Hormonalna terapia zastępcza: wybór sposobu zapobiegania chorobie wieńcowej serca i osteoporozie

Holly L. Thacker, MD, Ohio State University Tlumaczył Arnold Bartłomiejczyk. This article was reprinted from Medscape Women's Health 1(6), 1996; http: //www. medscape. com/; Copyright © 1996, Medscape, Inc.

Abstrakt:

Okres menopauzy wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia osteoporozy i choroby wieńcowej serca. Pojawienie się menopauzy jest znakomitą okazją do oceny ogólnego stanu zdrowia kobiety, podjęcia decyzji o zastosowaniu hormonalnej terapii zastępczej (HTZ) czy innego leczenia, mającego na celu zmniejszenie objawów menopauzalnych, ograniczenie utraty masy kostnej i obniżenie ryzyka zawału serca. W zależności od indywidualnych potrzeb HTZ może być stosowana z dużym zróżnicowaniem dawek i schematów postępowania. Jeżeli HTZ jest przeciwwskazana lub nie jest dobrze tolerowana, leczenie osteoporozy można prowadzić stosując dwa alternatywne środki: alendronian i kalcytoninę łososiowa [Medscape Women's Health 1(6), 1966. Medscape, Inc. ]

Wprowadzenie

Chociaż menopauza nie jest chorobą, to wiąże się ona z występowaniem fizjologicznych dolegliwości i takimi objawami, jak uderzenia gorąca czy atrofia pochwy. Wiąże się z nią również zwiększone ryzyko wystąpienia osteoporozy i choroby wieńcowej serca (CAD, Coronary Artery Disease). Pojawienie się menopauzy jest dla lekarza prowadzącego znakomitą okazją do przeprowadzenia całościowej oceny stanu zdrowia i oceny ewentualnych środków potrzebnych do jego zachowania, wśród których rozważyć należy zastosowanie hormonalnej terapii zastępczej (HTZ). W celu zapobiegania osteoporozie jedynie terapia estrogenami została zaaprobowana przez Komisję do spraw Żywności i Leków w USA (FDA – Food and Drug Administration). Estrogeny są również bardzo dobrym środkiem w leczeniu zaawansowanej osteoporozy, chociaż nie wszystkie kobiety dobrze je tolerują. Ostatnio FDA zaaprobowała dwa nowe środki do leczenia osteoporozy: kalcytoninę łososiową w aerozolu donosowym i alendronian sodu.

Ocena kliniczna kobiet w okresie okołomenopauzalnym

Wywiad

Kliniczna ocena kobiet w okresie okołomenopauzalnym powinna obejmować szczegółowy wywiad i badanie przedmiotowe, ze szczególnym uwzględnieniem pięciu układów najbardziej narażonych na zmiany: układu sercowo-naczyniowego, kośćca, układu moczowo-płciowego, układu neuroendokrynologicznego i powłok. Pacjentkę należy zapytać, czy miewała uderzenia gorąca, zaburzenia snu, zmienność nastroju i zaburzenia pamięci, zmiany na skórze i zmiany owłosienia, o zwiększoną częstotliwość i uczucie natychmiastowej konieczności oddania moczu, nietrzymanie moczu, dyspareunię i zaburzenia seksualne. Podstawą do całościowej oceny zdrowia kobiety w wieku menopauzalnym jest historia dotychczasowego leczenia ogólnego, ginekologicznego, stosowania leków, jak również przeszłość seksualna i uprawianie ćwiczeń fizycznych. Uwzględniamy również sposób odżywiania się, ze szczególnym uwzględnieniem ilości spożywanych tłuszczów i dostarczanego wapnia.

Badanie przedmiotowe.

Badanie przedmiotowe powinno obejmować pomiary wzrostu, wagi i wielkości ciśnienia krwi. Należy przeprowadzić badanie skóry, tarczycy, piersi, układu sercowo-naczyniowego, brzucha, miednicy małej i odbytnicy.

Badania laboratoryjne

Należy pobrać wymazy z tarczy i kanału szyjki macicy jako badanie przesiewowe w kierunku raka szyjki. Badania laboratoryjne powinny obejmować poziom cholesterolu całkowitego i cholesterolu HDL (High Density Lipids – lipidy o dużej gęstości -przyp. red). Gdy poziom cholesterolu całkowitego jest podwyższony lub gdy cholesterol HDL jest niski, niezbędne jest wykonanie profilu lipidów po dwunastogodzinnej głodówce, z uwzględnieniem trójglicerydów. 2 Wyraźna hipertrójglicerydemia jest u kobiet niezależnym czynnikiem ryzyka choroby naczyń wieńcowych. 3

Do diagnozy menopauzy nie jest konieczna, ale może być przydatna ocena stężeń FSH i estradiolu (E 2 ). FSH wyższe niż 20 jm/l, a szczególnie przekraczające 100 jm/l, przy poziomach estradiolu niższych niż 20-40 pg/ml, potwierdza zwykle rozpoznanie pierwotnej niewydolności gonad. Ponieważ wartości te u kobiet w wieku menopauzalnym mogą być podobne, rozpoznanie menopauzy zawsze będzie retrospektywne.

Przy podejmowaniu decyzji, czy zastosować hormonalną terapię zastępczą u kobiet po histerektomii (bez wycięcia jajników) przydatne jest określenie poziomów FSH i/lub E2. Ich ocena jest również pomocna w diagnostyce zdrowych, niepalących kobiet, które w okresie menopauzy kontynuowały przyjmowanie tabletek antykoncepcyjnych, gdyż określenie u nich momentu wystąpienia menopauzy może być trudne. Poziom FSH oceniany powinien być piątego dnia w tygodniu bez tabletek. 4

U każdej kobiety w wieku okołomenopauzalnym z niespecyficznymi objawami lub zaburzeniami miesiączkowania należy zbadać poziom hormonu tyreotropowego (TSH) w celu oceny czynności tarczycy. Objawy okołomenopauzalne mogą naśladować objawy niedoczynności tarczycy -stanu, którego częstość występowania wzrasta wraz z wiekiem. U kobiet leczonych substytucyjnie tyroksyną badanie poziomu TSH może być pomocne w wykryciu przedawkowania. Stan nadczynności tarczycy związany jest z przyspieszoną utratą tkanki kostnej, co zwiększa ryzyko wystąpienia złamań na tle osteoporozy.

U kobiet po 50. roku życia należy wykonywać coroczne przesiewowe badania mammograficzne. Mammografię u kobiet pomiędzy 40. a 50. rokiem życia wykonuje się w zależności od uznania lekarza, gdyż nie ma zgodności co do wartości badań przesiewowych u kobiet w tej grupie wiekowej. U pacjentek leczonych HTZ okresowe badanie mammograficzne powinno być wykonywane bez względu na wiek.

Densytometria kości biodra i kręgosłupa z mierzeniem absorpcji promieni X metodą DXA (Dual energy X-ray Absorptiometry) (absorpcjometria wiązek promieniowania rentgenowskiego o dwóch różnych energiach), (Ryc. 1) jest zalecana u kobiet w wieku menopauzalnym, u których jej wynik może wpłynąć na rozpoczęcie zastępczej terapii hormonalnej. Chociaż dostępne są inne leki, w zapobieganiu osteoporozie estrogeny pozostają nadal jedynym lekiem aprobowanym przez FDA. 6 Na podstawie wywiadu, badania fizykalnego i wyników wybranych testów diagnostycznych można dokonać zindywidualizowanej oceny stanu zdrowia pacjentki.

Wpływ htz na narządy

Układ krążenia

Ostatnie badania epidemiologiczne mocno podkreślają fakt, że estrogenowa terapia zastępcza (ETZ) może w stopniu znaczącym zmniejszyć u kobiet ryzyko śmierci z powodu chorób układu sercowo-naczyniowego. 6 Już sama redukcja śmiertelności sercowo-naczyniowej jest ważnym argumentem przemawiającym za rozważeniem stosowania estrogenowej terapii zastępczej u większości starszych kobiet, szczególnie cierpiących na arteriosklerozę lub będących w grupie wysokiego ryzyka wystąpienia chorób serca spowodowanych arteriosklerozą. 7

Skoniugowane końskie estrogeny podawane doustnie obniżają poziom cholesterolu całkowitego i lipoprotein niskocząsteczkowych (LDL) – "złego cholesterolu" tworzącego złogi w naczyniach krwionośnych – i zwiększają poziom lipidów wysokocząsteczkowych (HDL) – "dobrego cholesterolu", który usuwa cholesterol z naczyń krwionośnych. Niestety skoniugowane estrogeny mogą podwyższać poziom trójglicerydów. Stosowany przezskórnie estradiol również obniża zarówno stężenie cholesterolu całkowitego, jak i LDL, ale nie zwiększa poziomu trójglicerydów. Zwiększone poziomy trójglicerydów są zwykle odwrotnie proporcjonalne do poziomu cholesterolu HDL i stanowią u kobiet zwiększony czynnik ryzyka GAD.

Badania w ramach programu Postmenopauzalnego Leczenia Estrogenami z Progestagenami (Postmenopausal Estrogen/Progestin lntervention Trial – PEPI) wykazały, że podawane doustnie skoniugowane estrogeny końskie znacząco obniżają poziom cholesterolu LDL, nawet jeżeli do schematu leczenia dołącza się medroksyprogesteron (MPA) lub progesteron mikronizowany. 8 Z badanych czterech schematów leczenia najbardziej korzystny efekt ilościowy, w postaci podwyższenia poziomu cholesterolu HDL, osiągano podając w sposób ciągły 0, 625 mg skoniugowanego estrogenu bez podawania progestagenów, jednak wysoki odsetek hiperplazji endometrium (10% rocznie) powoduje, że monoterapia estrogenowa nie może być stosowana jako schemat leczenia kobiet z zachowaną macicą. We wszystkich czterech schematach uzyskano obniżenie poziomu cholesterolu LDL i obniżenie poziomu fibrynogenu, bez podniesienia ciśnienia krwi i możliwych do wykrycia zmian poziomów insuliny po obciążeniu glukozą. Korzystne zmiany lipidowe związane z HTZ to tylko mała część pozytywnych efektów leczenia w układzie sercowo-naczyniowym. Estradiol obniża napięcie mięśni gładkich i ma bezpośredni, korzystny wpływ na fizjologię naczyń krwionośnych i funkcje śródbłonka naczyniowego. Niektórzy sugerują, że estradiol powoduje zależne od śródbłonka rozszerzenie się naczyń oraz wpływa korzystnie na układ krzepnięcia poprzez obniżenie poziomu fibrynogenu, hamowanie procesu utleniania lipoprotein oraz hamowanie tworzenia się struktur piankowatych związanych z ogniskami arteriosklerozy.

Gruczoły sutkowe

Wpływ estrogenowej terapii zastępczej na gruczoły piersiowe wzbudza nieco kontrowersji. Estrogen jest hormonem pobudzającym rozrost komórek i dlatego może powodować wzrost istniejącego już raka piersi. W największych, analizujących wiele czynników, badaniach nad rakiem piersi nie wykazano wzrostu ryzyka raka piersi u kobiet stosujących ETZ w stosunku do tych, które nigdy jej nie stosowały. 9 Brak zgodności w wynikach badań dotyczących związku między ryzykiem raka piersi a stosowaniem HTZ może jak na razie być czynnikiem uspokajającym zarówno dla pacjentki, jak i lekarza. Po wielu badaniach epidemiologicznych nadal nie ma jasnych, przekonujących dowodów wskazujących na to, że HTZ zwiększa ryzyko wystąpienia raka piersi. 10 Kobiety, u których w rodzinie występował w wieku premenopauzalnym rak piersi, zwłaszcza u krewnych pierwszego stopnia (matka, siostra, córka) są w grupie zwiększonego ryzyka, chociaż uważa się, że nie jest ono dodatkowo zwiększone przez stosowanie HTZ. Jeśli chodzi o ryzyko wystąpienia raka piersi, kobiety mogą być zapewnione o bezpieczeństwie terapii zastępczej trwającej krócej niż 5 lat. Długotrwała HTZ może nieznacznie wpłynąć na wzrost ryzyka wystąpienia raka piersi, ale wyniki badań sugerujące ten związek nie są ani jednoznaczne, ani przekonujące.

Ryc. 1 Densytometria wykonywana metodą pomiaru podwójnej absorpcji promieniowania X (DXA) wykorzystuje promieniowanie r
Ryc. 1 Densytometria wykonywana metodą pomiaru podwójnej absorpcji promieniowania X (DXA) wykorzystuje promieniowanie rtg do mierzenia mineralizacji kości.DXA biodra i kręgosłupa jest użyteczna przy rospoznawaniu oseoporozy związanej z niedoborem estrogenów u kobiet w wieku.

Osteoporoza

Prawdopodobnie największe znaczenie dla sfery socjalnej, ekonomicznej i zdrowia fizycznego ma wpływ niedoboru estrogenów na gęstość kości, co może prowadzić do osteoporozy, choroby, na którą cierpi wiele starszych kobiet. Wśród osób dotkniętych osteoporozą 80% stanowią kobiety, a wśród kobiet 50-letnich ryzyko złamań w późniejszych latach wynosi prawie 40%. 11 Najczęstsze złamania na tle osteoporozy to kompresyjne złamania kręgosłupa, złamania nadgarstka typu Collesa i złamania szyjki kości udowej.

U kobiet osteoporozą może być związana z niedoborem estrogenów, albo może być wynikiem naturalnej, związanej z wiekiem utraty masy kostnej. Masa kośćca wzrasta do 30. -35. roku życia kobiety, po czym stopniowo zmniejsza się. W okresie postmenopauzalnym szybkość utraty masy kostnej zwiększa się, czasami dochodząc do 4-5% rocznie. U wielu kobiet do rozwoju osteoporozy przyczynia się zarówno wiek, jak i niedobór estrogenów.

Klinicznymi czynnikami ryzyka rozwoju osteoporozy są: płeć żeńska, przedwczesna menopauza i występowanie osteoporozy w rodzinie. Kliniczne czynniki ryzyka nie są jednak czułymi wskaźnikami przy określaniu, u których kobiet rozwinie się osteoporozą. Stosowanie estrogenów po menopauzie, czy zetknięcie się z nimi w przeszłości jest silnie związane ze zwiększeniem gęstości kości. 12 Drugorzędne przyczyny osteoporozy obejmują szpiczaka mnogiego, nadczynność przytarczyc i tarczycy, zespół Cushinga oraz choroby wątroby i dróg żółciowych. Do wystąpienia osteoporozy usposabiają też niektóre leki, szczególnie glikokortykosterydy.

Badania w kierunku osteoporozy

Precyzyjna, jednoznaczna diagnoza osteoporozy wymaga badania tkanki kostnej. Badanie radiologiczne umożliwia jedynie stwierdzenie osteopenii, która może świadczyć o osteoporozie (utracie macierzy kostnej i demineralizacji), jak i o osteomalacji (demineralizacji zależnej od niedoboru witaminy D). Dlatego techniką z wyboru do pomiaru masy kostnej jest metoda DXA kości kręgosłupa i biodra (patrz ryc. 1). Można również oceniać gęstość kości przedramienia czy całego kośćca. Wyniki badania DXA wyrażane są w g/cm 2 .

Wartości podawane są w porównaniu z danymi kontrolnymi zależnymi od płci i wieku pacjenta oraz z wielkościami stwierdzanymi u ludzi młodych. Wartości prawidłowe mieszczą się w przedziale nie większym niż jedno odchylenie standardowe od wartości średniej stwierdzanej u ludzi młodych. Mała masa kostna lub osteopenia rozpoznawane są przy wartościach w przedziale między 1. a 2. odchyleniem standardowym. Według Światowej Organizacji Zdrowia za osteoporozę uważa się stan, w którym wartości uzyskiwane przy pomiarze jakiejkolwiek kości (kręgosłup, biodro, środkowa część kości promieniowej) są równe lub mniejsze od wartości 2, 5 odchylenia standardowego od średniej, wyznaczonej przy badaniach młodych, zdrowych dorosłych. 13 Zastosowanie badania ultrasonograficznego kości piętowej do diagnostyki osteoporozy jest jeszcze w sferze badań doświadczalnych. Badanie mineralizacji kości umożliwia potwierdzenie rozpoznania osteoporozy, ocenę zaawansowania choroby i stopnia utraty tkanki kostnej oraz pozwala na obserwację efektów leczenia. Mała masa kostna jest najbardziej dokładnym pojedynczym wyznacznikiem zwiększonego ryzyka złamania kości. 14

Rycina 2. Hormonalna terapia zastępcza (HTZ) u kobiety w wieku menopauzalnym, która po usunięciu macicy zgłosiła si
Rycina 2. Hormonalna terapia zastępcza (HTZ) u kobiety w wieku menopauzalnym, która po usunięciu macicy zgłosiła się w celu zastosowania estrogenowej terapii zastępczej (ETZ), nie tylko z powodu leczenia objawów menopauzalnych, ale również ochrony przed powikłaniami ze strony układu kostnego i sercowo-naczyniowego, związanymi z brakiem estrogenów.
Rycina 3. U pacjentki z zachowaną macicą konieczne jest zastosowanie zastępczej terapii estrogenowo- progestagenowej (P
Rycina 3. U pacjentki z zachowaną macicą konieczne jest zastosowanie zastępczej terapii estrogenowo- progestagenowej (Progestin-Estrogen Replacement Therapy – PERT) w celu zapobieżenia rozwinięciu się hiperplazji endometrium związanej z monoterapią estrogenową.

Wartości uzyskane w densytometrii kręgosłupa poniżej jednego odchylenia standardowego od średniej, przyjętej za normę dla ludzi młodych, odpowiadają dwukrotnemu zwiększeniu ryzyka złamań, a w przypadku stwierdzenia tak obniżonej wartości w densytometrii biodra, ryzyko złamania wzrasta 2, 4-krotnie.

Wskazania do badania gęstości kości obejmują występowanie deformacji kręgów i pierwotnych, nieurazowych złamań biodra, kręgosłupa lub nadgarstka, które mogą dostarczyć użytecznych informacji dotyczących narażenia pacjentek na rozwój osteoporozy. Szczególnie ważne jest to w wypadku, gdy wynik badania może wpłynąć na decyzję o ewentualnym rozpoczęciu HTZ. Nie jest zalecane rutynowe badanie mineralizacji kości u wszystkich kobiet w wieku menopauzalnym. Można wykonywać badania biochemicznych markerów przebudowy struktury kości, ale nie są one jeszcze zalecane w rutynowej diagnostyce osteoporozy.

Możliwości leczenia osteoporozy

Zasadnicze znaczenie ma unikanie sytuacji, w których może dojść do upadku, gdyż może on spowodować złamanie. Leczenie zaawansowanej osteoporozy obejmuje paliatywne stosowanie analgetyków, fizykoterapię i ćwiczenia fizyczne. W celu zmniejszenia utraty masy kostnej, a przez to ograniczenia ryzyka rozwoju osteoporozy, stosuje się uzupełnianie diety związkami wapnia (1, 5 g dziennie u kobiet po 55 roku życia nie stosujących HTZ i 1, 0 g dziennie u kobiet przyjmujących estrogeny) oraz podawanie witaminy D (400-800 jm dziennie). Farmakologiczne leczenie zaawansowanej osteoporozy obejmuje ETZ, stosowanie bifosfonianów (alendronian sodu) lub kalcytoniny łososiowej (parenteralnie lub w postaci aerozolu donosowego).

Parenteralne podawanie kalcytoniny łososiowej wskazane jest przy leczeniu hiperkalcemii, choroby Pageta oraz osteoporozy postmenopauzalnej. Kalcytonina jest stosowana od niemal 20 lat i jak wykazano, wpływa na przyrost masy kostnej kręgów. Obecnie w Stanach Zjednoczonych dostępna jest kalcytonina w aerozolu donosowym, stosowana u kobiet 5 lub więcej lat po menopauzie, z udokumentowaną niską masą kostną. W tej postaci jest ona łatwiejsza w użyciu i tańsza, niż podawana w iniekcjach. Skuteczność działania kalcytoniny opiera się na wzmożeniu mineralizacji kości kręgosłupa. Okazuje się, że ma ona również działanie analgetyczne łagodząc bóle związane z mikrozłamaniami. Może to być korzystne ze względów klinicznych, chociaż nie jest wskazaniem zaaprobowanym przez FDA. Podawanie w zastrzykach może wywoływać nudności, uderzenia gorąca, a czasami reakcje alergiczne. Podawanie donosowe może być związane z objawami miejscowymi i rzadko, z owrzodzeniem śluzówki nosa. Podaje się 200 jm dziennie do jednego nozdrza naprzemiennie, co drugi dzień.

Do najnowszej klasy leków przeznaczonych do leczenia zaawansowanej osteoporozy należą bifosfoniany. Wiążą one hydroksyapatyty – związki mineralne wchodzące w skład macierzy kostnej. Są silnymi inhibitorami procesu resorpcji kości, o długim okresie połowicznego rozpadu. Jedynym zaaprobowanym przez FDA bifosfonianem do stosowania w leczeniu osteoporozy jest alendronian sodu. Wpływa on na zmniejszenie utraty masy kostnej i, co najważniejsze, obniża częstość złamań kręgów i biodra. Ze względu na niską przyswajalność przy stosowaniu doustnym, powinien być podawany rano, co najmniej 30 minut przed posiłkiem czy zażyciem innych leków i popijany tylko szklanką przegotowanej, nie mineralnej wody. Eliminacja leku następuje wyłącznie przez nerki. Lek gromadzi się w tkance kostnej. Najczęstszym działaniem ubocznym alendronianu jest podrażnienie przewodu pokarmowego. Ze względu na możliwość podrażnienia przełyku, przez 30 minut po przyjęciu alendronianu pacjentka nie powinna przebywać w pozycji leżącej. W leczeniu zaawansowanej osteoporozy stosuje się alendronian (Fosamax) w dawce doustnej 10 mg raz na dobę, z odpowiednią suplementacją związkami wapnia i witaminą D, zalecając również gimnastykę. Ze względu na brak dostatecznych doświadczeń klinicznych ze stosowaniem alendronianu nie zaleca się podawanie go razem z innymi lekami antyresorpcyjnymi, jak np. HTZ. Jak na razie jednak, łączonej terapii, alendronianem z estrogenami nie przypisano żadnych skutków ubocznych. Nie zbadano jeszcze bezpieczeństwa leczenia trwającego ponad 4 lata, ale prowadzone są rozległe badania. Alendronian jest przeciwwskazany u chorych z niewydolnością nerek i chorobami przewodu pokarmowego, szczególnie z czynną chorobą wrzodową.

Cele i schematy stosowania hormonalnej terapii zastępczej

Długotrwała zastępcza terapia estrogenową ma duże znaczenie w profilaktyce i leczeniu osteoporozy. Proces podejmowania decyzji dotyczącej zastosowania HTZ jest podsumowany na rycinach 2 i 3 15 , jednak plany leczenia muszą być dostosowane do potrzeb indywidualnych pacjentek. Celem HTZ jest zmniejszenie objawów naczynioruchowych, leczenie atrofii układu moczowo-płciowego, zapobieganie utracie masy kostnej i ewentualne obniżenie ryzyka chorób serca, przy zastosowaniu możliwie najniższej, efektywnie działającej dawki uzupełniającej. 16

Estrogeny stosowane doustnie

U większości kobiet w wieku menopauzalnym minimalna efektywna dawka odpowiada zwykle 0, 625 mg skoniugowanych estrogenów końskich (Tabela 1. ). Ponieważ większość badań wykazujących korzystny wpływ estrogenów na układ sercowo-naczyniowy była przeprowadzana z użyciem skoniugowanych estrogenów końskich (Premarin), estrogeny w tej postaci są przepisywane najczęściej, gdy chodzi o zmniejszenie ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego. Estrogeny zestryfikowane (Estratab, Menest), które są zwykle połączeniem estronu i siarczanu ekwiliny, pod względem biochemicznym nie są ekwiwalentem skoniugowanych estrogenów końskich, ale mogą być zadowalającą alternatywą przy leczeniu zaburzeń naczynioruchowych.

Mikronizowany 17-beta estradiol (Estrace) jest głównym estrogenem wydzielanym przez jajniki w okresie przedmenopauzalnym. Podawany doustnie jest szybko absorbowany, sprzężany i metabolizowany w wątrobie do estronu. Ta postać estrogenu podwyższa poziomy globulin wiążących hormony płciowe, co może być istotne w leczeniu kobiet z nadmierną czynnością androgenną, ujawniającą się w postaci zmian skórnych i charakteru owłosienia. Krótki czas półtrwania podawanego doustnie, mikronizowanego 17-beta estradiolu powoduje konieczność dzielenia dawki całkowitej i przyjmowania leku według ustalonego schematu.

Oczyszczone estropipaty (Ogen, Ortho-Est) w porównywalnych dawkach miligramowych są słabsze fizjologicznie niż estrogeny skoniugowane, czy zestryfikowane, gdyż zawierają słaby estron (E1), bez dodatku innych, silniejszych estrogenów końskich.

Tabela 1. Doustne Estrogeny

Lek

dawka niska

dawka standardowa

dawka wysoka

Skoniugowane estrogeny końskie (Premarin)

0, 3 mg

0, 625 mg/d

0, 9 mg

1, 25 mg

2, 5 mg

Mikronizowany estradiol (Estrace)

0, 5 mg

1, 0 mg/d lub 0, 5 mg 2 razy/ d

–

2, 0 mg

–

Estron (Ogen)

–

0. 625 mg/d

–

1, 25 mg

2, 5 mg

Estrone (Ortho-est)

–

0, 625 mg/d

–

1, 25 mg

–

W celu właściwej profilaktyki osteoporozy może być wskazane stosowanie dużych dawek estronu z dodatkowym podawaniem wapnia. Słabsze estrogeny mogą być pomocne w leczeniu u kobiet ze skłonnościami do mastalgii (bólów sutka -przypis red. ) Kobiety bez objawów naczynioruchowych, które nie tolerują wysokich dawek estrogenów ze względu na nadwrażliwość piersi lub retencję płynów, mogą brać pół tabletki z najniższą dawką oczyszczonych estropipatów (0, 625 mg). Skoniugowane estrogeny końskie (0, 3 mg) i zmikronizowany 17-beta estradiol (0, 5 mg) mają również swoje odpowiedniki do stosowania estrogenowej terapii zastępczej z użyciem bardzo niskich dawek estrogenów.

Plastry naskórne

Minimalna standardowa dawka doustnych estrogenów odpowiadająca 0, 625 mg skoniugowanych estrogenów końskich lub 1 mg zmikronizowanego 17-beta estradiolu jest porównywalna pod względem siły działania do 0, 05 mg 17-beta estradiolu zawartego w plastrze (Estraderm). Powinien on być zakładany na skórę brzucha co 3 i 1/2 dnia (Tabela 2. ). Plaster ten zawierający jedynie klej i 17-beta estradiol o działaniu przezskórnym, może u niektórych pacjentek wywoływać podrażnienie skóry. Stosowanie estradiolu przezskórnie zapobiega jego metabolizmowi w wątrobie i w konsekwencji jego ewentualnemu wpływowi na białka układu krzepnięcia pochodzenia wątrobowego. Przebyta w przeszłości zakrzepica żylna nie jest przeciwwskazaniem do ETZ, ale należy unikać stosowania wysokich dawek estrogenów. W celu zminimalizowania ryzyka wykrzepiania naczyniowego, u kobiet z chorobą zakrzepowo-zatorową w wywiadzie, zamiast preparatów doustnych wskazane jest stosowanie niskich dawek estradiolu wchłanianego przez skórę.

Ostatnio wprowadzono plastry estradiolowe typu matrix. Charakteryzują się one lepszym przyleganiem niż obecnie stosowane plastry. Pierwszy był plaster Climara, zawierający dawki 0, 05 mg i 0, 10 mg, który należało zmieniać tylko raz w tygodniu. Najnowszy Vivelle dostępny jest w czterech rodzajach dawek (0, 0375 mg, 0, 05 mg, 0, 075 mg i 0, 10 mg), ale tak jak obecnie stosowane, musi być zmieniany dwa razy w tygodniu.

Czynniki, które należy wziąć pod uwagę rozpoczynając i prowadząc htz

Badanie poziomów estradiolu

U pacjentek leczonych preparatami doustnymi lub przezskórnymi, użyteczne może być kontrolowanie stężenia estradiolu (E2). Jego minimalne docelowe stężenie powinno wynosić około 60 pg/ml.

Tabela 2. Plastry Estrogenowe (Przezskórny Estradiol)

zwykła

zmiana

dawka

dawka

dawka

Postać leku

niska

minimalna

wysoka

plastra

Przezskórny estradiol w plastrze jednowarstwowym (Estraderm)

–

0, 05 mg

0. 10 mg

co 3 i 1/2 dnia

Przezskórny estradiol w plastrze matrix (Vivelle) Przezskórny estradiol w plastrze matrix (Climara)

0. 375 mg

0, 05 mg 0, 05 mg

0, 075 -0, 10 mg 0, 10 mg

co 3 i 1/2 dnia co tydzień
Tabela 3 – Hormonalna Terapia Zastępcza

Ustąpienie objawów naczynioruchowych

Przyspieszenie rozrostu już istniejącego raka piersi

Zapobieganie pomenopauzalnej osteoporozie, złamaniom

jeżeli nie podaje się gestagenów 5 -10-krotnie wzrasta ryzyko raka endometrium

Zmniejszenie ryzyka chorób sercowo – naczyniowych

Objawy uboczne przypominające zespół przedmiesiączkowy przy stosowaniu terapii cyklicznej

Usunięcie objawów atrofii układu moczowo-płciowego

Wzrost częstości występowania zachorowań na choroby pęcherzyka żółciowego

Możliwość poprawienia nastroju, napędu i pamięci krótkotrwałej

Ponieważ w surowicy krwi estron (E1) i estradiol (E2) równoważą się, to przy znanym stężeniu E2 mierzenie stężenia E1 nie jest konieczne. Badanie stężenia estradiolu może być szczególnie pomocne u kobiet, które biorą estrogeny w sposób ciągły, a dolegliwości naczynioruchowe nie ustępują. Odpowiednie stężenia estradiolu, rzędu 100-150 pg/ ml wskazują, że utrzymujące się dolegliwości naczynioruchowe mogą mieć inną etiologię. 17 Może to wskazywać na podwyższony próg wrażliwości receptorów estrogen owych w podwzgórzu. U kobiet ze stężeniami estradiolu ponad 100 pg/ml i bolesnością sutków może być konieczne obniżenie dawki estrogenów. U kobiet z zaawansowaną osteoporozą leczonych estrogenami, badania stężenia estradiolu we krwi mają na celu zapewnienie optymalnych stężeń estrogenów.

Dawki i sposoby podawania estrogenów

Drogi doustna i przezskórna są najczęściej stosowanymi sposobami podawania estrogenów. Dopochwowe podawanie estrogenów, jak dopochwowego kremu z estradiolem (Estrace), (2 g codziennie przez 2 tygodnie, potem 1-3 razy w tygodniu), jest wspaniałym rozwiązaniem dla kobiet, które mimo ogólnego stosowania standardowych dawek estrogenów ciągle mają zmiany atroficzne układu moczowo-płciowego. Początkowo może dochodzić do absorpcji estrogenu podanego dopochwowo przez cienką, atroficzną śluzówkę, ale gdy na skutek leczenia miejscowego zostanie ona odbudowana, wchłanianie estradiolu może właściwie nie być brane pod uwagę. Dopochwowa monoterapia estrogenowa może więc być metodą z wyboru u kobiet wymagających jedynie leczenia atroficznych zmian układu moczowo-płciowego, jeżeli jednak dopochwowe podawanie estrogenów nie jest równoważone stosowaniem progestagenów, może zajść potrzeba okresowej oceny endometrium.

U kobiet z zachowaną macicą (a więc i endometrium) zalecana jest zastępcza terapia estrogenowo-progestagenowa (EPTZ) z cyklicznym lub ciągłym podawaniem progestagenów w celu zapobiegania hiperplazji endometrium związanej z monoterapia estrogenowa. 16 Przerwy w monoterapii estrogenami nie chronią przed hiperplazją

endometrium i dlatego konieczne jest okresowe lub cykliczne podawanie progestagenów. Chociaż cykliczne podawanie estrogenów może u niektórych kobiet zmniejszyć częstość pojawiania się bólów sutka, nie zaleca się tej metody, szczególnie wtedy, gdy głównymi celami terapii są ochrona układu sercowo-naczyniowego i zapobieganie osteoporozie.

Uzupełnianie androgenów

Młode kobiety, które doznały "menopauzy chirurgicznej" po przebyciu radykalnej histerektomii, wymagają uzupełnienia androgenów i zwiększonych dawek estrogenów; Obustronne wycięcie jajników powoduje zmniejszenie ilości krążącego testosteronu prawie o połowę. Uzupełnienie tego hormonu płciowego pozwala kobiecie na odzyskanie dobrego samopoczucia i popędu. Początkowo, aby stłumić objawy naczynioruchowe towarzyszące gwałtownemu spadkowi poziomu estrogenów po chirurgicznej menopauzie, stosuje się dawki estrogenów dwukrotnie wyższe od dawki minimalnej (skoniugowany koński estrogen 1, 25 mg, estradiol przezskórny 0, 10 mg lub zmikronizowany 17-beta estradiol 1mg dwa razy dziennie). Aby dostarczyć zestaw potrzebnych hormonów podaje się metylotestosteron w połączeniu ze zestryfikowanym estrogenem (Estratest) dostępny w tabletkach o pełnej sile działania (1, 5 mg estrogenu / 2, 5 mg metylotestosteron u) lub o sile działania zmniejszonej o połowę (0, 625 mg estrogenu / 2, 5 mg metylotestosteronu). Doustne podawanie androgenów było wiązane jednak z pogorszeniem czynności wątroby i dlatego zalecane są okresowe badania jej stanu u wszystkich kobiet poddanych zastępczej, doustnej terapii androgenowej. U kobiet przyjmujących metylotestosteron w połączeniu z estrogenem może w rzadkich przypadkach wystąpić trądzik, hirsutyzm lub inne objawy wirylizacji.

Niektóre kobiety podczas naturalnej menopauzy mają takie objawy niedoboru androgenów, jak obniżenie popędu płciowego i pogorszenie samopoczucia, zatem przed rozpoczęciem stosowania zastępczej terapii androgenowej, należy sprawdzić u nich stężenie wolnego testosteronu.

Progestageny

U kobiet z zachowaną macicą w okresie okołomenopauzalnum, przy stosowaniu EPTZ standardowym progestagenem jest octan medroksyprogesteronu (Provera, Cycrin, Amen), dodawany do estrogenu w dawkach dziennych 5-10 mg od 1. do 12. dnia każdego miesiąca kalendarzowego. Obecnie badane są inne schematy cyklicznego podawania progestagenów, jak przyjmowanie ich przez 14 dni co trzeci miesiąc (w sumie 4 razy do roku). Wyniki badań są obiecujące, ale na razie nie jest to postępowanie rutynowe. 18 W ostatnich latach skoniugowany koński estrogen i octan medroksyprogesteronu połączono w zestawie pigułek na 28 dni. Czasami nazywane są one pigułkami menopauzalnymi. Każda dawka dzienna hormonów, zawarta w jednej tabletce, składa się z 0, 625 mg skoniugowanego estrogenu oraz z 2, 5 mg (Prempro) lub 5 mg (Premphase) octanu medroksyprogesteronu (MPA).

Kobietom, które nie chcą mieć miesiączek po menopauzie można zaproponować schemat ciągłego, codziennego podawania estrogenu łącznie z progestagenem. Istnieje jednak znacznie mniej publikacji dotyczących korzystnego wpływu takiej terapii na układ sercowo-naczyniowy. Schemat ten może być odpowiedni dla starszych kobiet, które nie miesiączkowały od wielu lat i chcą uniknąć cyklicznych, regularnych krwawień.

Łączne podawanie hormonów w sposób ciągły może spowodować całkowity zanik miesiączek w ciągu 6-9 miesięcy. Osiąga się to tylko u 50-75% kobiet poddanych ciągłej terapii EPTZ. 19 Aby przyspieszyć zanik miesiączek przy tym schemacie leczenia, niektórzy stosują 5 mg dawkę progestagenów codziennie przez kilka pierwszych miesięcy, po czym przechodzą na dawki po 2, 5 mg. 20 Ponieważ nie jest to schemat cykliczny, trudno jest powiedzieć czy krwawienie, które wystąpiło po pierwszych 6 miesiącach, jest prawidłowe. Dlatego też uważa się, że jedną z ujemnych stron terapii EPTZ w schemacie ciągłym jest możliwość występowania nieregularnych krwawień, które mogą wymagać wykonania ambulatoryjnej biopsji endometrialnej. Amerykańskie Towarzystwo Lekarskie zaleca, aby biopsja endometrialna była wykonywana w przypadkach, gdy na początku stałego, ciągłego programu EPTZ wystąpi krwawienie przedłużone (ponad 10 dni) i obfitsze niż w czasie poprzednich miesiączek oraz przy każdym krwawieniu, które wystąpi po 6 miesiącach leczenia. 21

Alternatywą dla MPA jest noretinodrel, w tak małej dawce jak w tabletce antykoncepcyjnej, lub mikronizowany progesteron. Podawany doustnie, mikronizowany progesteron stosowany w schemacie PEPI zasadniczo nie jest dostępny na rynku, ale w kraju (St. jedn. – przyp. red. ) jest kilka aptek, gdzie można go uzyskać. Ze względu na brak standaryzacji przygotowywanego w aptekach, mikronizowanego progesteronu, są wątpliwości dotyczące przyswajalności progesteronu i co za tym idzie, stopnia ochrony endometrium. Obecnie bada się noretinodrel i octan noretisteronu o działaniu przezskórnym (w połączeniu z przezskórnym estrogenem), co może dać dobre efekty w łączonym plastrze menopauzalnym, działającym sekwencyjnie i dającym mniej objawów niepożądanych zarówno metabolicznych, jak i psychicznych.

Zasadniczo, podawanie progestagenów u kobiet po histerektomii nie jest zalecane. Progestageny, w zależności od zastosowanego środka, dawki i drogi podania, mogą dawać objawy androgenne. Łączona terapia estrogeny / progestageny może być związana z objawami przypominającymi zespół przedmiesiączkowy, co jest czynnikiem najbardziej ograniczającym wybór tego sposobu leczenia. Wyniki ostatnich badań epidemiologicznych nie przemawiają za celowością dodawania progestagenów do terapii estrogenowej w celu ochrony kości czy piersi.

Krwawienie w schemacie eptz

W cyklicznym programie podawana MPA przez pierwsze 12 dni miesiąca kalendarzowego, w połowie miesiąca na ogół występuje łagodne lub umiarkowane krwawienie maciczne, rozpoczynające się zwykle między 10. a 15. dniem. Jeżeli nie stwierdza się zwężenia lub zamknięcia szyjki, brak krwawień świadczy o braku wyściółki endometrium, która ulegałaby złuszczaniu. Każde nieprawidłowe krwawienie powinno być diagnozowane. Za prawidłowe uważamy tylko te krwawienia, które występują po 10. dniu miesiąca kalendarzowego, chociaż najnowsze badania podważają ten pogląd. 22

Niektóre kobiety mają obiekcje co do przywrócenia krwawień miesięcznych związanych z cykliczną HTZ. Inne akceptują niedogodności ze względu na ustąpienie objawów naczynioruchowych, cofnięcie się objawów atrofii układu moczowo-płciowego, zapobieganie przyspieszonej utracie tkanki kostnej związanej z niedoborem etrogenów i zmniejszenie ryzyka chorób sercowo-naczyniowych. 23 Dlatego możliwości leczenia powinny być szczegółowo przedyskutowane z pacjentką.

Biopsja endometrialna

Biopsja endometrialna wskazana jest u pacjentek leczonych ETZ bez dodawania progestagenów. Jest również wskazana u wszystkich kobiet po menopauzie, u których po 6 lub więcej miesiącach od naturalnego zakończenia miesiączkowania pojawiło się krwawienie. Należy ją również wykonać u pacjentek leczonych HTZ, u których wystąpiło krwawienie niezgodne ze schematem leczenia.

Przeciwwskazaniami do ambulatoryjnej aspiracyjnej biopsji endometrialnej są ciąża i jakiekolwiek stany zapalne szyjki, macicy i miednicy. Zwężenie ujścia szyjki (zewnętrznego i wewnętrznego) jest przeciwwskazaniem względnym. Należy wykonać wówczas rozszerzanie szyjki.

Kobiety powinny być kierowane do ginekologa w celu rozszerzenia kanału szyjki i wyłyżeczkowania lub ewentualnej histeroskopii, gdy w próbkach endometrium stwierdzi się obecność nieprawidłowej tkanki. Oprócz tego do ginekologa należy kierować wszystkie pacjentki, u których utrzymuje się krwawienie, mimo prawidłowych wyników biopsji aspiracyjnej lub u których biopsji nie można było wykonać.

Grubość endometrium w okresie postmenopauzalnym określana ultrasonograficznie na 5 mm lub mniej świadczy o zmianie łagodnej. 24 Ocena endometrium na podstawie samego badania USG jest tylko poglądowa i nie może być zalecana jako jedyny środek diagnostyki nieprawidłowych krwawień. Informacje o grubości endometrium uzyskane przy standardowym badaniu ultrasonograficznym mogą dostarczyć dodatkowych danych, istotnych przy leczeniu kobiet po menopauzie. Występowanie nieprawidłowych ognisk z płynem w jamie macicy jest wskazaniem do badania biopsyjnego, niezależnie od rodzaju krwawień menstruacyjnych w wywiadzie.

Czas trwania leczenia

Jeżeli ogólna HTZ jest stosowana jedynie w celu leczenia objawów menopauzalnych, leczenie trwa zwykle 2-3 lata i jest stopniowo odstawiane. Jeżeli zamierzonym celem leczenia jest zapewnienie ochrony układu krążenia i profilaktyka osteoporozy, konieczne jest leczenie długotrwałe, niekiedy do końca życia. U większości kobiet po menopauzie korzyści ze stosowania HTZ zwykle przeważają nad ryzykiem związanym z terapią (Tabela 3).

Kobiety w okresie okołomenopauzalnym

U niektórych kobiet objawy naczynioruchowe pojawiają się w czasie, gdy mają one jeszcze regularne miesiączki. Jeżeli objawy te nie ustępują przy zmianie trybu życia, zaleca się unikanie kofeiny i podaje witaminę E w dawce 400 jm dziennie, z bardzo małą dawką estrogenów (0, 3 mg skoniugowanego estrogenu dziennie lub plaster estrogenowy 0, 0375 mg). Z drugiej strony, u kobiet w okresie okołomenopauzalnym mogą wystąpić okresy nadmiaru estrogenów, gdy niedomagające jajniki czasami odpowiadają na podwyższony poziom hormonów gonadotropowych falami wzrostu poziomu estrogenów. Okresowe kontrolowanie endometrium jest obowiązkowe u wszystkich kobiet otrzymujących estrogeny bez dodatku progestagenów.

Niepalące, zdrowe kobiety w wieku okołomenopauzalnym (do 50. roku życia) mogą być leczone podawaniem doustnych środków antykoncepcyjnych, które tłumią objawy naczynioruchowe. Leczenie doustnymi środkami antykoncepcyjnymi wskazane jest u kobiet z rzadkimi miesiączkami i z towarzyszącymi objawami menopauzalnymi, gdyż regulują one cykl, zapobiegają ciąży i zmniejszają objawy naczynioruchowe. Ze względu jednak na to, że nawet najnowsze, doustne tabletki antykoncepcyjne z małą . zawartością hormonów mają około 4 razy więcej hormonów niż leki stosowane w pomenopauzalnej terapii zastępczej, zalecane jest przejście na EPTZ gdy tylko kobieta osiągnie menopauzę.

Wnioski

Niedogodności związane z działaniem HTZ, jak wydłużony okres miesiączkowania i obawa przed rakiem piersi są powodem rezygnacji wielu kobiet ze stosowania HTZ. Młode kobiety, które wcześniej nie mogły stosować doustnych środków antykoncepcyjnych ze względu na choroby serca, są bardzo dobrymi kandydatkami do wdrożenia HTZ w okresie pomenopauzalnym. Dla kobiet z zaawansowaną osteoporozą, które nie mogą lub nie chcą stosować HTZ dostępne są dwie możliwości leczenia niehormonalnego (kalcytonina i alendronian).

Po menopauzie zwiększa się ryzyko osteoporozy i chorób sercowo – naczyniowych. To, aby kobiety uczestniczyły w podejmowaniu decyzji dotyczących ich zdrowia i leczenia jest ważnym zadaniem każdego lekarza. Przy wzroście świadomości i wiedzy kobiet na temat ważnych kwestii medycznych związanych z menopauzą i osteoporozą ich nastawienie do zindywidualizowanego programu opieki zdrowotnej powinno być bardziej przychylne.

O autorze

Dr Thacker jest dyrektorem Programu Menopauzy Dojrzałych Kobiet w Fundacji Kliniki w Cleveland i docentem w oddziale chorób wewnętrznych na Uniwersytecie Stanowym Ohio w Cleveland.

Dokumenty dotyczące istniejących powiązań finansowych ze wspierającymi program okolicznościowo i ze względów komercyjnych mogą być udostępnione przez Thomasa R. Baema Jr, Memorial Institute for Continuing Medical Education.

Piśmiennictwo

  1.  Thacker HL: Controversies in Women's Health: Menopause: Audio-Digest Internal Medicine [audiotape]. vol 41. no  19. Oct 5. 1994.
  2.  American College of Physicians. Guidelines for using serum cholesterol, HDL-cholesterol, and triglyceride levels as screening tests for preventing coronary heart disease in adults. Ann Intern Med 124: 515-517, 1996.
  3.  NIH Consensus Development Panel on f Tiglycerides, High Density Lipoprotein. and Coronary Heart Disease. JAMA 269: 505-510. 1993.
  4. Archer DF: Oral contraceptives: The method of choice for perimenopausal women? Menopause Management Nov Dec 1992, pp 10-16.
  5. Thacker HL: The adult female: Osteoporosis and menopause, in Matzen RN. Lang R (eds): Clinical Preventive Medicine. St Louis. Mosby Year Book. Inc. 1993. pp 605-618.
  6. Bush TL. Barret-Connor E. Conner LD, et al: Cardiovascular mortality and mordibity in contraceptive use of estrogen in women. Results from the Lipid Research Clinics Program follow- up study. Circulation 75: 1102-1109, 1987
  7. Grady D. Rubin SM Pettiti DB. et al: Hormone replacement therapy to prevent disease and prolong life in postmenopausal women. Ann Intern Med 117: 1016-1017, 1992.
  8. The Writing Group for the PEPI Trial: Effects of estrogen or estrogen/progestin regimens on heart disease risk factors in postmenopausal women: The PEPI Trial. JAMA 273: 199-208, 1995.
  9. Dupont WD, Page DI,: Menopausal, estrogen replacement therapy, and breast cancer. Arch Intern Med 151: 67-72, 1991
  10. Adami HO. Persson I: Hormone replacement and breast cancers. A remaining controversy? JAMA 274: 178-179, 1995
  11. Melton LJ 3d. Chrischilles EA, Cooper C, et al: Perspective: How many women have osteoporosis? J Bone Miner Res 7: 7: 1005-1010, 1992
  12. Orwell ES. Bauer DL, Vogt TM. et al: Axial bone mass in older women. Ann Intern Med 124: 187-196, 1996.
  13. World Health Organization (WHO) Study Group: Assessment of fracture risk and its application for screening for postmenopausal osteoporosis. Geneva, Switzerland: WMO Technical Report Series. 843: 1-128, 1994.
  14. Compston JE, Cooper C, Kanis JA: Bone densitometry in clinical practice. BMJ 310: 1507-1510. 1995.
  15. Thacker HL: Current update in menopausal hormonal replacement therapy. Cleve Clin J Med 1996 (in press).
  16. American College of OB-GYN: Technical Bulletin: Hormone Replacement Therapy. Int J Gynaecol Obstet B 41: 194-202. 1993.
  17. Kronnenberg F: Hot flashes: Epidemiology and physiology. Ann NY Acad Sci 592: 52. 1990
  18. Ettinger B, Selby J, Citron JT, et al: Cyclic Hormone Replacement Therapy Using Quarterly Progestin. Obstet Gynecol 83: 693-700, 1994  
  19. Udoff L, Langenberg P. Adashi EY: Combined continuous hormone replacement therapy: A critical review. Obstet Gynecol 86: 306-316, 1995.
  20. Oregon Health Sciences University School of Medicine: New Concepts in Managing Menopause. Internal Medicine Special Report. Contemporary OB/GYN: 36, 1995.
  21. American College of Physicians: Guidelines for counseling postmenopausal women about preventive hormone therapy. Ann Intern Med 117: 1038-1041, 1992.
  22. Sturdee DW, Barlow DH, Ulrich LG, et al: Is the timing of with drawal bleeding a guide to endometrial safety during sequential estrogen-progestagen replacement therapy? Lancet 343: 979-982. 1994.
  23. Gorsky R. Koplan J. Peterson H. et al: The relative risk and benefits of long-term estrogen replacement therapy: A decision analysis. Obstet Gynecol 83: 1616. 1994.
  24. Goldschmit R, Katz Z. Blickstein I et al: The accuracy of endometrial Pipelle sampling with and without sonographic measurements of endometrial thickness. Obstet Gynecol 82: 727-730. 1993. Komentarz redakcyjny 284 Nadmierna angiogeneza – nowa teoria powstania endometriozy 286 Przyczyna powstawania endometriozy pozostaje nieznana. Powszechnie przyjętymi, historycznymi hipotezami są: teoria metaplazji nabłonka pierwotnej jamy ciała oraz teoria ektopowego wszczepiania złuszczonego endometrium w mechanizmie transportu wstecznego krwi miesiączkowej. Wśród obecnie  wymienianych czynników etiologicznych, które wydają się mieć duże znaczenie w późniejszym rozwoju endometriozy na największą uwagę zasługują predyspozycja genetyczna i zaburzenia procesu angiogenezy. Hormonalna terapia zastępcza u pacjentek
    po histerektomii z powodu endometriozy 292     Endometrioza po menopauzie i endometrioza występująca po histerektomii ujawniają wszelkie niedoskonałości i wątpliwości co do efektywnych metod leczenia tego schorzenia. Gruczolistość jest czynnikiem ryzyka dla zdrowia kobiet począwszy od wieku średniego, szczególnie w związku ze stale rosnącą liczbą pacjentek stosujących HTZ. Ryzyko to, choć niewielkie, można zminimalizować przez histerektomię, obustronne usunięcie przydatków oraz właściwie ordynowaną hormonalną terapię zastępczą. Leczenie niepłodności związanej z endometriozą 300 O istnieniu pewnego związku pomiędzy endometriozą i niepłodnością wiadomo
    jest od dawna. Wyniki pierwszych badań poświęconych temu zagadnieniu wskazywały na obecność endometriozy u 25-50% kobiet cierpiących
    na niepłodność, a jednocześnie stwierdzały, że niepłodnych jest 30-50% kobiet z endometriozą.     Endometrioza – ocena stosowanych metod leczenia 309 Leczenie endometriozy ze względu na różnorodność
    objawów jest skomplikowane i     trudne, a z powodu
    nie do końca poznanej etiologii choroby pozostaje
    terapią jedynie objawową.
    Farmakoterapia polega na hormonalnym
    znoszeniu jajeczkowania, co wtórnie powoduje
    zanik ognisk endometrialnych. Biorąc pod uwagę,
    iż skuteczność progestagenów, danazalu,
    czy agonistów GnRH jest porównywalna,
    wybór metody leczenia powinien zależeć
    od wieku pacjentki, objawów chorobowych
    i działań niepożądanych stosowanego preparatu.     Jothi Kumar i Soon-Chye Ng. Oddział Położnictwa i Ginekologii, Szpital Uniwersytetu Narodowego, Narodowy Uniwersytet Singapuru, Singapur. Tłumaczył Piotr Piotrowski WPROWADZENIE Endometrioza jest stanem chorobowym, występującym u kobiet, który polega na obecności tkanki gruczołowej i tkanki podścieliska (zrębu) błony śluzowej macicy poza jamą macicy. Ogniska endometriozy stwierdza się najczęściej w obrębie jamy miednicy, przede wszystkim w jajnikach oraz otrzewnej trzewnej miednicy. Szacuje się, że endometrioza występuje u 3-10% wszystkich kobiet w wieku rozrodczym, przy czym wśród kobiet cierpiących na niepłodność lub bóle w obrębie miednicy, częstość występowania tego schorzenia oceniana jest na 20 do 90%. 1–3 O istnieniu pewnego związku pomiędzy endometriozą i niepłodnością wiadomo jest od dawna. Wyniki pierwszych badań poświęconych temu zagadnieniu wskazywały na obecność endometriozy u 25-50% kobiet cierpiących na niepłodność, a jednocześnie stwierdzały, że niepłodnych jest 30-50% kobiet z endometriozą. 4,5 W badaniu prospektywnym Strathy i wsp. (1982) 6 donosili, że występowanie endometriozy stwierdza się częściej u kobiet z niepłodnością, niż u tych bez zaburzeń płodności, u których wykonano zabieg podwiązania jajowodów. Również w innych badaniach retrospektywnych zaobserwowano podobne zjawisko. U kobiet z niepłodnością, ryzyko rozpoznania endometriozy było o 10 do 20 razy większe niż wśród kobiet z nie zaburzoną zdolnością do zajścia w ciążę. 7,8 Dostępne obecnie dowody przemawiają zatem za obecnością istotnego związku pomiędzy endometriozą a niepłodnością. Jednak nie ma jak dotąd przekonujących dowodów na to, że endometrioza bezpośrednio powoduje niepłodność, z wyjątkiem – być może – sytuacji, w której prowadzi ona do znacznego stopnia zaburzeń warunków anatomicznych miednicy, jajników lub jajowodów. Należy o tym pamiętać podczas rozważań na temat wyboru właściwej opcji terapeutycznej spośród sposobów dostępnych w leczeniu niepłodności związanej z występowaniem endometriozy. Jest to szczególnie ważne, jeżeli mamy na względzie możliwość zajścia w ciążę po leczeniu łagodnej i umiarkowanej postaci endometriozy. Postępowanie w tego rodzaju sytuacji budzi poważne kontrowersje i wciąż toczy się dyskusja nad skutecznością różnych, dostępnych sposobów leczenia. W niniejszym przeglądzie piśmiennictwa omawiamy mechanizmy, poprzez które endometrioza może doprowadzić do niepłodności a także strategie postępowania terapeutycznego i różne metody leczenia, które można wykorzystać w leczeniu niepłodności związanej z endometriozą. KLASYFIKACJA ENDOMETRIOZY Jedyną ostateczną i pewną metodą rozpoznania, i potwierdzenia tego schorzenia jest znalezienie (wizualizacja) zmian opisywanych jako typowe dla endometriozy, 9–11 w trakcie zabiegu laparoskopii lub laparotomii, a następnie pobranie wycinka z tych ognisk, w celu potwierdzenia – badaniem histopatologicznym – obecności gruczołów i zrębu błony śluzowej macicy. Tymczasem, w praktyce klinicznej już samo naoczne stwierdzenie obecności zmian uważa się zwykle za wystarczającą podstawę do rozpoznania endometriozy. Co więcej, zarówno oryginalny 12 jak i poprawiony 13 protokół klasyfikacji stopni nasilenia endometriozy, opracowane przez Amerykańskie Towarzystwo Płodności (American Fertility Society, AFS), opierają się na wzrokowej ocenie zmian o charakterze endometriozy w jajnikach, otrzewnej miednicy i w zatoce Douglasa oraz zrostów wokół jajnika i jajowodów. W celu określenia stopnia nasilenia endometriozy stosuje się skalę liczbową, przy czym stadium 1. oznacza postać minimalną, stopień 2. – postać łagodną, stopień 3. – postać umiarkowaną, zaś stopień 4. – postać ciężką. Nie sposób uniknąć pewnych różnic pomiędzy badającymi w określaniu stopnia nasilenia zmian na podstawie oceny wizualnej, a tym samym różnić się może subiektywnie pogląd co do ciężkości schorzenia. Niezależnie od sposobu stopniowania nasilenia choroby, poprawioną klasyfikację AFS stworzono także w celu określenia możliwości zajścia w ciążę po leczeniu endometriozy. 13 Tym samym, skuteczność różnych sposobów postępowania dostępnych w leczeniu niepłodności związanej z endometriozą (szacowana w zależności od przypadków zajścia w ciążę), musi być oceniana w kontekście danego stadium (stopnia ciężkości) schorzenia. W ten sposób każdej parze zgłaszającej się na konsultację z powodu niepłodności można zaoferować indywidualny schemat leczenia. W JAKI SPOSÓB ENDOMETRIOZA PROWADZI DO NIEPŁODNOŚCI Aby wyjaśnić przyczynę trudności w zajściu w ciążę przez pacjentki z endometriozą, zaproponowano kilka możliwych mechanizmów. W średniej i ciężkiej postaci choroby (stadia 3.-4.), kiedy ogniska endometriozy i zrosty w jajniku powodują zmiany anatomiczne, za przyczynę niepłodności uważa się generalnie zmniejszenie ruchomości strzępków jajowodu, zmniejszenie ich zdolności do wychwytu komórki jajowej oraz uszkodzenie bądź zamknięcie światła jajowodu. Faktycznie, wyniki nierandomizowanych, prospektywnych badań u kobiet oraz badania prowadzone na zwierzętach przemawiają za taką teorią, gdyż w bardziej zaawansowanych stadiach endometriozy oszczędzające leczenie operacyjne i przywrócenie prawidłowych stosunków anatomicznych w miednicy prowadzi do zwiększenia częstości zajść w ciążę. 14–16 Z kolei w przypadku minimalnej lub łagodnej postaci endometriozy (stadia 1.-2.), gdzie zazwyczaj nie stwierdza się morfologicznego uszkodzenia jajników ani jajowodów, zaproponowano cały szereg mechanizmów i zjawisk zachodzących w organizmie kobiety, mogących tłumaczyć sposób, w jaki ogniska endometriozy prowadzą do niepłodności.
    Do mechanizmów tych zalicza się: predyspozycję uwarunkowaną genetycznie, w przypadku której istniałoby powiązanie między genami kontrolującymi wystąpienie endometriozy i płodności; reakcję autoimmunologiczną, odpowiadającą za nieudane zagnieżdżenie się zapłodnionej komórki jajowej oraz nieprawidłowości w gospodarce hormonalnej w zakresie osi podwzgórze-przysadka-jajniki, objawiające się zaburzeniami folikulogenezy, zahamowaniem owulacji, zaburzeniami owulacji, zespołem luteinizacji przetrwałego (niepękniętego) pęcherzyka jajnikowego
    (LUFS – luteinized unruptured follicle syndrome), defektami fazy lutealnej, oraz hiperprolaktynemią. 17 Jako czynniki wpływające na płodność wymienia się także zmiany w środowisku otrzewnej, a w tym – zmiany związane z procesem zapalnym, jak zwiększona ilość płynu w otrzewnej, wzrost liczby i aktywności makrofagów, podwyższone stężenie cytokin i prostanoidów. 18,19 Nie wykazano jednak, by którykolwiek z proponowanych mechanizmów, prowadził do niepłodności u kobiet z endometriozą jako samodzielny proces patofizjologiczny. Bardziej prawdopodobne wydaje się, że niepłodność jest sumarycznym efektem wielu różnych procesów. CZYNNIKI WPŁYWAJĄCE NA SZANSĘ ZAJŚCIa W CIĄŻĘ W przypadku każdej kobiety, oprócz stopnia ciężkości endometriozy (określonego zgodnie z poprawioną klasyfikacją AFS), należy ocenić także inne elementy, które wpływają na powodzenie leczenia niepłodności w danym związku partnerskim. Za najistotniejsze czynniki uważa się wiek kobiety i patologię nasienia partnera. Kwestie te należy uwzględnić u każdej pary zgłaszającej się z problemem niepłodności, ponieważ wtedy możliwe będzie indywidualne dostosowanie leczenia na każdym etapie choroby. RODZAJE TERAPII A przebieg ENDOMETRIOZY Kwestia wyboru właściwej terapii mającej na celu zwiększenie zdolności do zajścia w ciążę kobiety z endometriozą, zwłaszcza minimalną bądź łagodną (stadium 1.-2.), wzbudza poważne kontrowersje. Wynika to z dwóch powodów. Po pierwsze, brakuje randomizowanych badań kontrolowanych, które oceniałyby skuteczność różnych, stosowanych terapii. Po drugie, każde badanie, które miałoby ocenić w sposób zgodny z prawdą, że z daną procedurą leczniczą wiąże się lepsze rokowanie co do pomyślnego wyniku terapii niepłodności związanej z endometriozą, powinno obejmować także grupę kontrolną. Kobiety w grupie kontrolnej nie otrzymywałyby wcześniej żadnego specyficznego leczenia. Do tego rodzaju grupy kontrolnej odnosi się – pojawiające się w dalszej części pracy – określenie „postępowanie wyczekujące”. W rzeczywistości, rezultaty leczenia niepłodności u pacjentek z endometriozą można prawidłowo ocenić jedynie w sytuacji, gdy znany jest naturalny przebieg choroby pozostawionej bez leczenia. Dopóki badania prowadzone są w taki sposób jak obecnie, zalecenia co do sposobu leczenia niepłodności towarzyszącej endometriozie, pozostają jedynie mało znaczącymi osobistymi opiniami. 20 Jak zatem pojmujemy obecnie naturalny przebieg endometriozy? Uważa się, że obecność ektopowych ognisk tkanki endometrialnej w obrębie otrzewnej jest u kobiet normalnym, fizjologicznym zjawiskiem. 21,22 Pogląd taki poparty jest wynikami badań histopatologicznych prawidłowej otrzewnej i bioptatów z ognisk endometriozy w otrzewnej, pobranych od normalnie miesiączkujących kobiet, a także wynikami badań epidemiologicznych, wskazujących na dużą częstość występowania umiarkowanej endometriozy u zdrowych, wielodzietnych kobiet. 9,23–26 Przypuszcza się, że u przeciętnej kobiety komórki błony śluzowej macicy, znajdujące się ektopowo w otrzewnej są regularnie usuwane dzięki mechanizmom komórkowej odpowiedzi immunologicznej. 27 Dalej, uważa się, że u kobiet z objawową endometriozą, ten mechanizm odpornościowy zawodzi. Uznaje się także, iż naturalnym postępem choroby w przypadku endometriozy jest przejście ze stadiów minimalnego i łagodnego do umiarkowanego i ciężkiego,
    aczkolwiek słuszność tego poglądu poddaje się obecnie w wątpliwość. 27,28 Według alternatywnej hipotezy, endometrioza w postaci minimalnej lub łagodnej może być zupełnie inną odmianą tego schorzenia niż ciężka endometrioza. 29,30
    Co ważniejsze, uznaje się, że to czynność a nie sama obecność ognisk endometriozy koreluje z negatywnym wpływem tego schorzenia na płodność. Na podstawie dostępnych obecnie obserwacji, przyczyny niepłodności można wyjaśnić u kobiet z umiarkowaną lub ciężką postacią endometriozy (stadia 3.-4.), gdy zaburzeniu ulegają stosunki anatomiczne w obrębie miednicy – włącznie z uszkodzeniem struktury jajowodów i jajników. Natomiast w przypadku kobiet z minimalną lub łagodną postacią choroby, której nie towarzyszą żadne zmiany w jajowodach i jajnikach, uzasadnienie niepłodności endometriozą jest wątpliwe. Na bazie przedstawionego aktualnego stanu wiedzy, w dalszej części pracy omówimy różne możliwości leczenia niepłodności związanej z endometriozą. STOSOWANE LECZENIE Rodzaje terapii możliwe do zastosowania w celu ułatwienia zajścia w ciążę kobietom z endometriozą dzieli się na pięć kategorii. Są to:
  25. postępowanie wyczekujące (obserwacja i ew. leczenie objawowe dolegliwości bólowych);
  26. leczenie farmakologiczne;
  27. leczenie chirurgiczne;
  28. leczenie skojarzone farmakologiczno chirurgiczne oraz
  29. techniki wspomaganego rozrodu w organizmie i poza organizmem kobiety (TWR). obserwacja W tym przypadku po rozpoznaniu endometriozy nie włącza się żadnego specyficznego leczenia. Zamiast tego kobieta jest regularnie konsultowana, zaś skuteczność tego typu postępowania określa się podając bezwzględną liczbę przypadków zajścia w ciążę w pewnym okresie – zwykle w ciągu 1-4 lat, liczbę przypadków zajść w ciążę na miesiąc lub skumulowane odsetki zajść w ciążę wyliczone na podstawie analizy tabel przeżycia. 20 Leczenie farmakologiczne Środki farmakologiczne, możliwe do zastosowania w leczeniu niepłodności na tle endometriozy to progestageny, danazol, analogi podwzgórzowego hormonu pobudzającego uwalnianie gonadotropin z przysadki oraz gestrinon. W licznych publikacjach donoszono o skuteczności terapeutycznej każdego z wymienionych środków w zmniejszaniu ognisk endometriozy oraz w łagodzeniu bólów w obrębie miednicy. Brakuje jednak wiarygodnych danych, które wskazywałyby na korzystny wpływ któregokolwiek z nich, w leczeniu niepłodności u kobiet z endometriozą. Progestageny W ciągu ostatnich 30 lat w leczeniu endometriozy stosowano całą gamę progestagenów, podawanych w sposób ciągły przez okres od 3 miesięcy do 2 lat. Wśród nich były m.in. pochodne progesteronu, jak octan medroksyprogesteronu (MPA), pochodne 19 nortestosteronu, jak noretisteron czy też dienogest oraz retroprogestageny, jak dydrogesteron. Podaje się je w różny sposób, ale doustną drogę podawania uważa się za najkorzystniejszą, umożliwia ona bowiem szybkie odstawienie terapii w razie wystąpienia działań niepożądanych. W przypadku MPA podawano dawki w zakresie od 30 mg/dzień do 100 mg/dzień przez 3 do
  30. miesięcy. Z kolei noretisteron i dydrogesteron podaje się w dawce 30 mg/dzień przez 4 do 6 miesięcy. Uważa się, że mechanizm działania preparatów z tej grupy polega na pobudzeniu rozpoczęcia reakcji doczesnowej i spowodowaniu ostatecznego zaniku tkanki endometrialnej, a także na ich bezpośrednim wpływie na jajniki oraz na ektopowe ogniska tkanki endometrialnej. Najczęstszym objawem ubocznym towarzyszącym stosowaniu progestagenów są nieregularne krwawienia; oprócz tego spotyka się także nudności, nadwrażliwość piersi na dotyk, zatrzymanie płynów w ustroju oraz objawy depresji. Danazol Jest to pochodna izoksazolowa syntetycznego hormonu sterydowego 17-alfa-etynyltestosteronu. Zsyntetyzowano go po raz pierwszy na początku lat 60-tych. W leczeniu endometriozy po raz pierwszy zastosowano go w 1971 roku. 28 Danazol podaje się doustnie i charakteryzuje go dobre wchłanianie z przewodu pokarmowego. Stosuje się go w dawkach z zakresu od 200 do 800 mg/dzień, w dwóch lub czterech dawkach podzielonych, w sposób ciągły, przez okres od 4 do 6 miesięcy. Mechanizm jego działania polega na wielorakiej interakcji z wewnątrzkomórkowymi receptorami dla hormonów sterydowych, z enzymami uczestniczącymi w sterydogenezie oraz z krążącymi we krwi hormonami wiążącymi sterydy. 29 Końcowym rezultatem działania danazolu jest indukcja względnego hipogonadotropizmu, obniżenie stężenia estradiolu w surowicy oraz podwyższenie stężenia wolego testosteronu we krwi obwodowej. W takich warunkach dochodzi do zaniku (atrofii) ognisk endometriozy. Objawy uboczne stosowania danazolu to przyrost masy ciała, kurcze mięśni, nieregularne krwawienia z macicy, zmniejszenie piersi, przetłuszczanie się skóry, trądzik, napady zaczerwienienia twarzy, zmiany nastroju, depresja, pocenie się, obrzęki, zmiany apetytu, uczucie zmęczenia, hirsutyzm oraz spadek libido. 29 Analogi GnRH Analogi GnRh są agonistami występującego fizjologicznie GnRH i należą do najnowszych środków farmakologicznych dostępnych w leczeniu endometriozy. Są one wytwarzane poprzez zamianę niektórych aminokwasów w naturalnym dekapeptydzie GnRh, dzięki czemu uzyskuje się związki o dłuższym okresie półtrwania i większym powinowactwie do receptorów w przysadce. Do podstawowych stosowanych w lecznictwie analogów tego typu należą związki nonapeptydowe (buserelina, lueprorelina, histerelina) oraz związki dekapeptydowe (goserelina, tryptorelina, nafarelina). 30 Podawanie tych środków, czy to w postaci aerozolu donosowego, czy też podskórnych zastrzyków depot, prowadzi do zmniejszenia gęstości przysadkowych receptorów dla GnRh. To z kolei wywołuje stan hipogonadotrofii. Uzyskana w ten sposób „farmakologiczna owariektomia” powoduje stan ogólnoustrojowego hipoestrogenizmu, który prowadzi do zaniku ognisk endometriozy. Preparaty administrowane drogą donosową, takie jak octan nafareliny i buserelina, są podawane w dawkach 400-1200 mg dwa razy dziennie, natomiast preparaty mające postać zastrzyków podskórnych depot, takie jak octan leuprolidu, tryptorelina lub goserelina, są podawane w dawce 3,60-3,75 mg/ miesiąc. Czas trwania kuracji to zazwyczaj 4 do 6 miesięcy. Objawy uboczne obejmują uderzenia gorąca, suchość pochwy, zmniejszone libido, nieregularne krwawienia, tkliwość piersi, drażliwość, uczucie zmęczenia, bóle głowy, bezsenność, depresję oraz sztywność stawów. Inne środki Oprócz wyżej opisanych, w leczeniu endometriozy były i są wykorzystywane także różne inne środki farmakologiczne stosowane w celu doprowadzenia do zaniku ektopowych ognisk tkanki endometrialnej. Należą do nich gestrinon (sterydowa pochodna 19 nortestosteronu, który działa jak androgen, progestagen i antyprogestagen), RU486 (mifepriston, sterydowy antagonista progesteronu o właściwościach antyestrogenowych i antyglukokortykosterydowych) oraz tamoksifen (niesterydowy antyestrogen, który hamuje syntezę receptorów estrogenowych i przeciwdziała wielu efektom wywoływanym przez estrogeny). Wymienione preparaty nie są jednak zwykle stosowane jako terapia pierwszego wyboru w leczeniu niepłodności związanej z endometriozą. Leczenie chirurgiczne Podejmując decyzję o chirurgicznym leczeniu niepłodności na tle endometriozy, mamy na celu całkowitą resekcję lub ablację tkanki endometrialnej w obrębie miednicy oraz korekcję zaburzonych przez zrosty i zmiany torbielowate stosunków anatomicznych w okolicy jajowodów i jajników. Resekcji dokonujemy poprzez oddzielenie na ostro i wycięcie, a następnie koagulację lub zabezpieczenie szwem w celu osiągnięcia miejscowej hemostazy. Ablację ognisk endometriozy wykonujemy metodą ewaporyzacji laserem CO 2 , natomiast do koagulacji ognisk endometriozy stosuje się elektrokoagulację, lasery neodymowo-itrowo-aluminiowo-granatowe (typu Nd:Yag) lub lasery oparte na potasie i fosforanie tytanylu (typu KTP). Torbiele endometrialne w jajnikach aspiruje się, a następnie wycina się ścianę torbieli (cystektomia), elektroresekuje się ją lub usuwa laserem. Zrosty z okolicy jajników i jajowodów usuwa się elektrokoagulacją i nożyczkami lub laserem. Wszystkie te zachowawcze działania operacyjne zmierzające do zwiększenia zdolności do zajścia w ciążę, należy wykonywać dbając o jak najmniejsze uszkodzenie tkanek. W przeszłości zachowawcze chirurgiczne leczenie endometriozy wymagało wykonania laparotomii. Ostatnio, do uzyskania dostępu do jamy miednicy w celu zabiegowego leczenia endometriozy, laparotomię zastępuje się laparoskopią. Przy zastosowaniu odpowiedniego instrumentarium i przy odpowiednim poziomie wyszkolenia, większość oszczędzających zabiegów chirurgicznych w leczeniu endometriozy może być wykonana podczas laparoskopii. Pomimo faktu, że laparoskopia wiąże się z korzyściami pod postacią mniej obciążającego znieczulenia, krótszej hospitalizacji i krótszego okresu rekonwalescencji w porównaniu z laparotomią, nie opublikowano żadnych prospektywnych, randomizowanych badań porównawczych tych dwóch metod operacyjnego leczenia niepłodności na tle endometriozy. W rzeczywistości, laparotomia jest wciąż ważną metodą w przypadku zaawansowanej lub rozsianej endometriozy, gdy zmiany w przydatkach, masywność zrostów i zajęcie jelit wykluczają skuteczne i bezpieczne leczenie operacyjne drogą laparoskopii. Skojarzone leczenie farmakologiczno-chirurgiczne Przez takie określenie rozumiemy leczenie farmakologiczne zastosowane przed lub po operacyjnym leczeniu endometriozy. Można w tym celu użyć dowolnego z omawianych wcześniej środków farmakologicznych. Celem leczenia farmakologicznego poprzedzającego zabieg chirurgiczny jest zmniejszenie unaczynienia i ukrwienia w obrębie miednicy oraz zmniejszenie rozmiarów ognisk endometriozy. Dzięki temu uzyskujemy zmniejszenie utraty krwi w trakcie operacji, a także zmniejszenie obszaru, który musi być poddany resekcji. Farmakologiczne leczenie stosowane po operacji, ma na celu likwidację wszelkich, pozostawionych po leczeniu chirurgicznym ognisk endometriozy lub śladowych pozostałości ektopowej tkanki endometrialnej (tzw. „microscopic disease”). Ma to znaczenie zwłaszcza u pacjentek z rozległą, rozsianą endometriozą, gdzie całkowite usunięcie wszystkich ognisk jest niemożliwe. techniki wspomaganego rozrodu Techniki wspomaganego rozrodu (TWR) to wszystkie zabiegi, w których oocyt jest przechowywany lub poddawany manipulacjom poza organizmem kobiety, zanim zostanie ponownie tam umieszczony – jako oocyt lub jako zarodek. 31
    Do takich metod należą: zapłodnienie pozaustrojowe
    (z ang. in vitro fertilization, IVF); umieszczenie zarodka w macicy (z ang. „embryo replacement”, ER) lub w jajowodzie (tzw. dojajowodowy transfer zarodka – z ang. tubal embryo transfer, TET); dojajowodowy transfer gamet (plemników i komórek jajowych – z ang. gamete intrafallopian transfer, GIFT); zapłodnienie wspomagane poprzez wprowadzenie nasienia do cytoplazmy (z ang. intracytoplasmic sperm injection, ICSI); przechowywanie zarodków w stanie zamrożonym; programy dawców zarodków i komórek jajowych. Natomiast do technik wspomaganego zapłodnienia należą zabiegi inseminacji domacicznej (z ang. intrauterine insemination, IUI) i zabiegi bezpośredniej inseminacji śródotrzewnowej (z ang. direct intraperitoneal insemination, DIPI). Generalnie, techniki te są wykorzystywane w połączeniu z kontrolowaną hiperstymulacją jajników
    (z ang. controlled ovarian hyperstimulation, COH), przy użyciu egzogennych gonadotropin. Wymienione techniki leczenia niepłodności są zazwyczaj wykorzystywane jako ostateczny środek u pacjentek, u których nie udało się doprowadzić do zapłodnienia pozostałymi, dostępnymi metodami leczenia rozpoznanej u nich endometriozy. SKUTECZNOŚĆ LECZENIA NIEPŁODNOŚCI ZWIĄZANEJ Z ENDOMETRIOZĄ Minimalna lub łagodna postać endometriozy (stadia 1.-2.) Dostępne badania populacyjne nie potwierdziły przewagi leczenia farmakologicznego czy chirurgicznego nad nieleczeniem (obserwacją) i prostym leczeniem objawowym (śr. przeciwbólowe) w przypadkach minimalnej lub łagodnej endometriozy. Co prawda Siebel i wsp. (1982) oraz Bayer i wsp. (1988) 32,33 donosili początkowo, że danazol jest skuteczniejszy niż postępowanie wyczekujące, jednak bardziej szczegółowe sprawdzenie ich danych przy pomocy analizy tabel przeżycia wykazało brak statystycznie znamiennej różnicy pomiędzy obiema badanymi grupami. Z kolei Hull i wsp. (1987) 34 przedstawili kontrolowane badanie porównawcze stosowania doustnego medroksyprogesteronu, danazolu
    i leczenia objawowego u kobiet z endometriozą w stadium
    1.-2. W oparciu o analizę tabel przeżycia wyliczono odsetki zajść w ciążę w tych trzech grupach, które wyniosły odpowiednio 71, 46 i 55%. Różnice między grupami nie były jednak znamienne statystycznie. Co ciekawe, randomizowane badania z kontrolą w postaci placebo wykazały, że nieco wyższy odsetek zajść w ciążę (choć nie znamienny) stwierdza się w grupie przyjmującej placebo niż w grupie kobiet leczonych farmakologicznie danazolem, gestrinonem lub octanem medroksyprogesteronu. 35 W innych badaniach porównywano skuteczność elektrokoagulacji i postępowania wyczekującego w leczeniu stadiów 1.-2. endometriozy, jednak nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic w odsetku zajść w ciążę w obu grupach. 36,37 Dwa badania porównywały oszczędzające zabiegi chirurgiczne z innymi rodzajami terapii. Guzick i Rock (1983) 38 porównywali danazol i oszczędzające leczenie chirurgiczne w endometriozie łagodnej i umiarkowanej, jednak nie stwierdzili żadnych istotnych różnic ani w ogólnej liczbie ciąż, ani w miesięcznych wskaźnikach płodności. Podobne wskaźniki zachodzenia w ciążę uzyskali Olive i Lee (1986) 39 , porównując leczenie objawowe i oszczędzające leczenie chirurgiczne u kobiet z endometriozą w łagodnej i umiarkowanej postaci. Również porównanie monoterapii danazolem, monoterapii (ewaporyzacji) laserem CO 2 w laparoskopii oraz terapii skojarzonej – ewaporyzacji laserem CO 2 w połączeniu z pooperacyjną kuracją danazolem, u kobiet z niepłodnością i minimalną endometriozą wykazało, że nie ma znamiennych statystycznie różnic we wskaźnikach zajścia w ciążę pomiędzy tymi trzema grupami. 40 Fedele i wsp. (1992) 41 opublikowali prospektywne, randomizowane badanie kontrolowane, porównujące trzy cykle terapeutyczne hiperstymulacji jajników z następową inseminacją maciczną (COH/IUI) z postępowaniem wyczekującym u pacjentek z pierwszym stadium endometriozy. Chociaż terapia COH/IUI zaowocowała wyższym wskaźnikiem płodności w danym cyklu, skumulowane wskaźniki ciąż nie różniły się znamiennie pomiędzy obiema grupami objętymi badaniem. Wiele prospektywnych i retrospektywnych badań wskazywało jednak, że techniki wspomaganego rozrodu u kobiet z łagodną lub umiarkowaną postacią endometriozy dają lepsze wskaźniki zajść w ciążę, niż postępowanie wyczekujące. 42,43 Ponadto, Remorgida i wsp. (1990) 44 wykazali, że 6 miesięcy terapii analogami GnRh, zastosowane przed zabiegiem GIFT, zaowocowało podobnym wskaźnikiem zajść w ciążę, jak terapia analogiem GnRh wykorzystująca zjawisko „flare up” (indukcja owulacji), lub terapia ludzką gonadotropiną menopauzalną (HMG) bez analogu GnRh. Jednak wobec braku jakichkolwiek badań porównawczych TWR z innymi metodami leczenia, stosowanie tych pierwszych, które są bardziej inwazyjne i droższe, nie może być zalecane jako postępowanie z wyboru w leczeniu minimalnej lub łagodnej postaci endometriozy. Wydaje się zatem, że w oparciu o wyniki większości badań porównawczych, nieleczenie (postępowanie wyczekujące) jest w przypadku niepłodności u kobiet z minimalną lub łagodną endometriozą tak samo skuteczne (biorąc pod uwagę wskaźniki zajść w ciążę), jak leczenie farmakologiczne, chirurgiczne lub skojarzone. Jednak niedawno, Macoux i wsp. (1997) 45 przeprowadzili prospektywne, randomizowane badanie na grupie 341 kobiet z niewyjaśnionego charakteru niepłodnością, u których w diagnostycznej laparoskopii stwierdzono minimalną lub łagodną endometriozę. U części kobiet wykonano resekcję/ablację znalezionych zmian, zaś w grupie kontrolnej zmiany pozostawiono bez leczenia. W badaniu tym stwierdzono, że w okresie pierwszych 36 tygodni od laparoskopii, odsetek zajść w ciążę był znamiennie wyższy w grupie kobiet poddanych laparoskopii, niż w grupie kobiet pozostawionych bez żadnego leczenia. Dopóki obserwacja ta nie zostanie potwierdzona w innym badaniu, nie można zaproponować żadnego schematu leczenia, którego zastosowanie wiązałoby się z większym prawdopodobieństwem zajścia w ciążę niż obserwacja i leczenie dolegliwości u kobiet z niepłodnością skojarzoną z minimalną lub łagodną (stadia 1.-2.) postacią endometriozy. Postać umiarkowana i ciężka endometriozy (stadia 3.-4.) Dane dotyczące wyników postępowania wyczekującego w umiarkowanej i ciężkiej postaci endometriozy są skąpe, zaś obserwowane wskaźniki ciąż i miesięcznej płodności są niższe, niż u kobiet z łagodną postacią endometriozy. 46,47 Szacuje się, że najwyżej do 10% tych kobiet zajdzie w ciążę w okresie 2 lat obserwacji. 46,48,49 Nie przeprowadzono dotąd randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych, które oceniłyby skuteczność samego leczenia farmakologicznego w terapii niepłodności na tle umiarkowanej lub ciężkiej postaci endometriozy. Ogólnie rzecz biorąc, najczęściej stosowane rozwiązanie terapeutyczne, mające na celu zwiększenie prawdopodobieństwa zajścia w ciążę to leczenie chirurgiczne. Jest dość prawdopodobne, że w przypadku zaburzonych stosunków anatomicznych w okolicy jajowodów i jajników, co ma zawsze miejsce w ciężkiej postaci endometriozy, oszczędzający zabieg chirurgiczny poprawiający ten stan jest niezbędny dla uzyskania poprawy w zdolności do zajścia w ciążę. Jednakże znaczenie samego tylko usuwania ognisk endometriozy jest wątpliwe. Jak się okazuje, resekcja lub ablacja ognisk endometriozy nie daje lepszych efektów terapeutycznych niż leczenie farmakologiczne, bądź sama obserwacja w umiarkowanej postaci endometriozy. 38 Jednak w przypadku ciężkiej endometriozy obserwowano znamiennie wyższe wskaźniki poczęć po leczeniu operacyjnym oraz ewaporyzacji laserowej. 39,50 Pomimo zachęcających przesłanek teoretycznych nie udowodniono, aby skojarzona terapia farmakologiczno-chirurgiczna poprawiała płodność w umiarkowanej lub ciężkiej postaci endometriozy. W sytuacji, gdy brak jest badań porównawczych mogących ocenić skuteczność leczenia skojarzonego na tle leczenia objawowego, monoterapii farmakologicznej ani w porównaniu z postępowaniem czysto zabiegowym, generalnie panuje tendencja do podawania środków farmakologicznych przed lub po oszczędzającym zabiegu operacyjnym, w nadziei na zwiększenie szans na zajście w ciążę po zakończeniu całej kuracji. Niestety, większość dowodów wskazuje na brak skuteczności przedoperacyjnego lub pooperacyjnego podawania środków farmakologicznych w leczeniu niepłodności w przebiegu średniej lub ciężkiej postaci endometriozy. Zastosowanie technik wspomaganego rozrodu w leczeniu niepłodności związanej z endometriozą wydaje się być usprawiedliwione i najodpowiedniejsze u kobiet ze znacznego stopnia endometriozą, gdzie stwierdza się istotne uszkodzenie jajowodów lub zaburzenia stosunków anatomicznych w obrębie miednicy. Zapłodnienie in vitro oraz wprowadzanie tak uzyskanych zarodków do macicy (IVF-ER) jest zatem w takiej sytuacji metodą z wyboru. Natomiast w przypadku, gdy u pacjentki stwierdza się przynajmniej jeden drożny jajowód, można rozważać zastosowanie GIFT lub TET. Jednak rzeczywisty wpływ endometriozy na zajście w ciążę po zastosowaniu TWR trudno ocenić, ponieważ endometrioza utrudnia monitorowanie rozwoju pęcherzyków jajnikowych. Wśród badaczy nie ma zgodności, czy endometrioza prowadzi do zmniejszenia podatności jajników na stymulację, pogorszenia wskaźników pozyskiwania oocytów, obniżenia wskaźników płodności i obniżenia wskaźników embriogenezy. 51 Zastosowanie technik wspomaganego rozrodu w przebiegu endometriozy zostało omówione w pracy
    Ng i Chew (1997). 52 W niektórych badaniach, u kobiet z endometriozą w umiarkowanym lub ciężkim stopniu zaawansowania, w programie zapłodnienia pozaustrojowego obserwuje się niższy wskaźnik zajść w ciążę oraz większą częstość poronień. Jednak w innych badaniach nie wykryto żadnego związku pomiędzy stopniem ciężkości endometriozy a zachodzeniem w ciążę. 42,53,54 Badano także zastosowanie leczenia analogami GnRh przed stymulacją jajników w związku z TWR w przebiegu endometriozy. Według Oehningera i Rosenwaksa (1990) 55 , u kobiet z umiarkowaną lub ciężką postacią endometriozy, poddanych zabiegowi IVF-ER, u których zastosowano identyczną stymulację gonadotropinami, po 6 miesiącach terapii analogiem GnRh lub bez przyjmowania tego analogu, stwierdzono znamiennie wyższy odsetek ciąż w grupie otrzymującej analog.
    Z kolei Dicker i wsp. (1992) 56 opublikowali wyniki badania, w którym 35 z 67 pacjentek z ciężką endometriozą wylosowano do wstępnego podawania preparatu Decapeptyl przez
    6 miesięcy. W tej grupie pacjentek, IVF nie było skuteczniejsze niż u kobiet, które nie otrzymywały analogu GnRh. Niezależnie od tych wyników, wobec braku bardziej przekonujących dowodów, rutynowe podawanie analogów GnRh przez okres 4 do 6 miesięcy poprzedzających program ART u kobiet z umiarkowaną lub ciężką postacią endometriozy, nie może być bezwzględnie zalecane w celu zwiększenia szansy zajścia w ciążę. WNIOSKI Metody leczenia niepłodności u kobiet z minimalną lub łagodną endometriozą (stadia 1.-2.), polegały jak dotąd na usuwaniu ognisk endometriozy znajdujących się w obrębie miednicy albo za pomocą leczenia farmakologicznego, albo chirurgicznego (ablacja, resekcja), w nadziei na zwiększenie w ten sposób prawdopodobieństwa zajścia w ciążę. Jednak z wyjątkiem jednego doniesienia Marcoux i wsp. (1997), 45 zasadność takiego podejścia terapeutycznego nie znalazła potwierdzenia w badaniach klinicznych. W rzeczywistości, w tej grupie pacjentek postępowanie wyczekujące (obserwacja z ew. leczeniem objawowym dolegliwości) daje podobną szansę zajścia w ciążę, jak leczenie farmakologiczne, chirurgiczne, skojarzone, czy też TWR. U kobiet ze średnią i ciężką postacią endometriozy (stadia 3.-4.), podstawowym leczeniem mającym na celu zwiększenie płodności jest chirurgiczna korekcja wszelkich zaburzeń warunków anatomicznych w obrębie miednicy, uwolnienie jajowodów i jajników ze zrostów, usunięcie torbieli endometrialnych i resekcja/ablacja ognisk endometriozy. Tego typu oszczędzające postępowanie chirurgiczne jest aktualnie najczęściej przeprowadzane laparoskopowo. Często dołącza się do niego przed- lub pooperacyjne leczenie farmakologiczne, mające na celu likwidację wszelkich pozostawionych fragmentów ektopowej tkanki endometrialnej. W kilku opublikowanych wynikach badań klinicznych wskazywano co prawda na wzrost częstości zajść w ciążę po takiej skojarzonej terapii, jednak jak dotąd nie przeprowadzono odpowiednich badań porównawczych, które mogłyby w sposób wiarygodny ocenić jej skuteczność w porównaniu z postępowaniem wyczekującym, farmakologicznym lub wyłącznie leczeniem operacyjnym. Techniki wspomaganego rozrodu są z kolei często ostatecznym środkiem mogącym pomóc w uzyskaniu ciąży, po który sięga się w sytuacji, gdy prostsze metody leczenia zawiodą. Niestety, również w przypadku TWR, nie przeprowadzono dotychczas odpowiednio zaprojektowanych badań, aby można było porównać skuteczność tego rodzaju terapii z innymi. Piśmiennictwo 1 Moen MH. Endometriosis in women at interval sterilization. Acta Obstet Gynecol Scand 1987; 66: 451-454 2 Barbieri RL. Etiology and epidemiology of endometriosis. Am J Obstet Gynecol 1990; 162: 565-567 3 Waller KG, Lindsay P, Curtis P et al. The prevalence of endometriosis in women with infertile partners. Eur J Obstet Gynaecol Reprod Biol 1993; 48: 135-139 4 Counseller VS. Endometriosis. A clinical and surgical review. Am J Obstet Gynecol 1938; 36: 877-888 5 Haydon GB. A study of 569 cases of endometriosis. Am J Obstet Gynecol 1942; 43:704-709 6 Strathy JH, Molgaard CA, Coulam CB et al. Endometriosis and infertility: a laparoscopic study of endometriosis among fertile and infertile women. Fertil Steril 1982; 38: 667-672
  31. Hasson HM. Incidence of endometriosis in diagnostic laparoscopy. J Reprod Med. 1976; 16: 135-138
  32. Drake TS, O’Brien WF, Ramwell PW et al. Peritoneal fluid thromboxane B2 and 6-keto-prostaglandin F alpha in endometriosis. Am J Obstet Gynecol 1981; 140: 401-404
  33. Jansen RPS, Russell P. Non-pigmented endometriosis: clinical laparoscopic and pathologic definition. Am J Obstet Gynecol 1986; 155: 1154-1158
  34. Martin DC, Hubert GD, Vande Zwaag R et al. Laparoscopic appearances of peritoneal endometriosis. Fertil Steril 1989; 51: 63-67
  35. Donnez J, Nisolle M, Casanas-Roux F. Three dimensional architectures of peritoneal endometriosis. Fertil Steril 1992; 57: 980-983
  36. The American Fertility Society. Classification of Endometriosis. Fertil Steril 1979; 32: 633-634
  37. The American Fertility Society. Revised American Fertility Society classification of Endometriosis. Fertil Steril 1985; 43: 351-352
  38. Garcia CR, David SS. Pelvic endometriosis: infertility and pelvic pain. Am J Obstet Gynecol 1977; 129: 740-747
  39. Olive DL, Lee KL. Analysis of sequential treatment protocols for endometriosis-associated infertility. Am J Obstet Gynecol 1986; 154: 613-619
  40. Schenken RS, Asch RH, Williams RF et al. Etiology of infertility in monkeys with endometriosis: luteinized unruptured follicles, luteal phase defects, pelvic adhesions, and spontaneous abortions. Fertil Steril 1984; 41: 122-130
  41. Ingamells S, Thomas EJ. Infertility and endometriosis. In: Shaw RW (ed). Endometriosis: current understanding and management. Oxford: Blackwell Science Ltd., 1995; 147-167
  42. Manmood TA, Templeton A. Pathophysiology of mild endometriosis: a review of literature. Hum Reprod 1990; 5: 765-784
  43. Halme J. Role of peritoneal inflammation in endometriosis-associated infertility. Ann NY Acad Sci 1991; 266-274
  44. Schenken RS. Treatment of human infertility: the special case of endometriosis. In: Adashi EY, Rock JA, Rosenwaks Z (eds). Reproductive endocrinology, surgery, and technology. Philadelphia: Lippincott-Raven 1996; 2122-2139
  45. Audebert A, Backstrom T, Barlow DH et al. Endometriosis 1991: a discussion document. Hum Reprod 1992; 7: 432-435
  46. Vercellini P, Bocciolone L, Crosignani PG. Opinion – is mild endometriosis always a disease? Hum Reprod 1992; 7: 627-629
  47. Nissolle M, Paindaveine B, Bourdon A et al. Histologic study of peritoneal endometriosis in infertile women. Fertil Steril 1990; 53: 984-988
  48. Murphy AA, Green WR, Bobbie D et al. Unsuspected endometriosis documented by scanning electron microscopy in visually normal peritoneum. Fertil Steril 1986; 46: 522-524
  49. Waller KG, Lindsay P, Curtis P et al. The prevalence of endometriosis in women with infertile partners. Eur J Obstet Gynaecol Reprod Biol 1993; 48: 135-139
  50. Kirson B, Poindexter AN, Fast J. Endometriosis in multiparous women. J Reprod Med. 1989; 34: 215-217
  51. Braun DP, Gebel H, Rotman C et al. The development of cytotoxicity in peritoneal macrophages from women with endometriosis. Fertil Steril 1992; 576: 1203-1210
  52. Greenblatt RB, Dmowski WP, Mahesh VB et al. Clinical studies with an anti-gonadotrophin, danazol. Fertil Steril 1971; 22: 102-112
  53. Bayer SR, Siebel MM. Medical treatment: danazol. In: Schenken RS (ed). Endometriosis: contemporary concepts in clinical management. Philadelphia: Lippincott-Raven, 1989; 169-187
  54. Shaw RW. Evaluation of treatment with gonadotrophin-releasing hormone analogues. In: Shaw RW (ed). Endometriosis: current understanding and management. Oxford: Blackwell Science Ltd., 1995; 206- 234
  55. Ng Sc, Bongso TA, Chan CLK et al. The future of assisted reproductive technologies. Ann Acad Med. S’pore 1990; 19: 841-844
  56. Siebel MM, Berger MJ, Weinstein FG et al. The effectiveness of danazol on subsequent fertility in minimal endometriosis. Fertil Steril 1982; 38: 534-537
  57. Bayer SR, Siebel MM, Saffan Ds. et al. The efficacy of danazol treatment for minimal endometriosis in infertile women: a prospective randomized study. J Reprod Med. 1988; 33: 179-183
  58. Hull ME, Moghissi KS, Magyar GF et al. Comparison of different treatment modalities of endometriosis in infertile women. Fertil Steril 1987; 47: 40-44
  59. Maouris P. Asymptomatic mild endometriosis in infertile women: the case for expectant management. Obstet Gynecol Survey 1991; 46: 548-551
  60. Hasson HM. Electrocoagulation of pelvic endometriotic lesions with laparoscopic control. Am J Obstet Gynecol 1979; 135: 115-121
  61. Nowroozi K, Chase JS, Check JH et al. The importance of laparoscopic coagulation of mild endometriosis in infertile women. Int J Fertil 1987; 23: 442-444
  62. Guzick DS, Rock JA. A comparison of danazol and conservative surgery for the treatment of infertility due to mild or moderate endometriosis. Fertil Steril 1983; 40: 580-584
  63. Olive DL, Lee KL. Analysis of treatment protocols for endometriosis-associated infertility. Am J Obstet Gynecol 1986; 154: 613-619
  64. Chong AP, Keene ME, Thornton NL. Comparison of three modes of treatment for infertility patients with minimal pelvic endometriosis. Fertil Steril 1990; 53; 407-410
  65. Fedele L, Bianchi S, Marchini M et al. Superovulation with human menopausal gonadotrophins in the treatment of infertility associated with minimal or mild endometriosis: a controlled randomized study. Fertil Steril 1992; 58: 28-31
  66. Chillik CF, Acosta AA, Garcia DJ et al. The role of in vitro fertilization in infertile patients with endometriosis. Fertil Steril 1985; 44: 56-61
  67. Mills MS, Eddowes HA, Cahill DJ et al. A prospective controlled study of in-vitro fertilization, gamete intra-fallopian transfer and intrauterine insemination combined with superovulation. Hum Reprod 1992; 7: 490-494
  68. Remorgida V, Anserini P, Croce S et al. Comparison of different ovarian stimulation protocols for gamete intrafallopian transfer in patients with minimal and mild endometriosis. Fertil Steril 1990; 53: 1060-1063
  69. Marcoux S, Maheux R, Berube S et al. Laparoscopic surgery in infertile women with minimal or mild endometriosis. New Eng J Med. 1997; 337: 217-222
  70. Olive DL, Stohs GF, Metzger DA et al. Expectant management and hydrotubation in the treatment of endometriosis-associated infertility. Fertil Steril 1985; 44: 35-41
  71. Hull MGR. Indications for assisted conception. Br Med. Bull 1990; 46: 580-595
  72. Hull MGR. Infertility treatment: relative effectiveness of conventional and assisted conception methods. Hum Reprod 1992; 7: 785-796
  73. Olive DL. Conservative surgery. In Schenken RS (ed). Endometriosis: contemporary concepts in clinical management. Philadelphia: Lippincott-Raven, 1989; 213-247
  74. Olive DL, Martin DC. Treatment of endometriosis-associated infertility with CO2 laser laparoscopy: the use of one and two parameter exponential models. Fertil Steril 1987; 48: 18-23
  75. Schenken RS, Riehl RM. In vitro fertilization embryo transfer and gamete intrafallopian transfer. In: Schenken RS (ed). Endometriosis: contemporary concepts in clinical management. Philadelphia: Lippincott-Raven, 1989; 293-305
  76. Ng SC, Chew S. The role of assisted reproductive techniques in endometriosis. In; Minaguchi H, Sugimoto O (eds). Endometriosis today: advances in research and practice. Proceedings of 5WC Endometriosis, Yokohama, Japan 21-24 Oct 1996, Lancester: Parthenon Publishing, 1997
  77. Matson PL, Yovich JL. Treatment of infertility associated with endometriosis by in vitro fertilization. Fertil Steril 1986; 46: 432-434
  78. Inoue M, Kobayashi Y, Honda I et al. The impact of endometriosis on the reproductive outcome of infertile patients. Am J Obstet Gynecol 1992; 167: 278-282
  79. Oehninger S, Rosenwaks Z. In vitro fertilization and embryo transfer: an established and successful therapy for endometriosis. Prog Clin Biol Res 1990; 323: 319-335
  80. Dicker D, Goldman JA, Levy T, Feldbert D, Ashkenzai J. The impact of long-term gonadotropin-releasing hormone analogue treatment on preclinical abortions in patients with severe endometriosis undergoing in vitro fertilization-embryo transfer. Fertil Steril 1992; 57; 597-600