Estrogeny a choroba Alzheimera

Professor C. J. Haines . Department of Obstetrics and Gynaecology, The Prince of Wales Hospital, Shatin, NT, Hong Kong. Tłumaczył Sławomir Kaczorowski

Sterydowe hormony płciowe poza działaniem na oś podwzgórze – przysadka – jajnik wpływają również na obszary mózgu, kontrolujące m.in.: zachowanie seksualne, funkcje poznawcze, pamięć. Starzenie się organizmu człowieka wiąże się ze zwiększonym ryzykiem rozwoju wielu chorób neurodegeneracyjnych, jak np. choroby Alzheimera (chA), której towarzyszą ciężkie zaburzenia sfery poznawczej, pamięci oraz wielu innych funkcji. Choroba Alzheimera występuje częściej u kobiet niż u mężczyzn. Doniesienia naukowe, sugerujące wpływ estrogenów na pamięć i koncentrację u kobiet po menopauzie, stały się bodźcem do badań nad rolą estrogenów w chA. Dotychczasowe wyniki nie są jednoznaczne, niemniej najnowsze badania wskazują na to, że estrogeny mogą zapobiegać wystąpieniu chA lub przynajmniej opóźniać rozwój tej choroby. Stosowanie estrogenów we wczesnej fazie choroby może poprawiać pamięć oraz inne funkcje poznawcze. Wobec ciągłego wzrostu liczby zachorowań na tę nieuleczalną chorobę konieczne są dalsze badania, by udowodnić potencjalne korzystne działanie estrogenów w chA.

Wstęp

Sterydowe hormony płciowe regulują produkcję gonadotropiny i sekrecję prolaktyny, a także wywierają wiele różnych działań na mózg. Obecność receptorów estrogenowych stwierdzono w różnych obszarach mózgu, do których poza podwzgórzem i okolicą nerwów wzrokowych należą: kora mózgu, hipokamp i ciało migdałowate ¹ . Hormony płciowe wpływają również na zachowania seksualne, funkcje poznawcze, pamięć, zdolność płynnego wysławiania się oraz sprawność motoryczną. Wiele z tych efektów zależy od płci, co wskazuje, że różnicowanie niektórych obszarów mózgu kształtuje się podczas życia płodowego lub we wczesnym okresie poporodowym.

Starzenie się organizmu wspólne dla obu płci, wiąże się ze wzrostem ryzyka rozwoju chorób neurodegeneracyjnych. Należą do nich m.in.: stwardnienie zanikowe boczne (SZB), choroba Parkinsona i choroba Alzheimera (chA). Choroba Alzheimera jest nieuleczalnym, postępującym schorzeniem, które charakteryzuje się podstępnym początkiem, nasilającymi się w czasie zaburzeniami pamięci długotrwałej i epizodycznej, a także zaburzeniami funkcji poznawczych ² . Choroba ta wpływa na sferę emocjonalną, a z czasem także na funkcje ruchowe. Choroba Alzheimera należy do schorzeń związanych z wiekiem, zaś wzrost częstości jej występowania jest następstwem znacznego wydłużenia długości życia wielu populacji. Szacuje się, że na chA chorują miliony dorosłych ludzi, zaś w USA jest ona przyczyną ponad 100 000 zgonów rocznie ³ . we wczesnych stadiach choroby trudno jest ustalić prawidłowe rozpoznanie i aby tego dokonać powinno się wykluczyć inne odwracalne przyczyny otępienia. Utrata pamięci jest zwykle pierwszym objawem choroby. Następnie ujawniają się inne objawy neurologiczne, takie jak apraksja *, agnozja **, afazja *** czy upośledzenie orientacji wzrokowo-przestrzennej. Mogą występować również zaburzenia innych sfer poznawczych, takich jak zdolność rozumowania i osądu. Zmiany osobowości współistnieją z zaburzeniami fizycznymi, takimi jak nietrzymanie moczu, zahamowanie ruchowe i mutyzm **** ⁴ . Badania sekcyjne pacjentów z chorobą Alzheimera wykazały obecność znacznych zaników kory mózgowej charakteryzujących się rozległą utratą neuronów korowych, gliozą, tworzeniem się neurytycznych (amyloidowych) blaszek starczych i splotów neurofibrylarnych zlokalizowanych w obrębie komórek nerwowych. Amyloidowe blaszki starcze i sploty włókienek neurofibrylarnych zbudowane są z beta-amyloidu, którego produkcję koduje macierzysty gen odpowiedzialny za syntezę białka prekursorowego dla amyloidu. Toksyczne działanie beta-amyloidu może zależeć od blokowania kanałów K ⁺ , co zakłóca procesy pamięci ⁵ , albo od tworzenia wolnych rodników tlenu zależnych od nadtlenku wodoru (H 2 O 2 ) ⁶ . Dostępne są zestawy diagnostyczne, które umożliwiają wykrycie beta-amyloidu i białka tau* ¹ wiążącego się z mikrotubulami, pozwalając na dokładne ustalenie rozpoznania. Białko tau – silnie fosforylowane – wpływa na kształt komórek nerwowych. Neurony, które nie wytwarzają tego białka – nie tworzą aksonów.

Duże zainteresowanie wzbudziły ostatnio badania nad białkiem – apolipoproteiną E (Apo E), które jest genetycznym markerem podatności na zachorowanie na chA. Sądzi się, że białko Apo E zwiększa wytrącanie się beta-peptydów, które są głównym składnikiem amyloidu. Gen kodujący Apo E znajduje się na chromosomie 19. Składa się on z trzech alleli oznaczanych numerami 2-4 ( e 2, e 3, e 4). Obecność allelu e 4 jest silnie powiązana ze zwiększeniem się podatności na wystąpienie choroby Alzheimera ⁷ , zaś ryzyko rozwoju chA związane z obecnością tego allelu jest większe u kobiet niż u mężczyzn ⁸ . Należy jednak zaznaczyć, że obecność allelu e 4 jest jedynie czynnikiem zwiększającym ryzyko, nie jest ona natomiast konieczna ani wystarczająca, aby spowodować rozwój choroby.

Choroba alzheimera u kobiet

Szacuje się, że na chorobę Alzheimera choruje 15% osób po 65. roku życia i występuje ona trzy razy częściej u kobiet niż u mężczyzn ⁹ . Uważa się, że kobiety częściej chorują na chA, ponieważ dłużej żyją. Większość badań wskazuje jednak na większą zachorowalność kobiet niż mężczyzn nawet wtedy, gdy wystandaryzuje się wiek obu grup ⁹ . Różnice te mogą być większe, gdyż kobiety z rozpoznaną chorobą Alzheimera wykazują tendencję do dłuższego przeżycia ¹⁰ .

Współczesne zainteresowanie wpływem estrogenów na chorobę Alzheimera wynika po części z uświadomienia sobie faktu, że u niektórych kobiet okres menopauzy zbiega się z początkiem występowania zaburzeń pamięci i koncentracji, zaś niektóre badania dowodzą, że substytucja estrogenami w tym okresie wywiera korzystny wpływ na poprawę pamięci ¹¹ . Hipoestrogenizm towarzyszący menopauzie zwiększa ryzyko rozwoju chorób układu sercowo-naczyniowego, a u kobiet po zawale serca ryzyko rozwoju choroby Alzheimera jest wyższe niż u pozostałych ¹² . Kobiety z chA są szczuplejsze, zaś niższa masa ciała wiąże się ze zmniejszoną ilością krążących estrogenów w organizmie ¹³ . Podczas gdy brak dowodów na to, że choroba ma cięższy przebieg u kobiet niż u mężczyzn, to jednak obserwuje się pewne różnice związane z płcią; kobiety mają np. większe trudności w wykonywaniu określonych zadań, jak np. nazywanie przedmiotów ¹⁴ .

Estrogeny a ochrona przeciw chorobie alzheimera

W tabeli 1 przedstawiono niektóre z czynników ryzyka rozwoju chA. Dwoma najważniejszymi czynnikami ryzyka są: zaawansowany wiek i dodatni wywiad rodzinny w kierunku występowania otępienia. Tak jak wspomniano wyżej płeć żeńska stanowi również czynnik ryzyka. Pojawia się coraz większa liczba doniesień mówiących o tym, że stosowanie hormonalnej terapii zastępczej u kobiet w okresie pomenopauzalnym wiąże się nie tylko ze zmniejszeniem ryzyka rozwoju choroby Alzheimera lecz również ze zwolnieniem przebiegu choroby u kobiet z chA.

Podstawą przekonania o ochronnym działaniu estrogenów są obserwacje, które wykazały, że estrogeny przenikają przez barierę krew-mózg oraz, że w tkance mózgu występują receptory estrogenowe. Estrogeny powodują wydłużanie aksonów komórek nerwowych, tworzenie się wypustek dendrytycznych oraz nasilają powstawanie synaps ^15,16 . Wpływają również na przekazywanie sygnałów w neuronach poprzez neuroprzekaźniki, takie jak acetylocholina, dopamina, serotonina i noradrenalina ^17–20 . Poza tym nasilają syntezę acetylocholiny, zaś mechanizmy cholinergiczne odgrywają istotną rolę w procesach związanych z pamięcią i funkcjami poznawczymi. Podanie estrogenów szczurom, którym usunięto jajniki powoduje wzrost aktywności cholinergicznej ²¹ , efekt ten hamują antagoniści estrogenów. Estrogeny hamują również odkładanie się charakterystycznego dla choroby Alzheimera beta-amyloidu. Badania in vitro wykazały, że estrogeny powodują rozkład prekursorów amyloidu ²² . Ponadto przypuszcza się, że estrogeny mogą wpływać na zmniejszanie się stężenia białka apolipoproteiny E (Apo E) w surowicy krwi ²³ , że wykazują one właściwości antyoksydacyjne ²⁴ oraz, że zwiększają przepływ mózgowy krwi ²⁵ .

Związek między estrogenami a chorobą Alzheimera ustalono w oparciu o fakt, że reakcje cholinergiczne odgrywają rolę w procesach uczenia się i zapamiętywania, a oba te procesy ulegają zaburzeniu w przebiegu chA. Jeszcze nie dysponujemy odpowiednio zaprojektowanymi badaniami prospektywnymi, obejmującymi dostatecznie dużą populację, które pozwoliłyby jednoznacznie stwierdzić, że hormonalna terapia zastępcza przynosi oczekiwane korzyści. Dostępne dowody, które przemawiają za ochronnym działaniem estrogenów pochodzą z pośrednich obserwacji.

W tabeli 2 przedstawiono wyniki badań dotyczących stosowania estrogenów i ryzyka rozwoju choroby Alzheimera. Większość z przeprowadzonych badań miała charakter retrospektywny i należała do typu kliniczno-kontrolnych (case-control). Wyniki pierwszego badania opublikowano w 1984 roku ²⁶ . Badaniem tym objęto 28 kobiet z otępieniem i 56 kobiet z grupy kontrolnej. Estrogeny przyjmowało 15% pacjentek i 7,5% kobiet w grupie kontrolnej. Iloraz szans u osób z otępieniem stosujących estrogeny wynosił 2:38 (był mniejszy od jedności) wskazując na większe ryzyko względne wystąpienia choroby Alzheimera u osób stosujących estrogeny. od czasu tego badania do połowy lat 90. opublikowano wyniki wielu podobnych badań obejmujących małe grupy pacjentek. Badania te przyniosły zupełnie przeciwne wyniki co do ryzyka rozwoju chA u kobiet stosujących HTZ. Interpretacja tych wyników była dodatkowo utrudniona ze względu na fakt, że odsetek kobiet przyjmujących HTZ wśród wszystkich uczestniczek badań był zazwyczaj niewielki. Mimo to uzyskano wyniki statystycznie znamienne przy przedziale ufności sięgającym 95%. Pozostały jednak wątpliwości, czy HTZ działa ochronnie w odniesieniu do choroby Alzheimera.

Nowsze badania, obejmujące większe grupy osób dostarczyły przekonujących dowodów na to, że stosowanie hormonalnej terapii zastępczej przyczynia się do zmniejszenia ryzyka rozwoju choroby Alzheimera. Henderson i wsp. 1994 ³¹ analizowali wcześniejsze przyjmowanie estrogenów u 143 kobiet z chA oraz w grupie kontrolnej 92 osób bez otępienia. Estrogeny stosowało 10 pacjentek (7%) i 17 kobiet z grupy kontrolnej (18%). Te pacjentki z chorobą Alzheimera, które stosowały estrogeny wypadły w testach oceniających funkcje poznawcze lepiej niż osoby z grupy kontrolnej** ¹ . Brenner i wsp. ³² porównywali grupę 107 kobiet z chorobą Alzheimera z grupą kontrolną 120 kobiet. W każdej z tych grup około 50% kobiet otrzymywało estrogeny. W badaniach tych nie zauważono związku między leczeniem estrogenami a chorobą Alzheimera. Skorygowany iloraz szans wynosił 1.1 (przy 95% przedziale ufności 0.6-1.8) dla kobiet przyjmujących estrogeny.

W znacznie większym badaniu kohortowym (Leisure World Cohort Study) Paganini-Hill i Henderson ³³ objęli obserwacją 8877 kobiet. W ciągu 10 lat ciągłej obserwacji zmarło 248 kobiet z chorobą Alzheimera lub otępieniem podobnym do chA. Iloraz szans u kobiet stosujących estrogeny wynosił 0:65 (przy 95% przedziale ufności 0.49-0.88) w porównaniu do kobiet w tym samym wieku nie stosujących estrogenów. Ryzyko rozwoju choroby Alzheimera obniżało się wraz ze wzrostem dawki estrogenów oraz z wydłużaniem czasu leczenia. Tang i wsp. ³⁴ objęli badaniami, które trwały 5 lat, 1124 kobiety, u których wyjściowo nie stwierdzano objawów choroby Alzheimera. Wśród obserwowanych kobiet 12.5% stosowało estrogeny przez cały czas badania. Chorobę Alzheimera rozpoznano wśród 9 spośród 156 kobiet przyjmujących estrogeny (5.8%) i u 158 spośród 968 kobiet nie przyjmujących estrogenów (16.3%). Iloraz szans rozwoju chA u kobiet przyjmujących estrogeny wyniósł 0:40 (przy 95% przedziale ufności 0.22-0.85) i był on niższy niż u kobiet, które nie przyjmowały estrogenów. Ponadto u stosujących estrogeny choroba Alzheimera uwidoczniła się w późniejszym wieku. Niedawno Kawas i wsp. (1997) ³⁵ w badaniach prospektywnych oceniali wpływ estrogenów na ryzyko rozwoju choroby Alzheimera w ramach długoletniego programu badawczego dotyczącego starzenia się (The Baltimore Longitudinal Study of Aging). W badaniach tych uczestniczyło 514 kobiet, które objęto 16-to letnim okresem obserwacji. 45% kobiet leczono estrogenami, a u 34 kobiet rozpoznano chorobę Alzheimera. Ryzyko względne dla kobiet przyjmujących estrogeny w porównaniu do nieleczonych wynosiło 0:45 (przy 95% przedziale ufności 0.20-0.99).

Wyniki badań na temat hormonalnej terapii zastępczej i ryzyka wystąpienia choroby Alzheimera nie pozwalają na wyciągnięcie wiążących wniosków, zaś ograniczenia badań przeprowadzonych do chwili obecnej są szczegółowo opisane w podsumowującej pracy autorstwa Paganini-Hill z 1996 roku ³⁶ . Istnieją wprawdzie wystarczające dowody, które przemawiają za tym, że estrogeny mogą chronić przed wystąpieniem choroby Alzheimera, konieczne są jednak dalsze badania w tym kierunku.

Estrogeny w leczeniu choroby alzheimera

Otępienie w przebiegu choroby Alzheimera wiąże się z nieprawidłowym neuroprzekaźnictwem cholinergicznym. Badania sekcyjne wykazały, że w mechanizmie chA dochodzi do istotnego zmniejszenia aktywności enzymu cholinesterazy biorącego udział w syntezie acetylocholiny (ACh) ³⁷ . Jedynym farmakologicznym sposobem leczenia choroby Alzheimera o udowodnionej skuteczności jest zwiększanie stężenia acetylocholiny poprzez stosowanie inhibitorów acetylocholinesterazy, takich jak takryna czy donepezil i riwastygmina ³⁸ . Takryna jest działającym centralnie inhibitorem acetylocholinesterazy, który nasila działanie cholinergiczne. Jest ona szczególnie skuteczna we wczesnych stadiach choroby Alzheimera. Takryna ma jednak wiele działań niepożądanych, głównie ze strony przewodu pokarmowego. Jej potencjalne działanie hepatotoksyczne stwarza konieczność monitorowania czynności wątroby.

Podczas gdy informacje przemawiające za stosowaniem estrogenów jako czynnika zapobiegającego rozwojowi chA są rozbieżne, coraz większa liczba nowych doniesień podkreśla fakt, że estrogeny wywołują pozytywny skutek w leczeniu rozwiniętej postaci choroby Alzheimera. Pomimo że terapia estrogenami nie jest jeszcze obecnie uznaną formą leczenia choroby Alzheimera, to jednak niektóre badania wykazały korzystny wpływ estrogenoterapii, zwłaszcza u osób z łagodną i średnio nasiloną postacią choroby.

Choć większość opisanych badań dotyczyła niewielkiej liczby pacjentek, a same badania trwały krótko, to jednak niemal we wszystkich pracach wykazano, że stosowanie estrogenowej terapii zastępczej wpływa na poprawę stanu umysłu i przyczynia się do zmniejszenia objawów otępienia (tabela 3). Fillit i wsp. (1986) ³⁹ donoszą o znamiennej poprawie funkcji poznawczych u trzech spośród siedmiu kobiet leczonych estrogenami w czasie 6 tygodni, zaś Weiss (1987) ⁴⁰ nie stwierdził żadnej poprawy u pięciu kobiet leczonych przez okres 4 tygodni, spośród których dwie nie ukończyły badania. Honjo i wsp. ⁴¹ opisali występowanie znamiennej poprawy w grupie siedmiu kobiet leczonych estrogenami przez 6 tygodni. W kolejnym badaniu obejmującym 14 kobiet przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo autorzy ci zauważyli poprawę wyników testów oceniających stopień otępienia wśród wszystkich kobiet leczonych estrogenami. W grupie przyjmującej placebo poprawy tej nie obserwowano ⁴² . Okhura i wsp. ⁴³ przedstawili również poprawę wyników testów oceniających otępienie u 11 spośród 15 kobiet leczonych estrogenami przez 6 tygodni. W innej publikacji donosili oni o poprawie wyników testów oceniających pamięć we wszystkich 10 przypadkach leczonych estrogenami przez 5 miesięcy. Autorzy ci nie zauważyli poprawy u żadnej z 10 pacjentek, które pozostawały bez leczenia ⁴⁴ .

W dwóch badaniach porównywano wpływ skojarzonej hormonalnej terapii zastępczej (estrogeny z progestagenami) z leczeniem samymi estrogenami ^45,46 . W obu zauważono, że dodanie progestagenów osłabia korzystny efekt uzyskiwany przez podanie samych estrogenów. W badaniach tych wykazano również, że obserwowana podczas leczenia poprawa nie utrzymywała się po odstawieniu estrogenów i że wyniki leczenia były lepsze u pacjentek, u których objawy choroby w chwili rozpoczęcia leczenia były mniej nasilone. W badaniu Hendersona i wsp. ⁴⁷ obserwowano 9 kobiet z otępieniem; sześć z nich przyjmowało estrogeny, a pozostałe trzy – estrogeny z progestagenami. Grup tych nie analizowano oddzielnie. Każdą z tych kobiet porównywano z trzema innymi kobietami z otępieniem, które nie były leczone estrogenami, a także z trzema mężczyznami – również z otępieniem. U kobiet, u których stosowano estrogeny, testy oceniające pamięć semantyczną wypadły znacznie lepiej. W innych zadaniach, które oceniały stopień otępienia, a także w testach wzrokowo-przestrzennych i językowych kobiety otrzymujące hormonalną terapię zastępczą wypadły lepiej niż kobiety nieleczone lub też nie stwierdzano znamiennych różnic między obydwiema badanymi grupami.

W innym badaniu porównywano stosowanie różnych dawek takryny w leczeniu choroby Alzheimera. Włączono do niego również grupę pacjentek, które w chwili przystępowania do badania były już w trakcie leczenia estrogenami ⁴⁸ . Badaniem tym objęto 343 kobiety, z których 51 (14.9%) stosowało estrogeny. Kobiety, które otrzymywały estrogeny i takrynę w okresie 30 tygodni wypadły lepiej w badaniach oceniających stan kliniczny oraz zdolności poznawcze niż kobiety otrzymujące samą takrynę.

Wstępne obserwacje wskazują na to, że stosowanie estrogenów ma znaczenie w leczeniu choroby Alzheimera. we wczesnych okresach choroby estrogeny mogą poprawiać pamięć i inne funkcje poznawcze, jak również mogą spowalniać przebieg choroby. Obserwacje te jednak wymagają udowodnienia w dalszych badaniach.

Podsumowanie

Choroba Alzheimera jest nieuleczalnym neurodegeneracyjnym zaburzeniem, które częściej występuje u kobiet niż u mężczyzn. Wstępne badania dostarczyły podstaw do stwierdzenia, że estrogeny mogą wywierać korzystny wpływ na chA. Jak dotychczas wyniki badań klinicznych są sprzeczne, sugerują jednak, że estrogeny zabezpieczają przed lub odsuwają w czasie rozwój choroby Alzheimera oraz, że można je stosować w leczeniu kobiet ze słabo i średnio nasiloną postacią chA. Niezbędne są jednak dalsze badania, aby udowodnić to postulowane działanie estrogenów.

Przypisy :

* ¹ microtubule-associated protein (białko tau)

** ¹ Jednym z praktycznych i prostych testów jest Mini-Mental State Examination (MMSE) służący do oceny czynności poznawczych. – J. Psych Res 1975;12,189-98.

*apraksja – upośledzenie lub niezdolność wykonywania czynności celowych, chory nie potrafi np. zapalić zapałki lub zapiąć guzika

**agnozja – upośledzenie rozpoznawania bodźców działających na poszczególne narządy zmysłów. Agnozja wzrokowa – nierozpoznawanie przedmiotów przy zachowanym wzroku (analogicznie agnozja słuchowa, węchowa, smakowa, dotykowa)

***afazja – zaburzenie mowy powstające wskutek uszkodzenia ośrodków mowy. Afazja czuciowa – zaburzenia zdolności rozumienia cudzej mowy; afazja ruchowa – ograniczenie lub utrata zdolności mówienia z zachowaniem rozumienia cudzej mowy; afazja amnestyczna – trudność nazywania przedmiotów, które chory potrafi określić opisowo

****mutyzm – brak reakcji słownych

Piśmiennictwo