powrót do spisu treści

powrót do listy numerów archiwalnych

powrót do strony głównej



Minisympozjum: Rak trzonu macicy


Hiperplazja endometrium - rozpoznawanie i postępowanie

D. H. Oram FRCOG. Consultant Gynaecological Oncologist, A. R. Jeyarajah MRCOG. Fellow in Gynaecological Oncology. Department of Gynaecological Oncology. St. Bartholomew's Hospital. London. Wielka Brytania. Tłumaczył Arnold Bartłomiejczyk

Nieprawidłowe typy rozrostu endometrium stanowią morfologiczną ciągłość, od postaci prostej gruczołowej hiperplazji do raka inwazyjnego. Skrajne stadia w tym przedziale rozrostów patologicznych są rozpoznawane i leczone stosunkowo łatwo. Największe trudności w diagnostyce i późniejszym postępowaniu sprawiają stadia pośrednie, ze zróżnicowanym stopniem gęstego utkania kompleksów cew gruczołowych z atypią komórkową. Problem jest tym bardziej złożony, że z jednej strony występują przypadki hiperplazji z objawami wyraźnej atypii komórkowej, z drugiej zaś bywają przypadki raka bez atypii. Używano wielu terminów do określenia zmian w tej "szarej strefie" (np. hiperplazja gruczolakowata, hiperplazja atypowa), ale kryteria rozpoznawania tych stanów były nieścisłe i różniły się w pracach różnych autorów, pogarszane dodatkowo subiektywną interpretacją wyników badań histopatologicznych.

Postępowanie kliniczne u kobiet z hiperplazja endometrium zależy głównie od dokładnej klasyfikacji patologicznej. W przypadku wymienionych wyżej trudności z opracowaniem czytelnej klasyfikacji patologicznej dla dużej części przypadków i niepewności co do rokowania w różnych jednostkach chorobowych, lekarze nadal są zdani na podejmowanie ważnych decyzji klinicznych na podstawie słabo określonych kryteriów.

Celem tej pracy jest wyjaśnienie zasad klasyfikacji patologicznej hiperplazji endometrium, powiązanie jej z rokowaniem i przedstawienie racjonalnych schematów postępowania w przypadkach tej choroby.

PATOFIZJOLOGIA ENDOMETRIUM

Cykl miesiączkowy jest procesem dynamicznym, który obejmuje cykliczny wzrost i regresję endometrium, powtarzając się w życiu kobiety 300-400 razy. Charakterystykę histologiczną przemian endometrium w zależności od fazy cyklu przedstawiono na rycinie 1. Odbudowa i wzrost błony śluzowej macicy są możliwe dzięki dojrzewaniu pęcherzyków jajnikowych i zwiększonemu wydzielaniu przez nie estrogenów w fazie proliferacyjnej cyklu. Odpowiedź na działanie estrogenów jest najlepiej widoczna w cewach gruczołowych endometrium. Początkowo są one wąskie, w kształcie kanalików, otoczone przez komórki walcowate nabłonka. Zaczynają być widoczne podziały mitotyczne. Obserwuje się rzekome nawarstwienie się komórek nabłonka gruczołowego, co jest wynikiem ich rozprzestrzeniania się na boki i łączenia z sąsiednimi segmentami gruczołowymi. Komórki podścieliska stają się bardziej obrzęknięte i układają się w sposób nieuporządkowany, dając obraz przypominający syncytium. Odbudowa struktury endometrium jest możliwa dzięki estrogenom, które pobudzają wzrost komórek, absorpcję elektrolitów, wody i aminokwasów.

Faza wydzielnicza charakteryzuje się wzrostem zarówno komórek gruczołowych, jak i podścieliska, z narastającym skręcaniem się cew gruczołowych i intensywnym rozrostem naczyń spiralnych. Obrzęk podścieliska ciągle narasta. Około 13. dnia po owulacji endometrium jest zróżnicowane i składa się z warstwy podstawnej, gąbczastej i z warstwy zbitej. Warstwa gąbczasta, leżąca w środkowej części endometrium i stanowiąca 50% jego grubości, składa się z luźnych komórek podścieliska i skręconych w ciasne spirale, wszechobecnych naczyń oraz rozszerzonych pasm gruczołowych. Gwałtowne obniżenie stężenia estrogenów i progesteronu prowadzi do niedokrwienia i zastoju. Leukocyty przechodzą przez ściany naczyń, rozprzestrzeniając się w podścielisku, krwinki przechodzą do przestrzeni międzykomórkowej, a w naczyniach powierzchownych pojawiają się czopy tworzone przez kompleksy trombina - płytki krwi, co prowadzi do złuszczania się endometrium.

Pobudzające wzrost działanie estrogenów jest dobrze widoczne w fazie proliferacyjnej cyklu miesiączkowego. W fazie wydzielniczej, gdy endometrium podlega wpływom zarówno estrogenów, jak i progesteronu, jego grubość jest już ustalona i w przybliżeniu jest taka, jak bezpośrednio przed owulacją, pomimo ciągłego działania estrogenów. To zatrzymanie dalszego wzrostu jest spowodowane przez progesteron. Dlatego też działanie estrogenów nie zrównoważone obecnością progesteronu prowadzi do wzmożonego rozrostu endometrium, przy czym nie ma znaczenia, czy zwiększenie się stężenia estrogenów wynika z ich przyjmowania, czy też jest wtórne, spowodowane cyklami bezowulacyjnymi. Rolę stymulacji estrogenowej w procesie przekształcania się zmian o charakterze hiperplazji atypowej w gruczolakoraka udowodniono w badaniach nad etiologią raka endometrium13. Wydaje się jednak prawdopodobne, że przynajmniej kilka słabo zróżnicowanych postaci raka endometrium może być nie związanych z hiperplazją endometrium i niezależnych od wpływu estrogenów45.

KLASYFIKACJA HIPERPLAZJI ENDOMETRIUM

Użyteczna klinicznie klasyfikacja powinna dzielić na grupy różne typy proliferacji endometrium - w zależności od ich dalszego rozwoju, opierać się na obiektywnych kryteriach i być powtarzalna. Dzięki temu może być podjęte indywidualne postępowanie, oparte na znajomości przebiegu choroby.

Hiperplazja prosta według klasyfikacji Międzynarodowego Towarzystwa Patologów Ginekologicznych (International Society of Gynaecological Pathologists - ISGP) charakteryzuje się zwiększonym stosunkiem elementów gruczołowych do podścieliska, bez stłaczania się cew gruczołowych. Rozszerzone lub torbielowate cewy gruczołowe mają nieznacznie nieregularne kształty i są otoczone przez komórki walcowate, zwrócone ku podstawie, nie mające cech atypii komórkowej. Zwykle obserwuje się minimalną aktywność mitotyczną. W porównaniu z prawidłowym endometrium w fazie proliferacyjnej podścielisko jest bardziej zwarte, o większej liczbie komórek.


Ryc. 1. Histologiczna charakterystyka prawidłowego obrazu endometrium w różnych fazach cyklu miesiączkowego. Rycina zmodyfikowana pochodzi z podręcznika" Obstetrics Illustrated" Curchill Livingstone, 1997


Ryc. 2. Proponowane postępowanie u kobiet z hiperplazją endometrium


Hiperplazja złożona charakteryzuje się stłoczeniem cew gruczołowych, z mniejszą ilością podścieliska między nimi. W wielu cewach gruczołowych widoczne jest pączkowanie i brodawczakowate fałdowanie, co prowadzi do znacznego skomplikowania struktury tkanki. Stopień aktywności mitotycznej jest różny, ale jąderka nie wyglądają podejrzanie.

W Hiperplazji atypowej komórki cechuje: obecność dużych jąder o różnej wielkości i kształcie, które utraciły biegunowość, zwiększenie stosunku wielkości jądra do cytoplazmy i obecność wydatnych jąderek. Mitozy są obecne, ale ich liczba jest różna. Aby zaliczyć zmiany do kategorii hiperplazji atypowej (a nie do raka) konieczne jest stwierdzenie pomiędzy gruczołami przynajmniej minimalnej ilości podścieliska. co oznacza, że nie mogą one przylegać bezpośrednio do siebie. Określanie stopnia atypii nie jest zalecane, gdyż nie dostarcza żadnych dodatkowych informacji, dotyczących ryzyka przekształcenia się hiperplazji w inwazyjnego raka endometrium.

Uzasadnienie tej klasyfikacji jest oparte na przebiegu historii choroby, jaki stwierdzono w badaniach, połączonych z długoletnią obserwacją chorych2. Znany jest fakt, że tylko mniej niż 2% przypadków hiperplazji bez atypii komórkowej rozwija się w kierunku raka, bez względu na strukturę budowy tkankowej, podczas gdy 23% przypadków hiperplazji z atypią komórkową (hiperplazją atypowa) rozwija się w kierunku raka. Zwiększający się stopień złożoności budowy cew gruczołowych i ich stłoczenie (atypią strukturalna) również zwiększają prawdopodobieństwo przekształcenia się hiperplazji w raka, ale nie w tak dużym stopniu, jak atypią komórkowa. Niepomyślne rokowniczo następstwa atypii komórkowej zostały opisane przez innych autorów6. Duże znaczenie, jakie przywiązuje się do atypii komórkowej przy klasyfikacji hiperplazji endometrium jest zatem uzasadnione. Typy proliferacji nie wykazujące cech atypii komórkowej w zależności od stopnia złożoności budowy i stłoczenia cew gruczołowych (nieprawidłowości strukturalne) - są klasyfikowane jako hiperplazją prosta lub złożona, podczas gdy zmiany wykazujące atypię komórkową zawsze klasyfikowane są jako hiperplazją atypowa, niezależnie od stopnia zmian strukturalnych.

GRUPY WYSOKIEGO RYZYKA

STANY NADMIARU ESTROGENÓW

Cykle bezowulacyjne

Stany związane z występowaniem cykli bezowulacyjnych, w których nie następuje prawidłowa faza lutealna, mają wpływ na hiperplazję endometrium. Przykładem tego może być zespół wielotorbielowatych jajników i zaburzenia okołomenopauzalne. W pierwszym przypadku często występującym objawem są skąpe miesiączki w połączeniu z pogrubieniem endometrium.

Zwiększone wytwarzanie estrogenów endogennych

Guzy jajnika wydzielające estrogeny, np. guzy z komórek ziarnistych, mogą objawiać się nieprawidłowymi krwawieniami, spowodowanymi nadmierną stymulacją wzrostu endometrium. Obwodowa przemiana androstenedionu do estronu i estradiolu, zachodząca w tkance tłuszczowej u kobiet otyłych, może również wpływać na nieprawidłową proliferację błony śluzowej macicy. U kobiet z dysgenezją (niedorozwojem) gonad rzadko jednak rozwija się hiperplazją endometrium lub adenocarcinoma, chyba że są one poddane terapii estrogenowej w celu pobudzenia rozwoju drugorzędowych cech płciowych.

Estrogeny egzogenne

Obecnie, u kobiet z zachowaną macicą niezwykle rzadko stosuje się hormonalną terapię zastępczą w postaci podawania samych estrogenów, nie zrównoważonych progestagenami. Dobrze wiadomo, że usposabia to do rozwoju hiperplazji i raka endometrium. Dlatego też u kobiet z zachowaną macicą cykliczne podawanie progestagenów jest obecnie postępowaniem rutynowym. Częstość i czas trwania terapii progestagenowej są jeszcze przedmiotem dyskusji i będzie to omówione w tej pracy.

KOBIETY LECZONE TAMOKSYFENEM

Antyestrogeny są stosowane w leczeniu raka piersi i ewentualnie mogłyby być użyteczne w leczeniu innych nowotworów zależnych od estrogenów, jak rak endometrium. Stwierdzono jednak, że u pacjentek przyjmujących tamoksyfen w celu zapobiegania nawrotom raka piersi zmiany w endometrium mają większy stopień złośliwości7. Obserwacje te są zgodne z faktem, że tamoksyfen ma w stosunku do tkanki endometrium słabe działanie estrogenowe8. Inne opisywane zmiany histopatologiczne w macicy, związane z przyjmowaniem tamoksyfenu, to polipy oraz zmiany proliferacyjne i hiperplastyczne endometrium9. Lek ten powoduje znaczący wzrost grubości błony śluzowej macicy, stwierdzany pomiarami ultrasonograficznymi, i zwiększenie przypadków nieprawidłowości endometrium obserwowanych w badaniach histopatologicznych, z adenocarcinoma włącznie10.

KOBIETY Z OBCIĄŻONYM WYWIADEM RODZINNYM W KIERUNKU RAKA ENDOMETRIUM

Najlepiej udokumentowaną postacią występującego rodzinnie raka błony śluzowej macicy jest rak endometrium, będący częścią zespołu Lynch II. Zespół Lynch II jest podgrupą zespołu dziedzicznego niepolipowatego raka jelita odcinka okrężniczo-odbytniczego (Hereditary Non Polyposis Colorectal Cancer), w którym guzy okrężniczo-odbytnicze, guzy endometrium i piersi są dziedziczone w sposób autosomalny dominujący11, 12. Zespół Lynch II jest odpowiedzialny za bardzo niewielką liczbę raków endometrium, ale wyniki ostatnich badań dopuszczają możliwość, że także inne grupy raków endometrium mogą mieć podłoże dziedziczne. Względne ryzyko wystąpienia raka endometrium jest znacząco podwyższone u członków rodziny chorych na raka piersi13.

Jest przedmiotem rozważań, czy kobiety z obciążonym wywiadem rodzinnym są bardziej narażone na rozwój hiperplazji endometrium, czy też dochodzi u nich do bardziej bezpośredniego rozwoju raka na podłożu prawidłowej błony śluzowej macicy, z pominięciem stadiów pośrednich.

OBJAWY

U kobiet przed menopauzą objawy hiperplazji endometrium mogą być bardzo zróżnicowane. Bardzo często są to, podawane w wywiadzie, obfite miesiączki i/lub krwawienia międzymiesiączkowe. Jak opisano poprzednio, kobiety z zespołem wielotorbielowatych jajników mają zwykle skąpe miesiączki. U pacjentek po menopauzie występują zwykle krwawienia pomenopauzalne.

METODY DIAGNOSTYCZNE l ICH SKUTECZNOŚĆ

Większość kobiet z hiperplazją endometrium podaje w wywiadzie występowanie nieprawidłowych krwawień i z tego powodu zgłaszają się one na badania. Najistotniejsze dla zapewnienia prawidłowego leczenia kobiet z hiperplazją endometrium jest dokładne badanie i pobranie próbek endometrium.

ULTRASONOGRAFICZNE BADANIA ENDOMETRIUM

W badaniach z zastosowaniem ultrasonografii przezpochwowej wykazano, że grubość endometrium przekraczająca 5 mm u kobiet po menopauzie jest silnie powiązana z występowaniem zmian patologicznych, z hiperplazją i rakiem endometrium włącznie14, 15. Wykazano także, że u kobiet z krwawieniami pomenopauzalnymi, u których grubość endometrium nie przekracza 5 mm. prawdopodobieństwo wystąpienia znaczących zmian patologicznych błony śluzowej macicy jest bardzo małe. Swoistość rozpoznania hiperplazji i raka endometrium na podstawie badania uItrasonograficznego jest jednak ograniczona i opieranie się tylko na nim może spowodować przeoczenie zmian ogniskowych, rozwijających się zwykle w obrębie cienkiego endometrium. Opisywano zastosowanie przezpochwowego badania aparatem power doppler (aparat wykorzystujący fale ultradźwiękowe o dwóch długościach - R. A. ) w rozpoznawaniu raka endometrium 3, ale jego rola w wykrywaniu wczesnych i przedklinicznych stadiów choroby nie została jeszcze oceniona.

POBIERANIE PRÓBEK ENDOMETRIUM U PACJENTEK AMBULATORYJNYCH

Do pobierania próbek endometrium służy wiele narzędzi, które można wprowadzić do jamy macicy bez rozszerzania kanału szyjki. Często używa się przyrządu Pipelle. Jest to cienka, giętka kaniula z polipropylenu, z tłoczkiem w środku, o tępej, zaokrąglonej końcówce. Ma 23, 5 cm długości, średnicę wewnętrzną 2, 6 mm i zewnętrzną 3, 1 mm. Przy wyciąganiu tłoczka, w środku kaniuli wytwarza się podciśnienie, umożliwiające zasysanie tkanki.

W badaniach poświęconych ocenie skuteczności biopsji endometnalnej w wykrywaniu raka endometrium przy użyciu kaniuli Pipelle17 stwierdzono, ze metoda ta ma zbyt małą czułość w wykrywaniu hiperplazji endometrium we wczesnym stadium, a także w wykrywaniu guzów o małej wielkości, dobrze zróżnicowanych i z minimalnym naciekaniem myometrium. W innych badaniach wykazywano jednak, że użycie przyrządu Pipelle w celu uzyskania próbek tkanki jest równie skuteczne jak wyłyżeczkowanie18, 19.

Przyrządy Vabra i Novaka do pobierania tkanki wykorzystują mechanizm ssący. Po porównaniu wyników badań histologicznych stwierdzono, ze łyżeczka Novaka i aspirator próżniowy są równie skuteczne jak wyłyżeczkowanie20.

Dla niektórych pacjentek, szczególnie tych, które nie rodziły i dla kobiet po menopauzie z atrofią dolnego odcinka narządu rodnego, może być to badanie nieprzyjemne i kolejne należy wtedy przeprowadzać w znieczuleniu ogólnym.

HISTEROSKOPIA I WYŁYŻECZKOWANIE

Są to standardowe metody pobierania próbek endometrium. Są dowody sugerujące, że dokładność rozpoznania histologicznego, ustalonego na podstawie badania tkanki uzyskanej metodą wyłyżeczkowania, nie jest większa niż próbki pobranej przy użyciu technik biopsji stosowanych w warunkach ambulatoryjnych. Histeroskopia zwiększa czułość i swoistość zarówno procedury rozszerzania kanału szyjki macicy, jak i samej abrazji. Zaletą bezpośredniego oglądania jamy macicy jest możliwość pobierania tkanek z ognisk hiperplazji lub raka pod kontrolą wzroku21.

DYLEMATY DIAGNOZY

CZY BADANIA PRZESIEWOWE W KIERUNKU HIPERPLAZJI ENDOMETRIUM SĄ KONIECZNE, A JEŻELI TAK, TO JAKĄ METODĄ?

Koncepcja badań przesiewowych w kierunku hiperplazji i raka endometrium jest szeroko dyskutowana ze względu na fakt, że u większości kobiet ujawniająca się choroba jest we wczesnym stadium i, poza przypadkami postaci histologicznie złośliwych, rokowanie jest dobre. Dlatego rutynowe badania przesiewowe ogółu kobiet nie są zalecane. Jest mało dowodów na to, że pobieranie próbek endometrium w celu określenia "stanu wyjściowego" przed rozpoczęciem hormonalnej terapii zastępczej ma jakąś wartość. Niemniej jednak, w przypadkach nieprawidłowych krwawień w okresie okołomenopauzalnym, podawanych w wywiadzie, pobranie próbek endometrium, w połączeniu z przezpochwowym badaniem ultrasonograficznym w celu wykluczenia hiperplazji wtórnej związanej z cyklami bezowulacyjnymi, wydaje się uzasadnione. Dotyczy to zwłaszcza przypadków, w których współistniejąjeszcze inne czynniki ryzyka, takie jak hirsutyzm, mała liczba porodów, nadwaga i palenie22, 23.

Test obciążenia progesteronem (doustne podawanie octanu medroksyprogesteronu w dawce 5 mg/24 h przez 5 dni; jeżeli endometrium jest pod silnym wpływem estrogenowym, po tygodniu występuje krwawienie z odstawienia) został uznany za dobry test przesiewowy u kobiet po menopauzie, będących w grupie wysokiego ryzyka24. Jego czułość w wykrywaniu hiperplazji i raka wynosi odpowiednio 91, 2 i 100%. Dlatego też test obciążenia progesteronem jest praktyczną, godna zaufania i nieinwazyjną metodą oceny u kobiet po menopauzie, znajdującą zastosowanie w placówkach nie mających możliwości przeprowadzenia badań inwazyjnych.

CZY KOBIETY STOSUJĄCE HORMONALNĄTERAPIĘ ZASTĘPCZĄ POWINNY MIEĆ POBIERANE PRÓBKI ENDOMETRIUM?

Standardowy schemat hormonalnej terapii zastępczej polega na podawaniu estrogenu doustnie, przezskórnie lub podskórnie, z cyklicznym doustnym podawaniem progestagenów przez 10-14 dni. Powszechnie uważa się, że przy tym złożonym schemacie nie ma wskazań do rutynowego pobierania próbek, chyba że wystąpią nieprawidłowe krwawienia. Ostatnim trendem w leczeniu jest podawanie progestagenów co 2-3 miesiące. Metoda ta jest popularna wśród kobiet, gdyż zmniejsza liczbę epizodów krwawień z odstawienia. Przy jej stosowaniu należy jednak brać pod uwagę tak ważne czynniki, jak jej wpływ na profil lipidowy i ryzyko hiperplazji endometrium.

Przeprowadzono badania 214 kobiet, które w przeszłości stosowały tradycyjną hormonalną terapię zastępczą z comiesięcznym podawaniem progestagenów, a u których zmieniono schemat i podawano preparat Provera w dawce 10 mg/24 h przez 14 dni w cyklach kwartalnych25. Stwierdzono, że ten schemat leczenia jest równie bezpieczny, jak metoda podawania comiesięcznego i, pomimo częstszego występowania obfitszych i dłuższych krwawień oraz krwawień nie wynikających ze schematu leczenia, znacznie większa liczba kobiet wolała schemat kwartalny. Powyższe wyniki zostały potwierdzone przez Williamsa26, która zaleca jednak przeprowadzanie regularnych badań endometrium. Jeżeli podczas leczenia w schemacie kwartalnym częstość występowania nieregularnych krwawień jest rzeczywiście większa, to najlepszą metodą oceny endometrium jest badanie histologiczne.

SUBIEKTYWNOŚĆ OCENY HISTOLOGICZNEJ

Skrajne obrazy między hiperplazją a rakiem endometrium, jak hiperplazja prosta i niskozróżnicowany rak, są zwykle w sposób stały (powtarzalny) rozpoznawane na podstawie wyraźnych cech morfologicznych, jednak dyskretne różnice między hiperplazja złożoną z atypią a wysokozróżnicowanym rakiem, mogą być często trudne do rozróżnienia. Warto podkreślić, że czasami wysokozróżnicowane gruczolakoraki endometrium mogą wykazywać atypię komórkową bardzo niewielkiego stopnia lub nie mieć jej wcale, a rozpoznanie zostaje ustalone na podstawie obrazu strukturalnego (w hiperplazji złożonej cewy gruczołowe ułożone są "plecy w plecy" i są oddzielone przynajmniej cieniutką warstwą podścieliska, całkowity brak tej warstwy jest objawem patognomonicznym, przemawiającym za rozpoznaniem raka - R. K. ). Hiperplazje muszą być również różnicowane z prawidłowym endometrium w fazie proliferacyjnej lub wydzielniczej, z polipami endometrialnymi i zanikiem torbielowatym.

W celu zminimalizowania subiektywności oceny histologicznej tkanek wprowadzono systemy ilościowej oceny zmian morfologicznych, uwzględniające procentową zawartość podścieliska, cechy jąder i zagęszczenie gruczołów na zewnętrznej powierzchni, co pomaga patologom w ustaleniu prawidłowego rozpoznania27. Swoistość rozpoznania jest wyższa w ocenach jakościowych, ale czułość jest wyższa w rozpoznaniu opartym na systemach ilościowych. W innych badaniach nad znaczeniem różnych czynników w rozpoznawaniu hiperplazji stwierdzono, że naciekanie podścieliska okazało się najważniejszym objawem, wskazującym na rozwój adenocarcinoma endometrium23.

Warto zwrócić uwagę, że atypowe zmiany endometrialne mogą być także związane z obecnością tkanki kosmówkowej, co może stanowić problem diagnostyczny29. Jest to jednak zjawisko fizjologiczne, które jest całkowicie odwracalne.

POLIPY GRUCZOLAKOWE

W macicach wyciętych z powodu raka endometrium polipy endometrialne są spotykane stosunkowo często i wydaje się, że są one odbiciem innych zmian, których wspólnym czynnikiem etiologicznym jest hiperestrogenizm. Znaczenie hiperplazji powstającej w obrębie polipów jest niejasne. Występowanie raków mających punkt wyjścia w polipach jest oceniane na mniej niż 1%, a rokowanie w tych przypadkach jest znakomite. Usunięcie i dokładne zbadanie wszystkich polipów wydaje się uzasadnione, tym bardziej, że mogą one dawać objawy w postaci krwawień międzymiesiączkowych. Należy również wtedy wyskrobać pozostające endometrium.

MOŻLIWOŚCI LECZNICZE

Po ustaleniu rozpoznania najważniejsze staje się wykluczenie obecności guzów hormonalnie czynnych, mogących stanowić przyczynę hiperplazji. Wybór metod leczenia zależy od wieku kobiety i tego, czy w przyszłości chce mieć dzieci. Bardzo ważna jest również dokładna ocena histologiczna, gdyż ma to znaczenie rokownicze i przez to wpływa na wybór metod postępowania. Na rycinie 2. przedstawiono proponowane metody leczenia u kobiet z różnymi stopniami atypii. Ryzyko rozwoju raka inwazyjnego na podłożu hiperplazji prostej jest tak małe, że usprawiedliwia wdrożenie leczenia progestagenami w pierwszym etapie we wszystkich grupach wiekowych. Możliwość wykonania histerektomii powinna być rozważona w przypadkach hiperplazji złożonej oraz powinna być metodą leczenia z wyboru u kobiet, które nie chcą mieć dzieci.

Jak podkreślano poprzednio hiperplazja atypowa jest rozpoznaniem znacznie poważniejszym i wymaga bardziej radykalnego podejścia. Zmiana ta niesie ze sobą stosunkowo wysokie ryzyko przekształcenia się w raka inwazyjnego, ale u znaczącego odsetka kobiet, u których wykonuje się histerektomię z powodu hiperplazji atypowej, stwierdza się już istniejące "ukryte" ogniska raka endometrium. Janicek i Rosenhein stwierdzili30, że rak endometrium był obecny w 43% macic usuniętych z powodu przedoperacyjnego rozpoznania hiperplazji atypowej. W podobnych badaniach, Hunter i wsp. 6 stwierdzili taką sytuację w 35% przypadków. Obaj autorzy zalecają śródoperacyjne otwieranie jamy macicy, aby można było dokonać makroskopowej oceny wycinków oraz wykluczyć wszelką możliwość raka i inwazji myometrium. Jeżeli istnieje najmniejsza wątpliwość co do rozpoznania, wówczas należy przeprowadzić badanie zamrożonych wycinków. U kobiet, które chciałyby zachować płodność, można próbować leczenia dużymi dawkami progestagenów, ze ścisłą obserwacją i powtórnym badaniem próbek endometrium po 3 miesiącach, zdając sobie jednak sprawę z tego, że ryzyko progresji zmian lub współistnienie raka endometrium jest wyjątkowo wysokie.

INNE MOŻLIWOŚCI LECZENIA

ANALOGI GNRH

U kobiet z nieprawidłowymi krwawieniami i hiperplazją prostą endometrium z powodzeniem stosowano goserelinę, w postaci comiesięcznych wstrzyknięć podskórnych przez 6 miesięcy31. W ciągu 3 miesięcy od rozpoczęcia leczenia, u wszystkich pacjentek zanikły miesiączki, z cofnięciem się hiperplazji, potwierdzonym badaniem histologicznym próbek, uzyskanych podczas biopsji kontrolnej. Konieczna jest dalsza ocena takiego leczenia prowadzonego przez dłuższy okres oraz obserwacja pacjentek poddanych tej terapii.

LECZENIE DANAZOLEM

W badaniu przeprowadzonym w małej grupie pacjentek (48 kobiet) z hiperplazją prostą i złożoną, stosowano danazol w dawce 400 mg/24 h32. Po 3 miesiącach leczenia u 46 pacjentek stwierdzono, potwierdzone histologicznie, ustąpienie zmian, a objawy niepożądane były łagodne i przemijające. Skuteczność działania danazolu wykazano również w innych badaniach33. Korzystne działanie danazolu w przypadkach hiperplazji atypowej nie jest jeszcze wyjaśnione i wymaga przeprowadzenia randomizowanych badań porównawczych z leczeniem progestagenami.

KREM DOPOCHWOWY ZAWIERAJĄCY MIKRONIZOWANY PROGESTERON

U 78 kobiet w wieku przedmenopauzalnym, z hiperplazją prostą i złożoną, stosowano krem dopochwowy, zawierający 100 mg naturalnego, mikronizowanego progesteronu na bazie glikolu polietylenowego, stosując go od 10 do 25 dnia cyklu miesiączkowego34. Całkowite cofnięcie się nieprawidłowych zmian stwierdzono u 90, 5% pacjentek, przy czym zmiany typu hiperplazji prostej wykazywały znacząco wyższy odsetek pozytywnej odpowiedzi na leczenie niż postacie hiperplazji złożonej. Ta metoda leczenia wydaje się przynosić interesujący postęp w leczeniu hiperplazji endometrium "niskiego ryzyka", szczególnie u kobiet, u których ze względu na istnienie zaburzeń metabolicznych inne niż miejscowe podawanie progestagenów jest przeciwwskazane.

Inną możliwość "lokalnego" leczenia hiperplazji endometrium stwarzają spirale domaciczne z progesteronem (IUCD - intrauterine contraceptive device). Mogą się one okazać skutecznym sposobem dostarczania progestagenów do błony śluzowej macicy, ale ocena tej metody wymaga dalszych badań.

MOŻLIWOŚCI LECZENIA CHIRURGICZNEGO

W leczeniu czynnościowych krwawień z macicy czasami stosuje się wybiórcze usunięcie endometrium. Rola tej metody w leczeniu hiperplazji jest jednak ograniczona. Ponieważ po chirurgicznym usunięciu endometrium ciąża jest stanowczo przeciwwskazana, metoda ta nie przedstawia prawdziwej wartości dla kobiet, które chciałyby zachować płodność. Poza tym, hiperplazje prosta i złożona mogą być leczone farmakologicznie. Co więcej, u kobiet z hiperplazją atypowąteoretycznie istnieje niebezpieczeństwo niecałkowitego usunięcia atypowych rejonów i implantacji chorej tkanki do myometrium, co powoduje, że metoda ta jest nieodpowiednia do leczenia hiperplazji atypowej.

Hiperplazją i rak endometrium są chorobami zależnymi od estrogenów, dlatego w trakcie histerektomii zalecane jest również obustronne wycięcie jajników. Jeżeli może być to przeprowadzone drogą przezpochwową, to nie ma przeciwwskazań do wykonywania operacji z tego dojścia, które może być odpowiednie u kobiet w starszej grupie wiekowej. Zwiększająca się częstość stosowania metod endoskopowych w ginekologii umożliwia w przypadkach stwierdzenia hiperplazji endometrium przeprowadzenie histerektomii drogą przezpochwową. Więzadło lejkowo-miedniczne może być laparoskopowo oddzielone od okolicznych więzadeł i po zbadaniu miednicy oraz jamy brzusznej dalsza część operacji może być przeprowadzona drogą przezpochwową.

PERSPEKTYWY NA PRZYSZŁOŚĆ

W ostatnim czasie dokonał się duży postęp w rozumieniu zjawisk genetycznych związanych z karcynogenezą w obrębie endometrium i niewątpliwie będzie to miało wpływ na postępowanie w przypadkach stanów przedrakowych i postaci złośliwych. Pobieranie próbek tkanki z jamy macicy jest proste, a endometnum jest dobrym modelem do stosowania technik biopsyjnych. Najlepszym genetycznym markerem do przesiewowych badań patologii endometrium jest onkogen Ki-ras. Chociaż mutacje genu Ki-ras występują tylko w 15-30% raków endometrium, pojawiają się one we wczesnym stadium karcynogenezy endometrialnej. Mutacje genu Ki-ras stwierdzono w rejonach atypowej hiperplazji, przyległej do ognisk raka, podczas gdy na obszarach bez atypii mutacji nie stwierdzono35. Istnieją z pewnością problemy subiektywne z interpretacją obrazów histologicznych pobranych próbek i w takich przypadkach identyfikacja mutacji Ki-ras może być pomocna w różnicowaniu odmiennych typów hiperplazji. Co więcej, dzięki pobieraniu próbek endometrium i zastosowaniu technologii badania kwasów nukleinowych, może być wykryta nawet niewielka ilość zmutowanych komórek w prawidłowej tkance, co prowadzi do wczesnego wykrycia potencjalnie złośliwych zmian.

Inną jaskółką na horyzoncie może okazać się oznaczanie stanu receptorów steroidowych. Może ono być użyteczne w diagnostyce zmian endometrium. Jak wykazano, średni poziom receptorów estrogenowych i progesteronowych jest wyższy w przypadkach zmian hiperplastycznych, szczególnie z obrazami atypii, podczas gdy w rakach wszystkich stopni liczba receptorów36jest wyraźnie obniżona. Ponieważ różnicowanie między atypią a wysokozrożnicowanym rakiem jest często bardzo trudne, oznaczenie receptorów steroidowych mogłoby być bardzo pomocne. Jeszcze innym przedmiotem zainteresowania jest oznaczanie DNA w zmianach hiperplastycznych37. Okazało się, że aneuploidia (zaburzenie prawidłowej liczby 2n chromosomów w komórce, nie będące wielokrotnością n) występuje częściej w przypadkach hiperplazji atypowej oraz w przypadkach wysoko czy umiarkowanie zróżnicowanych raków niż w hiperplazji prostej, w której częściej stwierdza się diploidię (stan prawidłowy). Tak więc, cytometria przepływowa może być zastosowana do zidentyfikowania bardziej agresywnych postaci fenotypowych.


powrót do spisu treści

powrót do listy numerów archiwalnych

powrót do strony głównej



Piśmiennictwo


1. Cavangh D, Marsden DE, Ruffolo EH Carcinoma of the endometrium Obstetrics & Gynecology Annual 1984; 13: 211-260

2. KurmanRJ, Kaminski PF, Norris HJ The behaviour of endometrial hyperplasia A long-temistudy of 'untreated'hyperplasia in 170 patients Cancer 1985, 56 403-412

3. Gordon MD, Ireland K Pathology of hyperplasia and carcinonia of the endometrium Seminars in Oncology 1994. 21: 64-70

4. Deligdisch L, Cohen CJ Histologic correlates and virulence implications of endometrial carcinoma associated with adenomatous hyperplasia Cancer 1985. 56; 1452-1455

5. Deligdisch L, Holinka CF. Progesterone receptors in two gropus of endometrial carcinoma Cancer 1986; 57: 1385-1388

6. Hunter JE, Tritz DE, Howell MG et al The prognosive with endometrial hyperplasia Gynecol Oncol 1994; 55 66-71

7. Fornander T, Rutqvist LE, Cedermark T. et al Adjuvant tamoxifen in early cancer: occurence of new primary cancers. Lancet 1989, 1: 117-120

8. Lyman SD. Jordan VC Possible mechanisms for the agonist actions of tamoxifen and the antagonist actions of MER-25 (ethamoxytriphetol) in the mouse uterus Ciochem Pharmacol 1985, 34: 2795-2806

9. Friedl A, Jordan VC What do we konow and what don't we know about tamoxifen in the human uterus [Review] Breast Cancer Research & Treatment 1994; 31: 27-39

10. Kedar RP, Bourne TH, Powles TJ et al Effects of Tamoxifen on uterus and ovaries of postmenopausal women in a randomized breast cancer prevention trial Lancet 1994, 343: 1318-1321

11. Lynch HT. Watson P, Kriegler M et al Differential diagnosis of hereditary nonpolyposis colorectal cancer (Lynch syndrome I and Lynch syndrome II) Diseases of the Colon & Rectum 1988, 31 372-377

12. Watson P, Lynch HT Extracolonic cancer in hereditary nonpolyposis colorectal cancer Cancer 1993, 71: 7677-685

13. Tulinius H, Egilsson V, Olafsdottir GH et al Risk of prostate, ovarian, and endometrial cancer among relatives of women with breast cancer Br Med J 1992, 305: 855-857

14. Nasir MN, Shepherd JH, Setchell ME et al The role of vaginal scan in measurement of endometrial thickness in postmenopausal women Br J Obstet Gynaecol 1991; 98: 475-475

15. Sheth S, Hamper UM, Kurman RJ Thickened endometrium in the postmenopausal womam: sonographic-pathologic correlation Radiology 1993. 187: 135-139

16. Kurjak A, Shalan H, Sosic A et al Endometrial carcinoma in postmenopausal women: evaluation by transvaginal color Doppler ultrasonography Ani J Obstet Gynecol 1993. 169 1597-1603

17. Ferry J, Farnsworth A, Webster M a al The efficacy of the Pipelle endometrial biopsy in detecting endometrial carcinoma Australian &. New Zealand J Obstet Gynecol 1993; 33 76-78

18. Stovall TG, Photopulos GJ, Poston WM et al Pipelle endometrial sampling in patients with known endometrial carcinoma Obstet Gynecol 1991. 77: 954-956

19. Suwali TG, Ling FW, Morgan PI. A prospective randomized comparison of the Pipelle endometrial sampling device with the Novak curette Am J Obstet Gynecol 1991; 165 1287-1290

20. Stovall TG, Solomon SK, Ling FW Endometrial sampling prior to hysterectomy Obstet Gynecol 1989, 73: 405-409

21. Spiewakiewicz R, Stelmachów J, Sawicki W et al Hysteroscopy with selective endome­tnal sampling after unsuccessful dilatation and curretage in diagnosis of symptomatic endometrial cancer and endometrial hyperplasias. Eur J Gynaecol Oncol 1995, 16 26-29

22. Dahlgren E, Johansson S. Oden A et al A model for prediction of endometrial cancer Acta Obstet Gynecol Scand 1989, 68: 507-510

23. Feldman S, Cook EF, BL et al Predicting endometrial cancer who present with abnormal vaginal bleeding Gynecol Oncol 1995,

24. el-Maraghy, el-Badaway N, Wafa GA et al Progesterone challange test women at high risk Maturita 1994; 19: 53-57

25. Ettinger B, Selby J, Citron JT et al Cyclic hormone replacement therapy progestin Obstet Gynecol 1994; 83 693-700

26. Williams DB, Voigt BJ, Fu YS et al Assessment of less than monthly progestin therapy in postmenopausal women given estrogen replacement Obstet Gynecol 1994, 84: 787-793

27. Baak JP, Wisse BE, Fleege JC et al Assessment of the risk on endometrial cancer in.hyperplasia, by means of morphological and morphomerrical features Pathol. Res & Pract 1992; 188 856-859



powrót do spisu treści

powrót do listy numerów archiwalnych

powrót do strony głównej