Endometroza – ocena stosowanych metod leczenia

Minisympozjum: Endometrioza

W. M. Bucket MB, ChB, MRCOG, A. Saleh MD, FRCS (C), T. Tulandi MD, FRCS (C), FACOG, S. L. Tan, MBBS, FRCOG, FRCS (C), MMed (O&G ), Oddział Położnictwa i Ginekologii, Uniwersytet McGilla, Montreal, Quebec, Kanada. Tłumaczyła Magdalena Kołacz

Leczenie endometriozy ze względu na różnorodność jej objawów jest skomplikowane i trudne, a z powodu nie do końca poznanej etiologii choroby pozostaje terapią jedynie objawową.

Farmakoterapia polega na hormonalnej manipulacji prowadzącej do zniesienia jajeczkowania, co wtórnie powoduje zanik ognisk endometrialnych. Biorąc pod uwagę, iż skuteczność progestagenów, danazalu, czy agonistów GnRH jest porównywalna, wybór metody leczenia powinien zależeć od wieku pacjentki, objawów chorobowych i działań niepożądanych stosowanego preparatu. Terapia taka jest jednak niewskazana u kobiet pragnących zajść w ciążę. Rola antyprogestagenów i czynników immunomodulujących pozostaje niewyjaśniona.

Leczenie chirurgiczne w pierwszej kolejności opiera się na postępowaniu laparoskopowym, polegającym na wycięciu lub ablacji ognisk endometriozy, usunięciu guza endometrialnego (jajnika) oraz uwolnieniu zrostów. Zachowowacza laparoskopia jest metodą z wyboru u pacjentek niepłodnych oraz w przypadku guzów endometrialnych. Obustronna usunięcie przydatków z histerektomią, przynoszące zwykle całkowite wyleczenie powinno być zarezerwowane dla pacjentek nie planujących powiększenia rodziny i cierpiących na znaczne dolegliwości.

Wprowadzenie

Endometrioza jest powszechną chorobą. Częstość jej występowania u kobiet z zachowaną płodnością wynosi 15%, zaś u niepłodnych 40 – 50%. ¹ Zwykle objawia się bolesnymi miesiączkami, bólami zlokalizowanymi w obrębie miednicy mniejszej, bolesnymi stosunkami płciowymi (dyspareunią) oraz niepłodnością. Wtórnymi objawami mogą być dolegliwości spowodowane uciskiem na narządy miednicy mniejszej, jak również krwawienia czynnościowe z ognisk o innej lokalizacji. Ponieważ etiologia endometriozy pozostaje nie do końca zbadana, celem terapii jest łagodzenie objawów, zahamowanie postępu choroby oraz dążenie do zachowania płodności. Patofizjologia endometriozy i leczenie niepłodności z nią związanej przedstawione zostały w innych częściach tego minisympozjum.

Endometrioza charakteryzuje się występowaniem poza jamą macicy wszczepów błony śluzowej jamy macicy, zawierających zarówno gruczoły, jak i podścielisko, często z otaczającym je odczynem zapalnym. Komórki tworzące te wszczepy zawierają receptory estrogenowe i progesteronowe wrażliwe na stymulację hormonalną, dlatego też stosując terapię hormonalną hamujemy rozwój endometriozy.

Wprowadzenie technik laparoskopowych przyniosło postęp w chirurgicznym leczeniu choroby, które dawniej ograniczone było do laparotomii, podczas której często wykonywano usunięcie macicy i obu jajników. Artykuł ten krytycznie ocenia aktualnie obowiązujące schematy leczenia. W pierwszej kolejności zostanie omówiona terapia hormonalna a następnie leczenie chirurgiczne. Roli preparatów przeciwbólowych (głównie niesterydowych leków przeciwzapalnych), często stosowanych jako leki pierwszego rzutu w leczeniu objawowym, nie będziemy w tym artykule poruszać.

Leczenie farmakologiczne

Dwuskładnikowa tabletka antykoncepcyjna

Dwuskładnikowa tabletka antykoncepcyjna (DTA) jest często stosowanym lekiem pierwszego rzutu w terapii endometriozy, ze względu na jej szerokie zastosowanie zarówno jako środka antykoncepcyjnego, jak również regulującego cykle miesiączkowe u kobiet w wieku rozrodczym. Nie jest to jednak lek z wyboru. Pierwsze doniesienia o stosowaniu DTA w terapii endometriozy pochodzą sprzed 30 lat. Początkowo wykorzystywano tabletki z wysoką zawartością etynyloestradiolu, jednak późniejsze badania wykazały, iż preparaty niskohormonalne są wystarczająco skuteczne. ²

Mimo to, inne metody terapeutyczne przewyższają DTA pod względem wyników terapii, takich jak szybkość ustępowania objawów oraz zmniejszanie się ognisk endometrialnych. Kilka epidemiologicznych badań wykazało, iż bez względu na czas stosowania dostępne aktualnie tabletki antykoncepcyjne zmniejszają zachorowalność na endometriozę. Z drugiej jednak strony te same badania wykazały wzrost ryzyka zachorowania u kobiet, które zaprzestały stosowania DTA. ³ Przytoczone wyniki badań mogą być wskazówką w ordynowaniu OC, jako że jednym ze wskazań do leczenia tabletką antykoncepcyjną jest bolesne miesiączkowanie, będące również objawem endometriozy. Obserwacje te sugerują jednak także, że przyjmowanie tabletki antykoncepcyjnej nie zapobiega nawrotom endometriozy.

Progestageny

Pochodne progesteronu poprzez przysadkowe hamowanie wydzielania gonadotropin powodują brak jajeczkowania z umiarkowanym hipoestrogenizmem, czego skutkiem jest przekształcenie doczesnowe i zanik błony śluzowej macicy. Wchłonięcie się ognisk endometriozy wystepuje w 50 – 65% przypadków, a ustąpienie objawów klinicznych w 70 – 80%. Terapia jest zwykle dobrze tolerowana, chociaż plamienia czy nieregularne krwawienia pojawiają się nawet u 50% kobiet.
W takich sytuacjach można równocześnie zastosować estrogeny. Do innych działań niepożądanych należą: depresja, występująca u 5 – 10% pacjentek, tkliwość sutków, zatrzymanie płynów i przyrost masy ciała.

Octan medroksyprogesteronu (Provera) jest doustnym, syntetycznym, aktywnym metabolitem 17-alfa hydroksyprogesteronu. Dzienna dawka terapeutyczna zwykle wynosi
30 mg/dzień w dawkach podzielonych; stosowana jest przez 3-6 miesięcy. Dostępna jest również postać leku o przedłużonym działaniu. Powrót jajeczkowania występuje zwykle w ciągu 6 tygodni od odstawienia leku. Wbrew wcześniejszym doniesieniom stwierdzono, że medroksyprogesteron zmienia poziom lipoprotein w surowicy krwi, znacznie obniżając frakcję HDL. ⁵

Pochodne 19-nortestosteronu , na przykład noretisteron (Primolut N), charakteryzują się gwałtowniejszym obniżaniem poziomu HDL, ale nie są skuteczniejsze w leczeniu endometriozy, niż medroksyprogesteron.

Gestrinon (lek w Polsce nie zarejestrowany – przyp. RK ) jest agonistą/antagonistą progesteronu, pochodną 19-nortestosteronu i chociaż omawiamy go tu jako progestagen, to jednak jego mechanizm działania i objawy uboczne są podobne do danazolu. W porównaniu z danazolem, gestrinon skuteczniej zmniejsza ogniska endometriozy oraz zwalcza symptomy choroby. Występujące objawy uboczne terapii gestrinonem są lepiej tolerowane, chociaż przetłuszczanie się skóry, zmiany trądzikowe oraz przyrost masy ciała występują w przypadku obu preparatów. ⁶ Dawka terapeutyczna wynosi zwykle 2,5 – 5 mg dopochwowo, doustnie lub pozajelitowo dwa razy w tygodniu przez okres około 6 miesięcy.

Lewonorgestrel (pochodna 19-nortestosteronu) stosowany jest w leczeniu endometriozy w postaci preparatu o przedłużonym uwalnianiu – Norplant, czy też w połączeniu z wewnątrzmaciczną wkładką antykoncepcyjną – Mirena. Nie ma jednak wystarczającej ilości danych dotyczących skuteczności działania lewonorgestrelu oraz objawów ubocznych w leczeniu endometriozy.

Danazol

Danazol jest pochodną testosteronu, której działanie zaznacza się na różnych poziomach. Działa on supresyjnie na przysadkę hamując pulsacyjne uwalnianie gonadoliberyny (GnRH) i tym samym wtórnie zmniejszając wydzielanie hormonu luteinizującego (LH) i folikulotropowego (FSH), a co za tym idzie estrogenów. Działa on także, podobnie jak progesteron, bezpośrednio na endometrium. Obniża stężenie SHGB tym samym zwiększając frakcję wolną testosteronu,
z czym wiąże się jego działanie androgenne. Dawkę terapeutyczną ustala się indywidualnie, w zależności od stopnia zaawansowania choroby: od 400 mg/dzień w łagodnej endometriozie do 800 mg/dzień w cięższych postaciach. Leczenie danazolem powoduje znaczące ustąpienie objawów u prawie 90% pacjentek leczonych przez okres 6 miesięcy, a wchłanianie ognisk endometrialnych stwierdza się u 60 – 90% ⁷ . Danazol obarczony jest jednak licznymi działaniami niepożądanymi, które dotyczą niemal 80% pacjentek i ograniczają jego powszechne zastosowanie. Najczęściej obserwowanymi działaniami są przyrost masy ciała, zatrzymanie płynów, zmiany trądzikowe oraz zmiany nastroju. Zauważono także niekorzystny wpływ na gospodarkę lipidową (obniżanie frakcji HDL i zwiększanie LDL) ⁵ oraz toksyczne działanie na wątrobę. ⁸ Danazol oraz inne preparaty hormonalne stosowane w leczeniu endometriozy, są nieskuteczne w dolegliwościach bólowych spowodowanych zrostami w miednicy mniejszej oraz w przypadku guzów endometrialnych jajników. ⁷

Analogi GnRH

Analogi gonadoliberyny (GnRH) działając na przysadkę mózgową stałym stężeniem prowadzą do zahamowania uwalniania LH i FSH (endogenna gonadoliberyna wydzielana jest pulsacyjnie, co pobudza uwalnianie LH i FSH). Działanie to polega na desensybilacji, czyli utracie wrażliwości komórek produkujących LH i FSH na gonadoliberynę, co w rezultacie prowadzi do zniesienia jajeczkowania i wtórnego braku miesiączki.

Analogii GnRH mogą być stosowane parenteralnie (np. buserelina, leuprorelina, czy tryptorelina – Diphereline), w postaci aerozolu donosowego (np. nafarelina – Synarel), czy injekcji o przedłużonym działaniu (np. tryptorelina – Diphereline Depot, goserelina lub octan leuproreliny).

Dawkowanie ustala się indywidualnie, w zależności od aktywności danego analogu. Na dobór preparatu powinien mieć wpływ wyłącznie sposób podawania leku, ponieważ skuteczność i działania niepożądane różnych analogów GnRH są podobne. Porównując danazol do analogów GnRH należy stwierdzić, że skuteczność obu leków jest porównywalna. ^9,10 Powodują one ustąpienie objawów klinicznych u prawie 90% leczonych, a wchłonięcie się ognisk endometriozy u blisko 70%. Leki te różnią się jednak działaniami niepożądanymi i ceną.

Podawanie analogów GnRH wiąże się z wywołaniem hipoestrogenizmu. Obserwuje się więc objawy klimakteryczne, takie jak uderzenia gorąca, suchość pochwy, bezsenność, zmiany nastroju oraz bóle głowy. Najbardziej niepokojącym problemem jest jednak rozwijająca się osteoporoza, ujawniająca się przy dłuższym stosowaniu tych leków. Aby zapobiec wczesnym i późnym konsekwencjom hipoestrogenizmu, a szczególnie demineralizacji kości, wskazana jest estrogenowo-progesteronowa hormonalna terapia zastępcza. ¹¹ Ostatnie badania udowadniają, że wprowadzenie estrogenów nie stymuluje ponownego rozwoju endometriozy. ¹² Z kolei odroczenie hormonalnej terapii zastępczej nie poprawia skuteczności działania analogów GnRH, a jedynie zwiększa występowanie wczesnych objawów hipoestrogenizmu. Jakkolwiek, obawiając się zmniejszonej skuteczności terapii endometriozy możemy z powodzeniem zastosować organiczne bifosfoniany w połączeniu z progesteronem, aby zapobiec utracie masy kostnej u kobiet leczonych analogami GnRH. ¹³

Inne preparaty

Mifepriston (RU 486) jest antyprogestagenem. Hamuje on owulację i niszczy integralność błony śluzowej macicy. Można więc sądzić, że będzie skuteczny w leczeniu endometriozy. W ostatnich badaniach stwierdzono ustępowanie objawów i zmniejszanie się ognisk endometriozy u 50% pacjentek. ¹⁴

Wyniki badań niektórych leków immunomodulujących, jak glikokortykoidy, czy pentoksyfilina stosowanych w leczeniu endometriozy są obiecujące, jednak nie uzyskano dotąd wystarczającej ilości danych.

Podsumowanie leczenia farmakologicznego

Farmakologiczne i hormonalne leczenie endometriozy powinno być kompleksowe i dobierane indywidualnie, uwzględniać wiek pacjentki oraz objawy chorobowe. Generalnie ma ono na celu zapobieganie cyklicznej proliferacji ognisk endometriozy, co czyni terapię hormonalną niewskazaną w przypadku kobiet pragnących zajść w ciążę.

Aktualnie brakuje dowodów świadczących, iż leczenie farmakologiczne zwiększa prawdopodobieństwo zajścia pacjentki w ciążę lub ułatwia przeprowadzenie zabiegu operacyjnego. Leczenie progestagenami, danazolem czy analogami GnRH jest równie skuteczne, jeśli chodzi o zmniejszenie się ognisk endometriozy potwierdzonych w powtórnej laparoskopii zwiadowczej oraz ustępowanie objawów choroby. W związku z tym wybór sposobu leczenia powinien zależeć od zmian metabolicznych i skutków ubocznych każdej z metod terapeutycznych.

W przypadku większości kobiet z laparoskopowo potwierdzoną endometriozą najkorzystniejsze i najbardziej ekonomiczne jest podawanie tabletek antykoncepcyjnych, danazolu lub progestagenów (octanu medroksyprogesteronu, gestrinonu). Leczenie agonistami GnRH, w połaczeniu z HTZ lub bez niej, należy zarezerwować dla tych pacjentek, które nie tolerują progestagennych i androgennych objawów ubocznych.

Leczenie chirurgiczne

Oszczędzający zabieg chirurgiczny jest skuteczną metodą leczenia bólu zlokalizowanego w obrębie miednicy mniejszej, towarzyszącego endometriozie. ¹⁵ Dodatkowo, ten sposób postępowania, w przeciwieństwie do leczenia hormonalnego, zwiększa płodność. ¹⁶

W ostatniej dekadzie znacząco wzrosła możliwość leczenia endometriozy już podczas laparoskopiii diagnostycznej, zaś ostatnie badania kliniczne wykazały, że techniki laparoskopowe przynoszą porównywalne, a nawet lepsze wyniki terapeutyczne niż zabiegi oszczędzające drogą brzuszną. Celem leczenia chirurgicznego jest ablacja lub wycięcie ognisk endometriozy, resekcja torbieli endometrialnych jajnika oraz przywrócenie prawidłowych stosunków anatomicznych poprzez uwolnienie zrostów. Występujące wtórnie w przebiegu endometriozy zrosty zmieniają anatomię miednicy mniejszej, powodują dolegliwości bólowe oraz zmniejszają płodność. Usunięcie ich może być wykonane przy użyciu nożyczek laparoskopowych, lasera lub elektrokoagulacji. Zastosowanie wszystkich wymienionych narzędzi daje podobne wyniki. ¹⁷

Zabieg operacyjny może być czasami bardzo trudny z uwagi na dużą ilość zrostów i ich bogate unaczynienie. Jak dotąd nie wypracowano standardowego modelu postępowania. Każdy przypadek rozpatrywany jest indywidualnie.

Niszczenie wszczepów endometrialnych za pomocą bipolarnej diatermii jest równie skuteczne jak przy użyciu lasera CO2, lecz nie pozwala na precyzyjną kontrolę rozległości uszkodzenia znajdujących się poniżej tkanek. Rezultatem tego może być niedoszczętne usunięcie patologicznej tkanki lub uszkodzenie innych, leżących pod spodem, zdrowych struktur. Dlatego w naszym ośrodku ogniska endometriozy zlokalizowane w otrzewnej wycinamy na ostro przy użyciu nożyczek laparoskopowych.

Zarówno wycinanie ognisk endometrialnych, jak i wykorzystanie technik ablacyjnych do usuwania zmian zlokalizowanych w głębszych warstwach oraz w okolicy moczowodu czy naczyń jest trudne i stwarza duże ryzyko uszkodzenia tych narządów. Z powodu niewielkiej ilości właściwie przeprowadzonych badań nie można wykazać, która technika operacyjna (wycięcie zmiany czy wykorzystanie koagulacji bądź lasera) daje więcej korzyści. Niemniej jednak istnieje raport histopatologiczny, który wykazuje, że 25% klinicznie rozpoznanych wszczepów endometrialnych naciekało głębiej niż 5 mm, dlatego też elektrokauteryzacja lub laserowa waporyzacja do głębokości 5 mm nie przyniosła pełnego wyleczenia u tych pacjentek. ¹⁸ Kanadyjskie, wieloośrodkowe randomizowane badanie wykazało, że w przypadku zmian o niewielkim i umiarkowanym nasileniu, po ich laparoskopowej ablacji wzrastała płodność. ¹⁶ Częstość ciąż po wycięciu zmian była podobna, jak po elektrokauteryzacji. ¹⁷ W bardziej zaawansowanych postaciach choroby i u kobiet z dolegliwościami bólowymi zlokalizowanymi w obrębie miednicy mniejszej pytanie o to, czy wycięcie ognisk endometriozy jest korzystniejsze od elektrokoagulacji pozostaje bez odpowiedzi.

Guz endometrialny jajnika

Jak wykazano wcześniej, farmakologiczne leczenie guzów endometrialnych jajnika nie spełnia oczekiwań, szczególnie w przypadku zmian o średnicy przekraczającej 1 cm. Chociaż stosowanie analogów GnRH bywa zalecane jako przygotowanie do operacji w celu zmniejszenia rozmiarów guza, jednak jak dotąd nie wykazano w sposób wiarygodny korzyści w porównaniu z rezultatami leczenia chirurgicznego bez premedykacji. ¹⁹ Opisywano przezpochwową punkcję i aspirację zawartości guza endometrialnego, ale częstość  nawrotów była bardzo duża – zazwyczaj wynosiła ponad 50%. ²⁰ Poza tym wzrastało także ryzyko powstawania zrostów pooperacyjnych i ropni jajnika. Opisywano także laparoskopowy drenaż guza, ale częstość nawrotów była również wysoka, chociaż ryzyko infekcji było mniejsze w porównaniu z drenażem przezpochwowym.

Drenaż laparoskopowy z następowym wytworzeniem okna w ścianie guza endometrialnego, a następnie ablacją wewnętrznej jamy za pomocą lasera lub elektrokauteryzacji daje dobre wyniki. Rezultatem tego jest ustąpienie dolegliwości oraz mniejsza częstość nawrotów w porównaniu z samym drenażem. ²¹

Wyłuszczenie i całkowite wycięcie guza endometrialnego wraz z jego torebką (ryc. 1) prowadzi do zmniejszenia częstości wznów do około 5%. ²² Zabieg ten nie jest technicznie tak trudny, jak się powszechnie uważa i dlatego powinien być metodą z wyboru. Po wycięciu guza, brzegi powstałej szczeliny najlepiej zbliżyć wykonując elektrokoagulację lub waporyzację wewnętrznych powierzchni rany jajnika. Redukuje to ryzyko powstawania zrostów i nie upośledza funkcji narządu.

Zastosowanie szwów zwiększa ryzyko powstawania okołojajnikowych zrostów.

W kilku pracach przeprowadzanych na nielicznych grupach pacjentek opisano dwuetapową technikę wynicowania torbieli. ²³ Wyniki tych operacji są zachęcające ponieważ nie odnotowano wznów w okresie 12 miesięcy od przeprowadzenia zabiegu.

Chirurgia radykalna

Ostateczne radykalne leczenie chirurgiczne polega na usunięciu zmian endometrialnych w największym zakresie, jaki jest możliwy wraz z usunięciem macicy i obu jajników. Metoda ta jest zarezerwowana dla pacjentek z bardzo nasilonymi objawami chorobowymi, którym nie zależy na zachowaniu płodności. Zabieg operacyjny, zarówno laparotomia, jak i laparoskopia może być bardzo trudny technicznie ze względu na masywne zwłóknienia i zrosty zamazujące granice tkanek. Do uzyskania pełnego efektu terapeutycznego konieczne jest obustronne wycięcie jajników, ponieważ zapobiega to cyklicznej proliferacji i wzrostowi ektopowej tkanki endometrialnej. W związku z tym kobiety w okresie premenopauzy będą wymagały substytucji estrogenowej. Istnieje niewielkie ryzyko – około 1% nawrotu choroby przy stosowaniu estrogenowej terapii zastępczej. ²⁴ Opisano badania dotyczące wstrzymywania terapii estrogenami czy też zastosowania samych progestagenów przez 3 miesiące po doszczętnym zabiegu operacyjnym; niestety nie przeprowadzono jak dotad badań porównawczych.

Endometrioza poza miednicą mniejszą

Endometrioza występująca poza miednicą mniejszą należy do rzadkości i dotyczy zwykle starszych kobiet. ²⁵ Najczęściej jest zlokalizowana w przewodzie pokarmowym, układzie moczowym oraz w klatce piersiowej, chociaż jej ogniska można spotkać prawie we wszystkich narządach ustroju. Leczenie zmian endometrialnych występujących poza miednicą mniejszą polega przede wszystkim na ich wycięciu. U kobiet nie planujących ciąży – często jednocześnie usuwa się macicę oraz oba jajniki.

Aktualnie brakuje danych świadczących o skuteczności leczenia farmakologicznego i chirurgicznego przy takiej lokalizacji.

Podsumowanie leczenia chirurgicznego

Z wyjątkiem doszczętnego zabiegu chirurgicznego, leczenie operacyjne w przypadku endometriozy pozostaje wciąż działaniem czysto objawowym, zmniejszającym jedynie skalę dolegliwości. Jego wyniki porównywalne są do farmakoterapii, nie dają bowiem całkowitego wyleczenia. Jak dotąd nie udowodniono korzyści wypływających z zastosowania farmakoterapii przed lub po zabiegu operacyjnym. Leczenie laparoskopowe pozostaje metodą z wyboru u niepłodnych kobiet oraz w przypadku guzów endometrialnych jajnika. Kwalifikowanie pacjentek do leczenia operacyjnego powinno się opierać na wskazaniach klinicznych, a sam kompleksowy zabieg chirurgiczny powinien być wykonywany przez doświadczonych chirurgów laparoskopowych.

Wnioski

Endometrioza pozostaje częstym problemem w praktyce ginekologicznej, który nierzadko przebiega bezobjawowo. Chociaż jest chorobą znaną od 100 lat, jej etiopatogeneza nie jest do końca poznana. Aktualnie obowiązuje kilka modeli postępowania i leczenia, włączając w to postępowanie wyczekujące. Do czasu, aż dokładniej nie będą znane przyczyny powstawania endometriozy będziemy stosować leczenie paliatywne oparte na terapii bólu i niepłodności.

Niestety, jak dotąd żaden z modeli postępowania teraputycznego nie daje pełnego wyleczenia i wymaga powtarzania, dotyczy to zarówno leczenia farmakologicznego, jak i chirurgicznego.

Piśmiennictwo