodrowej wspólnej i przyaortalnych zostało zidentyfikowane przez innych badaczy jako czynnik gorszego rokowania ^13,14,19 i może odzwierciedlać większe zaawansowanie  choroby w chwili operacji. Finnan i wsp. podali, że istnieje korelacja między przerzutami w węzłach przyaortalnych a przerzutami w węzłach miednicy ¹⁷ . Nasze dane potwierdzają ten wynik, gdyż wszystkie osiem naszych pacjentek, z przerzutami do węzłów pozamiednicznych, wykazywały jednocześnie zajęcie także i węzłów miednicy. Taki proces szerzenia się choroby nie jest zaskoczeniem, jeżeli wziąć pod uwagę przebieg drenażu limfatycznego miednicy. Chociaż rutynowa limfadenektomia przyaortalna byłaby pomocna przy rozpoznaniu pacjentek wyższego ryzyka wznowy, to jednak należy wziąć pod rozwagę możliwość dodatkowej chorobowości operacyjnej ¹⁷ .

Finan i wsp. stwierdzili, że stopień klinicznego zaawansowania choroby wywiera duży wpływ na przeżycie wyłącznie poprzez stan węzłów chłonnych, ponieważ pacjentki
w stopniu IB2 miały gorsze szanse przeżycia niż pacjentki w stopniu IB1, jeżeli stwierdzono przerzuty do węzłów chłonnych ¹⁷ . W naszych badaniach stopień zaawansowania choroby (IB1, IB2 czy IIA) nie miał znaczenia rokowniczego ani dla wznowy, ani dla przeżycia. Uważamy, że wartość rokownicza stopniowania przedoperacyjnego dla wznowy pozostaje zagadnieniem kontrowersyjnym, nie obserwuje się różnicy w zachorowalności operacyjnej pomiędzy pacjentkami stopnia IB1 a IB2. Obecność przerzutów do węzłów chłonnych jest głównym czynnikiem ryzyka wznowy choroby, dlatego też radykalna histerektomia wraz z limfadenektomią w miednicy pozostaje kamieniem węgielnym zarówno podstawowego leczenia, jak również identyfikacji pacjentek wysokiego ryzyka w stopniu IB i IIA raka szyjki macicy ¹⁷ . Częste zastosowanie radioterapii, jako leczenia uzupełniającego, u pacjentek z przerzutami
w węzłach chłonnych (76% w naszym badaniu; 94% u Finana i wsp.) z ograniczonym efektem na długoterminowe przeżycie wskazuje na potrzebę zastosowania innych metod w celu zapobieżenia nawrotom choroby ^5–7 .

W analizowanym materiale stwierdziliśmy 66% przeżyć pacjentek  w stopniu IB i IIA raka szyjki macicy z przerzutami do węzłów chłonnych. Pacjentki o niepłaskonabłonkowej histologii komórek z zajętymi  węzłami tętnicy biodrowej wspólnej i przyaortalnymi są szczególnie zagrożone nawrotem choroby. Wydaje się, że wspomagające leczenie radioterapią oraz obecnie dostępne preparaty chemioterapeutyczne wykazują niewielki wpływ na długoterminowe przeżycie pacjentek z przerzutami do węzłów chłonnych. Dalsze badania nad alternatywnym leczeniem układowym są niezbędne, szczególnie w kontekście pacjentek ze złymi czynnikami prognostycznymi.

Wyrazy podziękowania

Autorzy dziękują Panu Doktorowi Najmosama Nikrui oraz Pani Doktor Annekathryn Goodman za ich wkład w badania pacjentek.

Piśmiennictwo