powrót do spisu treści

powrót do listy numerów archiwalnych

powrót do strony głównej

Minisympozium: Łożysko


Zagnieżdżanie się zarodka i wczesny rozwój kosmówki

R. Pijnenborg, Department of Obstetrics and Gynaecology, Katholieke Universiteit Leuven, University Hospital Gasthuisberg, B3000 Leuven, Belgia. Tłumaczyła Lidia Michalak

Procesy zagnieżdżania się zarodka i powstawania kosmówki zależą od właściwości inwazyjnych trofoblastu, który powstaje z zewnętrznej trofoektodermalnej warstwy blastocysty. Chociaż najwcześniejsze etapy powstawania kosmówki u człowieka związane są z pierwotnym trofoblastem zespólni, w późniejszym inwazyjnym naciekaniu tkanek matczynych biorą udział proliferujące sznury kosmków czepnych.

Inwazja musi być kontrolowana przez podścielisko doczesnej, ale to ostatnie nie stanowi bariery, gdyż wewnętrzna warstwa myometrium zostaje zajęta przez proliferujący trofoblast w ciągu pierwszego trymestru. Oprócz inwazji podścieliska (śródmiąższowej) oddzielny szlak inwazji wewnątrznaczyniowej ma miejsce w doczesnej, a potem w odcinkach tętnic spiralnych przebiegających w myometrium. Ze względu na istotny wpływ na grubość i skład ściany naczyniowej, inwazja ta jest bardzo ważna dla zapewnienia odpowiedniego dopływu krwi matczynej do łożyska. Potwierdzają to zaburzenia dotyczące inwazyjnego rozrostu trofoblastu i przepływu krwi stwierdzane w niektórych powikłaniach ciąży. Zależność między inwazją trofoblastu a łożyskowym przepływem krwi matczynej jest ważnym zagadnieniem wymagającym dalszych badań.

Zakotwiczanie się blastocysty

Przełomowym momentem w rozwoju zarodka przed implantacją jest u człowieka, tak jak i u innych ssaków, powstanie blastocysty. Większość jej komórek nie uczestniczy bezpośrednio w rozwoju samego zarodka, ale bierze udział w tworzeniu się łożyska i błon płodowych. Zewnętrzna warstwa komórek blastocysty, trofoektoderma, ma specyficzne zdolności przyklejania się i nacieku inwazyjnego, które mają podstawowe znaczenie dla implantacji. Związanie blastocysty z powierzchnią nabłonka macicy odbywa się w szczególny sposób (niemal wyjątkowy w przyrodzie!), który polega na tym, że dwie warstwy nabłonkowe (trofoektoderma i nabłonek macicy) łączą się przez swoje powierzchnie szczytowe. Tak więc na obu powierzchniach, trofoektodermy i nabłonka macicy, obecne są specyficzne cząsteczki adhezyjne, których ekspresja jest ściśle regulowana w ograniczonym czasie (tzw. okno implantacji). Właściwości cząsteczek adhezyjnych nie zostały jeszcze poznane. Wysiłki badaczy koncentrują się obecnie na określeniu cech tych cząsteczek, ze względu na ich oczywiste znaczenie w patofizjologii niepłodności.1

Implantacja

Nidacja blastocysty zaczyna się od penetracji nabłonka macicy i leżącej pod nim błony podstawnej. Literatura opisuje różne modyfikacje tego etapu implantacji u różnych gatunków ssaków.2 Jego przebieg u człowieka jest wciąż niezbadany, choć badania in vitro wskazywały na implantację typu intruzji z komórkami trofoblastu wsuwającymi się między nienaruszone komórki nabłonka macicy.3 Brakuje również informacji na temat natury tych komórek inwazyjnych (jednojądrzasty czy wielojądrzasty trofoblast), ale pobrany najwcześniej, tuż po implantacji, materiał ludzki jasno wskazuje, że tworzenie się pierwotnej zespólni jest pierwszym etapem powstawania kosmówki.4 U małp człekokształtnych nie zaobserwowano powstawania zespólni w próbkach przed implantacją po oddzieleniu osłonki przejrzystej, jednak jej powstawanie jest z pewnością związane z wczesną penetracją nabłonka, która zachodzi w połowie 10 dnia.5 Udało się uzyskać in vitro zagnieżdżenie i wzrost ludzkiej blastocysty, co można uznać za model implantacji, nie udowodniono jednak, że z rozprzestrzeniającego się trofoblastu tworzy się syncytrofoblast.6

Jeśli chodzi o badanie kolejnych etapów rozwoju ludzkiego łożyska, musimy polegać na wczesnych próbkach ze słynnego zbioru Carnegie.4 Podczas gdy zawiązek kosmówki w najwcześniejszych dostępnych stadiach (7,5 dnia) składa się ze stosunkowo zwartych mas zespólni, w ósmym dniu z przerw powstających wewnątrz tego pierwotnego syncytium zaczynają tworzyć się zatoki (lacunae) wypełniające się krwią matczyną w wyniku wnikania (intruzji) trofoblastu do matczynych naczyń kapilarnych. Ten system lakunarny stopniowo się rozwija w ciągu następnych dni, wykazując obecność matczynych krwinek. To, czy na tym wczesnym etapie rozwoju istnieje już w tych lakunach rzeczywiste krążenie matczyne, jest nadal przedmiotem dyskusji.7

Powstawanie otoczki cytotrofoblastu i inwazyjny rozrost trofoblastu

Następnym ważnym etapem jest rozwój płodowej mezenchymy pozazarodkowej, gdy jednocześnie cytotrofoblast zaczyna proliferować wewnątrz pierwotnej zespólni i systemu lakunarnego, co prowadzi do rozwoju kosmków kosmówki. Przypuszcza się, że mezenchymalne komórki płodowe wydzielają specyficzne czynniki wzrostu, które stymulują proliferację leżącego nad nimi trofoblastu. Proliferacja trofoblastu w końcowych fragmentach kosmków prowadzi do wytworzenia sznurów komórek cytotrofoblastycznych, które zlewając się tworzą ciągłą warstwę cytotrofoblastu. Stanowi to tymczasową granicę styku tkanek matczynych i płodowych i jest u człowieka strukturą przejściową, zanikającą w ciągu pierwszego trymestru ciąży. U niektórych naczelnych, poza człowiekiem, otoczka cytotrofoblastu pozostaje nienaruszona przez cały okres ciąży, co prawdopodobnie wiąże się z zależnymi gatunkowo różnicami w inwazyjnych właściwościach trofoblastu (ryc. 1 i 2).8


Ryc.1. Łożysko pawiana z immunohistochemicznym znakowaniem na obecność cytokeratyny jako markera trofoblastu, pokazującym obecność cytotrofoblastu (cs) i tętnic spiralnych (sa) nacieczonych przez trofoblast. Widoczne oznakowane immunohistochemicznie gruczoły endometrium (g) (x40)


Ryc. 2. Płyta podstawna łożyska ludzkiego z immunoznakowaniem na obecność cytokeratyny, z widocznymi kosmkami łożyska
(u góry) i doczesną powierzchniową (u dołu) zawierającą pozakosmkowy naciekający trofoblast. Pierwotny cytotrofoblast uległ zanikowi. (x80)


Wzdłuż sznurów komórek cytotrofoblastycznych trofoblast kosmkowy przekształca się do trofoblastu pozakosmkowego. Wykazano to stwierdzając różnice cech immunohistochemicznych i ultrastrukturalnych strony płodowej (bliższej) i matczynej (dalszej). Po stronie matczynej komórki trofoblastu posiadają wyraźną siateczkę endoplazmatyczną i obserwuje się poszerzenie przestrzeni międzykomórkowych z nagromadzeniem materiału ziarnistego. Głębiej te złogi okołokomórkowe łączą się z fibrynoidem warstwy Nitabucha. W próbkach pobranych od młodych małp Rhezus występuje od warstwy proksymalnej do dystalnej gradient immunoznakowania dla: fibronektyny, lamininy i kolagenu IV. Uważa się, że te składniki substancji międzykomórkowej są wytwarzane miejscowo przez cytotrofoblast, warunkując proces ich przylegania.9 To przylgnięcie i inwazyjne zachowania komórek zależą od obecności odpowiednich cząsteczek adhezyjnych na ich powierzchni. Rzeczywiście ekspresja integryn jest inna w trofoblaście kosmkowym (obecne a6, b4) i pozakosmkowym (nieobecne a6, b4, obecne a1, a3, a5 i b1). Ponadto obserwuje się stopniową zmianę ekspresji integryn wzdłuż sznurów komórek cytotrofoblastycznych, co prawdopodobnie odpowiada zmieniającemu się powinowactwu komórek od lamininy do fibronektyny –ów dla zagnieżdżania. Dlatego sugeruje się, że zmieniony wzór integryn wyzwala albo migracyjne albo inwazyjne zachowanie cytotrofoblastu.10

Tworzenie się doczesnej

Zakotwiczanie i inwazja trofoblastu, dwa podstawowe elementy procesu powstawania łożyska wymagają właściwego substratu tkankowego. Tkanka macicy musi przyjąć naciekający trofoblast, ale z drugiej strony nie może też zostać całkowicie zdominowana pseudozłośliwym rozrostem allogenicznych tkanek płodu. W świetle wyników doświadczeń nad transplantacją u gryzoni przypuszcza się, że być może tkanka doczesnej stanowi barierę dla inwazyjnego rozrostu trofoblastu pozwalając na jego wzrost tylko w obszarach, gdzie w doczesnej dochodzi do programowanej śmierci komórek (apoptoza).11 Z drugiej strony, badania histologiczne wykazały, że u naszego gatunku doczesna nie może zachowywać się jak bariera absolutna, ponieważ trofoblast pozakosmkowy pełni ważną rolę w czynności wewnętrznej warstwy myometrium. Tak więc doczesną ludzką należy traktować jako dogodną podstawę dla dobrze kontrolowanego inwazyjnego rozrostu trofoblastu.12

Ważnym aspektem powstawania doczesnej jest przekształcanie się substancji międzykomórkowej tak, aby stanowiła ona odpowiedni substrat dla naciekającego trofoblastu.13 Najnowsze badania koncentrowały się na uwalnianiu przez trofoblast metaloproteinaz niszczących substancję międzykomórkową, co umożliwia komórkom trofoblastu rozprzestrzenianie się w przestrzeni śródmiąższowej doczesnej.14 Proces ten ułatwia zanik tworzącego się podczas kształtowania się doczesnej kolagenu VI13 oraz dzięki współistniejącemu obrzękowi podścieliska. Kontrola inwazji trofoblastu prawdopodobnie nie zależy wyłącznie od samego podścieliska doczesnej, ale także od innych komórek, jak makrofagi i olbrzymie limfocyty ziarniste. Te ostatnie pełnią równie ważną rolę uwalniając sygnały molekularne (cytokiny) wchodzące w interakcje z naciekającym trofoblastem. Podejrzewa się, że niektóre cytokiny ograniczają inwazję trofoblastu (np.: czynnik martwicy nowotworów (TNF-a) i wzrostowy czynnik transformujący (TGF-b). Makrofagi i inne naciekające komórki uważa się za ważne źródła tych czynników,15 ale znaczenie mogą mieć również komórki podścieliska doczesnej.16 Żeby jeszcze skomplikować sprawę, same komórki trofoblastu mogą wykazywać ekspresję cytokin, mogących w zależności od sytuacji na zasadzie autokrynnej działać pobudzająco lub hamująco.

W piśmiennictwie można często spotkać się z koncepcją erozji doczesnej, która sugeruje, że przynajmniej niektóre warstwy tkanek doczesnej są usuwane przez inwazję trofoblastu. Jednak podczas gdy proteinazy produkowane przez trofoblast mają przede wszystkim działanie niszczące substancję międzykomórkową, w badaniach histologicznych nie zauważono bezpośredniego działania cytolitycznego na sąsiadujące komórki matczyne. W jaki więc sposób odbywa się erozja doczesnej? Odpowiedzi może dostarczyć obserwacja sposobu, w jaki są ponacinane matczyne naczynia krwionoś “ponacinane” matczyne powierzchni doczesnej. Otóż w ścianie matczynych tętnic spiralnych pojawiają się liczne otworki, które pozbawiają dystalne segmenty dopływu krwi i w ten sposób prowadzą do miejscowej martwicy doczesnej. Powierzchowne pasma martwicy w doczesnej mogą kurczyć się, cofnąć lub zostać włączone do warstwy Nitabucha, która oddziela płytę podstawną łożyska od leżącej pod nim doczesnej.12

Inwazyjny rozrost trofoblastu

Inwazyjny naciek ściany macicy przez trofoblast pozakosmkowy zaczyna się we wczesnej ciąży, kiedy formują się sznury komórek trofoblastu i otoczka cytotrofoblastu. Inwazja odbywa się dwiema drogami: szlakiem śródmiąższowym wzdłuż podścieliska doczesnej i wewnętrznej warstwy myometrium oraz szlakiem wewnątrznaczyniowym przez tętnice, ale już nie przez żyły spiralne. Obie subpopulacje trofoblastu pozakosmkowego muszą pełnić różne funkcje i szczególnie trofoblast wewnątrznaczyniowy odgrywa kluczową rolę w dostarczaniu krwi matczynej do tworzącego się łożyska.

Cytotrofoblast dokonuje inwazji śródmiąższowej wzdłuż podścieliska doczesnej, dochodząc w ósmym tygodniu do wewnętrznej warstwy myometrium jest to pierwszy, śtrznejódmiąższowy szlak inwazji trofoblastu. Zajęte komórki cytotrofoblastu zlewają się w olbrzymie komórki wielojądrowe. Prawdopodobnie proces ten spowalnia inwazję i w końcu zatrzymuje ją. Pewną rolę mogą tu odgrywać składniki substancji międzykomórkowej, w szczególności uważa się, że fibronektyna jest czynnikiem ułatwiającym zlewanie się cytotrofoblastu w komórki olbrzymie. Zaobserwowano, że śródmiąższowe komórki trofoblastyczne w łożysku są otoczone dużymi złogami fibronektyny, co wskazuje, iż sekrecja fibronektyny przez trofoblast jest mechanizmem autoregulacyjnym kontrolującym naciek inwazyjny.17 Funkcja trofoblastu śródmiąższowego nie jest jasna. Duże znaczenie, zwłaszcza w krytycznym pierwszym trymestrze ciąży, może mieć produkcja hormonów (hCG, hPL i steroidy).

Sugerowano również przebudowę tkanek, szczególnie za pomocą proteinaz wytwarzanych w celu selektywnego niszczenia elementów substancji zewnątrzkomórkowej. Wreszcie, są dowody na to, że śródmiąższowy trofoblast wchodzi w interakcję również z naczyniami krwionośnymi, głównie z tętnicami spiralnymi, przygotowując je do późniejszej migracji trofoblastu wewnątrznaczyniowego.

Drugi, wewnątrznaczyniowy szlak inwazji rozpoczyna się przerwaniem niektórych tętniczek i tętnic macicznych przez trofoblast. Następcza migracja endowaskularna zachodzi wstecznie, w kierunku przeciwnym do kierunku przepływu krwi. Nie wiadomo dokładnie, w którym momencie migracja ta rozpoczyna się u człowieka, ale u małp Rezus trofoblast wewnątrznaczyniowy wykrywano już w piątym dniu po implantacji.18

Inwazja ta u człowieka przebiega w dwóch etapach. Pierwsza fala inwazji obejmuje tylko segmenty doczesnowe i ma miejsce w ciągu pierwszych tygodni ciąży. Ta pierwsza fala jest zatrzymywana w miejscu połączenia doczesnej i myometrium około piętnastego tygodnia ciąży, kiedy to nowa fala trofoblastu wewnątrznaczyniowego nacieka inwazyjnie odcinki tych samych naczyń znajdujące się w myometrium. Badania wykazały, że trofoblast śródmiąższowy, osiągnąwszy w ósmym tygodniu ciąży myometrium, indukuje niszczenie prawidłowej struktury ściany tętnic spiralnych, przygotowując tym samym te naczynia do późniejszej migracji trofoblastu wewnątrznaczyniowego.19 Komórki trofoblastu wewnątrznaczyniowego będą następnie stopniowo wbudowywane w ścianę tętnic spiralnych (ryc.3).


Ryc. 3. Tętnica spiralna w łożysku ludzkim, zawierająca trofoblast wewnątrznaczyniowy częściowo wtopiony w ścianę naczynia (po prawej stronie). Immunoznakowanie na obecność cytokeratyny z barwieniem tła hematoksyliną i eozyną. (x200)


Na fizjologiczną zmianę tych naczyń składa się również przebudowa normalnej ściany mięśniowej przez trofoblast zawieszony w amorficznym fibrynoidzie. Późniejsza naprawa matczyna prowadzi do przywrócenia śródbłonka wyścielającego naczynia i czasami pogrubienia błony wewnętrznej w miejscach odpowiadających obecności trofoblastu. W rezultacie, jak się uważa, tętnice spiralne, które dostarczają krew matczyną do łożyska, są uwolnione od normalnych neuronaczyniowych mechanizmów kontrolnych. Ponadto, naczynia objęte inwazją trofoblastu są silnie rozszerzone, co zapewnia stałe dostarczanie dużych objętości krwi matczynej do łożyska.20 Przyjmuje się, że w ciążach o prawidłowym przebiegu większość tętnic spiralnych ulega opisanym powyżej zmianom zarówno w odcinkach znajdujących się w doczesnej jak i w myometrium.

Uważa się, że fizjologiczne zmiany naczyniowe mają podstawowe znaczenie dla prawidłowego rozwoju ciąży. Wiemy, że w ciążach powikłanych, np. stanem przedrzucawkowym, normalny przebieg inwazji trofoblastu jest zakłócony i zaburza fizjologiczny cykl zmian w obrębie tętnic spiralnych. W takiej sytuacji w odcinkach tętnic spiralnych znajdujących się w myometrium nie zachodzą normalne zmiany adaptacyjne, znacznie ograniczone jest także ukrwienie łożyska przez krew matczyną.21 Tak więc widzimy jasno, że późniejsze zaburzenia czynności łożyska mają swoje podłoże we wczesnej ciąży.

Interakcje komórka-komórka w czasie procesów morfogenezy wymagają wymiany sygnałów molekularnych, również inwazyjny rozrost trofoblastu nie jest w tym względzie wyjątkiem.17 Oprócz sygnałów pochodzących z doczesnej, o których wspomniano powyżej, należy wziąć pod uwagę również produkcję cytokin przez naciekający trofoblast. W trofoblaście śródmiąższowym obecne są interleukina-1b i naskórkowy czynnik wzrostu (EGF – epithelial growth factor) oraz ich receptory, co wskazuje istnienie autokrynnych pętli stymulacyjnych. Wydaje się, że to samo odnosi się do trofoblastu wewnątrznaczyniowego. Są również dowody na to, że naciekający trofoblast wykazuje ekspresję TNF-a, czynnika, o którym wiadomo, że jest uwalniany głównie przez tkanki matczyne i odgrywa rolę w ograniczaniu inwazji trofoblastu. Oczywiste jest również, że interakcje tkanek matczynych i trofoblastu nie ograniczają się do doczesnej, ale dotyczą także myometrium. Konieczne są dalsze szczegółowe badania, aby określić różne interakcje i funkcje czynnych cytokin w łożysku. Ta wiedza z pewnością przyczyni się do lepszego zrozumienia zaburzeń wikłających ciążę.

Krążenie krwi matczynej w przestrzeni międzykosmkowej

Podstawowa funkcja łożyska, czyli fizjologiczna wymiana między układem naczyniowym matki i płodu, może zaistnieć dopiero po wytworzeniu się tych dwóch systemów krążenia.

Naczynia płodowe pojawiają się w rosnących kosmkach łożyska w ciągu pierwszych tygodni ciąży, najczęściej między jedenastym a piętnastym dniem.4 Serce płodu zaczyna bić w czwartym tygodniu i w tym czasie sieć naczyń płodowych w kosmkach jest już rozwinięta, umożliwiając przepływ krwi płodowej przez łożysko.

W ostatnich latach pojawiły się pewne kontrowersje dotyczące przepływu krwi matczynej przez przestrzeń międzykosmkową w pierwszym trymestrze. W przeszłości opisywano, że implantowany embrion otrzymuje dostęp do matczynych naczyń krwionośnych dzięki inwazji i nacięciom tych naczyń przez trofoblast. Najwcześniejszym tego potwierdzeniem jest obecność “nacięciom” tych naczyń przez zatokach pierwotnej zespólni. Sugerowano jednak, że pojawienie się wewnątrznaczyniowych ognisk migrującego trofoblastu hamuje przepływ krwi matczynej aż do 13.-14., tygodnia.27 Hipoteza ograniczonego przepływu w pierwszym trymestrze, pozwalająca bronić koncepcji przeciwko przemieszczaniu sił hemodynamicznych, wydaje się racjonalna. Musi ona jednak zgadzać się z danymi histologicznymi, a te jasno wskazują na obecność erytrocytów matczynych nawet wewnątrz mas cytotrofoblastu wenątrznaczyniowego.23 Niemniej jednak moment, kiedy przepływ krwi matczynej jest po raz pierwszy wykrywalny w badaniu Dopplera, koresponduje wyraźnie z okresem 14-15 tygodnia ciąży, kiedy to komórki trofoblastu wewnątrznaczyniowego zaczynają naciekać odcinki tętnic spiralnych położone w myometrium. Tak więc uruchamia się w tym okresie ciąży jakiś proces, który prowadzi do zmian hemodynamicznych w łożysku, a w tym do wewnątrznaczyniowej fali migracji trofoblastu.

Pytanie zatem brzmi, jakie czynniki wyzwalają zmiany w łożyskowym przepływie krwi? W przeszłości rozważano potencjalną rolę różnych hormonów, w tym estrogenów. Znaczenie mogą mieć również prostaglandyny, głównie prostacyklina o działaniu naczyniorozszerzającym, tym bardziej, że zachwianie równowagi między prostacykliną a zwężającym naczynia tromboksanem wydaje się mieć udział w patologii naczyń w stanie przedrzucawkowym.24 Możliwe jest, że równowaga prostacyklina-tromboksan ma krytyczne znaczenie w powstawaniu maciczno-łożyskowego przepływu krwi we wczesnej ciąży, przed wystąpieniem objawów klinicznych stanu przedrzucawkowego. Problem ten wymaga jednak dalszych badań. Tlenek azotu jest następnym potencjalnie ważnym czynnikiem rozszerzającym naczynia w krążeniu łożyskowym. U świnek morskich rozszerzenie tętnic matczynych poprzedza inwazję trofoblastu wewnątrznaczyniowego, zaś syntetaza tlenku azotu jest lokalizowana immunohistochemicznie w trofoblaście okołonaczyniowym.25 Wyniki te przypominają wcześniejsze wnioski z badań nad łożyskiem ludzkim. W tych ostatnich badaniach wykazano, że obecność trofoblastu śródmiąższowego wiąże się ze zmianami naczyniowymi w tętnicach spiralnych myometrium, które pojawiają się przed drugą falą inwazji trofoblastu wewnątrznaczyniowego.19 Aktywność syntazy tlenku azotu w trofoblaście pozakosmkowym człowieka wymaga jeszcze udokumentowania.

Wnioski

Zagnieżdżenie się zarodka i wytworzenie łożyska u zwierząt żyworodnych, w tym u wszystkich ssaków, umożliwia optymalną wymianę między krążeniem matczynym a płodowym, która zapewnia prawidłowy rozwój płodu. W ewolucyjnym rozwoju ssaków wytworzyły się różne modyfikacje strukturalne. W przeszłości spekulowano, że krwiokosmkowy typ łożyska (trofoblast reprezentujący tkanki absorpcyjne płodu jest bezpośrednio omywany krwią matczyną), powstał w drodze ewolucji u tych gatunków, u których krótki okres ciąży dawał wysokie wartości wskaźników przeżycia – dotyczy to np.óżnych gatunków gryzoni. Przy takim typie łożyska podstawową cechą jest inwazyjny wzrost trofoblastu, który zapewnia szybki dostęp do krążenia matczynego. Podczas gdy u różnych ssaków różny jest poziom ograniczania tej inwazji, możemy śmiało stwierdzić, że człowiek jest jednym z gatunków, gdzie inwazja trofoblastu jest najsilniej wyrażona. Czy zjawisko to przyczyniło się istotnie do sukcesu naszego gatunku – nadal jest przedmiotem

powrót do spisu treści

powrót do listy numerów archiwalnych

powrót do strony głównej

Piśmiennictwo

1. Aplin JD. The cell biology of human implantation. Placenta 1996; 17: 269-275.

2. Enders AC, Schlafke S. Cytological aspects of trophoblast-uterine interaction in early implantation. Am J Anat 1969; 125: 1-30.

3. Lindenberg S, Hyttel P, Sjogren A, Greve T. A comparative study of attachment of human, bovine and mouse blastocysts to uterine epithelial monolayer. Human Reproduction 1989; 4: 446-456.

4. Hertig AT, Rock J, Adams EC. A description of 34 human ova within the first 17 days of development. Am J Anat 1956; 98: 435-494.

5. Enders AC, Hendrickx AG, Schlafke S. Implantation in the rhesus monkey: initial penetration of endometrium. Am J Anat 1983; 167: 275-298.

6. Fishel SB, Edwards RG, Evans CJ. Human chorionic gonadotropin secreted by preimplantation embryos cultured in vitro. Science 1984; 223: 816-818.

7. Carter AM. When is the maternal placental circulation established in man? Placenta 1997; 18: 83-87.

8. Ramsey EM, Houston ML, Harris JWS. Interactions of the torphoblast and maternal tissues in three closely related primate species. Am J Obstet Gynecol 1976; 124: 647-652.

9. Blankenship TN, Enders AC, King BF. Distribution of laminin, type IV collagen, and fibronectin in the cell columns and trophoblastic shell of early macaque placentas. Cell Tissue Res 1992; 270: 241-248.

10. Aplin JD. Expression of integrin a6b4 in human trophoblast and its loss from extravillous cells. Placenta 1993; 14: 203-215.

11. Billington WD. Biology of the trophobalst. Adv Reprod Physiol 1971; 5: 27-66.

12. Pijnenborg R. The human decidua as a passage-way for trophoblast invasion. Trophoblast Research 1997; 9(in press)

13. Aplin JD, Charlton AK, Ayad S. An immunohistochemical study of human endometrial extracellular matrix during the menstrual cycle and first trimester of pregnancy. Cell Tissue Res 1988; 253: 231-240.

14. Bischof P, Martelli M. Current topic: proteolysis in the penetration phase of the implantation process. Placenta 1992; 13: 17-24.

15. Hunt JS, Robertson SA. Uterine macrophages and environmental programming for pregnancy success. J Reprod Immun 1996; 32: 1-25.

16. Lala PK, Hamilton GS. Growth factors, proteases and protease inhibitors in the maternal-fetal dialogue. Placenta 1996; 17; 545-555.

17. Pijnenborg R. The placental bed. Hypertension in Pregnancy 1996; 15: 7-23.

18. Enders AC, King BF. Early stages of torphoblastic invasion of the maternal vascular system during implantation in the macaque and baboon. Am J Anat 1991; 192: 329-346.

19. Pijnenborg R, Bland JM, Robertson WB, Brosens I. Uteroplacental arterial changes related to interstitial trophoblast migration in early human pregnancy. Placenta 1983; 4: 397-414.

20. Brosens I, Robertson WB, Dixon HG. The physiological response of the vessels of the placental bed to normal pregnancy. J Path Bact 1967; 93: 569-579.

21. Brosens IA, Robertson WB, Dixon HG. The role of spiral arteries in the pathonogenesis of preeclamplasia. In: Wynn RM (ed.) Obstetrics and Gynecology Annual. New York: Appelton-Century-Croft, 1972; 177-191.

22. Hustin J, Schaaps JP. Echocardiographic and anatomic studies of the maternotrophoblastic border during the first trimester of pregnancy. Am J Obstet Gynecol 1987; 157: 162-168.

23. Meekins JW., Luckas MJM, Pijnenborg R, McFadyen IR. Histological study of decidual spiral arteries and the presence of maternal erythrocytes in the intervillous space during the first trimester of normal human pregnancy. Placenta 1997; 18: 459-464.

24. Walsh SW. Preeclampsia: an imbalance in placental prostacyclin and thromboxane production. Am J Obstet Gynecol 1985; 152: 335-340.

25. Nanaev A, Chwalisz K, Frank H-G i wsp. Physiological dilation of uteroplacental arteries in the guinea pig depends on nitric oxide synthase activity of extravillous trophoblast. Cell Tissue Res 1995; 282: 407-421.

powrót do spisu treści

powrót do listy numerów archiwalnych

powrót do strony głównej