Miejscowa hemostaza farmakologiczna – zastosowanie w zabiegach konizacji chirurgicznej szyjki macicy

J. Nevin, MBBCh*, L. Denny, MBchB*, E. Megevand, MD*, Erica van der Merwe, oraz Salie Hendricks, BSc (Hons)  z *Kliniki Ginekologii Onkologicznej i z t Kliniki Medycyny Rozrodczości, University of Cape Town Medical School, Groote Schuur, Republika Południowej Afryki. Tłumaczył Andrzej Nienartowicz

Streszczenie

Cel. Porównanie skuteczności dwóch metod zapewniających hemostazę stosowanych przed zabiegami biopsji stożkowej (konizacji) szyjki macicy.

Metody. W prospektywnym badaniu klinicznym uczestniczyły pacjentki zakwalifikowane do konizacji chirurgicznej, u których przed zabiegiem zastosowano na zasadzie losowania albo miejscowo leki zwężające naczynia, albo zakładano boczne szwy szyjkowe. Wszystkie pacjentki znajdowały się w okresie przedmenopauzalnym i przechodziły wyłącznie zabieg konizacji szyjki macicy, przeprowadzany przez tę samą osobę, przy użyciu standardowej techniki. Śród- i pooperacyjną utratę krwi mierzono za pomocą techniki oznaczania hematyny zasadowej. Czasy operacji odnosiły się tylko do samego zabiegu, z pominięciem okresu przygotowywania pacjentki i indukcji znieczulenia. Do analizy statystycznej wyników posłużył sekwencyjny test t.

Wyniki. Na podstawie analizy konizacji przeprowadzonych w grupie 18 pacjentek wykryto istotne różnice czasu trwania zabiegów (przy zastosowaniu hemostazy farmakologicznej średni czas trwania konizacji wynosił 12, 49 min i mieścił się w przedziale 10, 25-14, 47 min, podczas gdy konizacja z zastosowaniem bocznych szwów szyjkowych trwała średnio 19, 45 min; przedział wartości 13, 08-27, 63 min). Utrata krwi śród- oraz pooperacyjna była mniejsza w grupie otrzymującej leki zwężające naczynia, jednak powyższe różnice nie spełniają kryteriów znamienności statystycznej.

Wnioski. Miejscowe podawanie leków zwężających naczynia (miejscowa hemostaza farmakologiczna) może być odpowiednią alternatywą dla metody zakładania bocznych szwów szyjkowych.

Konizacja chirurgiczna jest zabiegiem ginekologicznym obciążonym wysokim wskaźnikiem powikłań ^1,2 , z których głównym problemem jest krwotok. Opisano wiele sposobów zapobiegania temu powikłaniu, jednak niewiele z nich przetestowano w sposób prospektywny i randomizowany. Dopiero niedawno wykazano w sposób przekonujący zalety leczenia środkami ściągającymi ² , laserem ^3,4 oraz czynnikami antyfibrynolitycznymi ⁵ .

Obecnie w leczeniu nowotworów szyjki macicy ważną pozycję zajmują techniki elektrochirurgiczne, jednak – z uwagi na uszkodzenia termiczne brzegów wycięcia ⁶ i związane z tym ograniczenie interpretacji histopatologicznej ⁷ – wyrażane są wątpliwości na temat ich stosowania podczas biopsji stożkowej. W krajach rozwijających się problemem mogą być także koszty, toteż stosowanie standardowego skalpela podczas konizacji nadal znajduje pełne uzasadnienie.

W Szpitalu Groote Schuur tradycyjnie już standardową techniką hemostatyczną była kombinacja bocznych szwów szyjkowych założonych przed konizacja ⁸ , przyżegania kulką (elektrokoagulacja) oraz tamponowania krateru. Od 1989 poszliśmy śladami innych ⁹ i przed wykonaniem biopsji stożkowej szyjki macicy wstrzykiwaliśmy dozrębowo środek zwężający naczynia (ornityna-8-wazopresyna – POR8 [Sandoz, Ranburg, Płd. Afryka]). Powyższa modyfikacja wydaje się ułatwiać wykonanie samego zabiegu, gdyż pole operacyjne, z powodu ograniczenia krwawienia, stało się lepiej widoczne, a przyżeganie kulką – uprzednio utrudnione przez gromadzące się skrzepy -bardziej skuteczne. Niniejsze badanie przeprowadzono w celu porównania w sposób naukowy skuteczność szyjkowych szwów bocznych oraz preparatu POR8.

Materiał i metody

Spośród pacjentek przyjętych do Szpitala Groote Schuur między majem 1993 a lutym 1994 roku w celu wykonania biopsji stożkowych szyjki macicy i przebadanych w tym kierunku wybrano te, które odpowiadały potrzebom sekwencyjnego badania klinicznego. Wszystkie pacjentki znajdowały się w okresie przedmenopauzalnym (aby ocenić wpływ estrogenów na unaczynienie szyjki macicy). Z badania wyłączono te pacjentki, u których równocześnie przeprowadzano inne zabiegi (np. laparoskopowe ubezpłodnienie czy abrazję diagnostyczną endometrium).

Projekt badania uzyskał akceptację komitetu ds. etyki i badań. Randomizacja do jednej z grup (1 lub 2) odbyła się według zasady zapieczętowanych kopert, a wszystkie pacjentki zostały poinformowane o badaniach i wyraziły na nie zgodę.

Pacjentki z obu grup zostały przygotowane do zabiegu w sposób standardowy, łącznie z zastosowaniem płynu Lugola na pochwę i szyjkę macicy. U pacjentek z grupy pierwszej szyjkę macicy nastrzyknięto 2, 5 ml roztworu POR8 (5 j. m. rozcieńczonych w 30 ml fizjologicznego roztworu chlorku sodu), w ośmiu symetrycznie rozmieszczonych punktach. W grupie drugiej boczne szwy szyjkowe założono na godzinie 3 i 9 (ryc. 1).

Konizację wykonał ten sam operator (J. N. ), używając tej samej techniki u wszystkich pacjentek. Cylinder tkanki wokół kanału szyjki macicy został uchwycony narzędziem (szczypce tkankowe Littlewooda (Downs Surgical, Sheffield, W. Brytania) i wykrojony ostrzem skalpela nr 11, a następnie uwolniony zakrzywionymi nożycami. Jest to modyfikacja metody opisanej przez Monaghana ¹ (ryc. 2).

Po zabiegu uzyskiwano spłaszczony u podstawy stożek, którego kształt zależał od zakresu wnikania gruczołów wewnątrzszyjkowych do poniżej leżącego zrębu ¹⁰ . Długość preparatu dopasowano do zasięgu i umiejscowienia zmiany. Każde sączenie z loży stożka opanowywano krótkim przyżeganiem kulką elektryczną, a powstały krater ściśle tamponowano taśmą Surgicel (Johnson & Johnson, Halfway House, Płd. Afryka) (utleniona celuloza). Utraconą śródoperacyjnie krew zbierano gazikami i oznaczono ilościowo, badając hematynę zasadową ¹¹ . Utraconą krew w pierwszych 24 godzinach po zabiegu, wchłoniętą przez wkładki higieniczne, oceniano w podobny sposób. Czas operacji mierzono od momentu zastosowania na pochwę płynu Lugola do chwili umiejscowienia tamponu Surgicelu w loży.

Projekt badania

Przy wykorzystaniu danych z poprzedniego badania ² , dotyczącego określania oczekiwanych różnic czasów operacji oraz utraty krwi, okazało się, że aby wykazać znamienność statystyczną, grupa badana powinna liczyć około 20 pacjentek. Dlatego też, chcąc ograniczyć liczbę pacjentek, zdecydowaliśmy się prowadzić badanie sekwencyjne, które pozwoliłoby nam przerwać je w punkcie wykrycia (lub nie uzyskania) statystycznie znamiennych różnic.

Wyniki

Wyniki zebrane przed analizą pochodzą od 18 pacjentek (tab. 1) i wykazują istotne różnice czasu operacji pomiędzy obiema porównywanymi grupami. Obie badane grupy były podobne co do liczebności, wskazań do zabiegu oraz oceny histologicznej preparatu.

Pomimo dużych różnic w utracie krwi (szczególnie śródoperacyjnie) pomiędzy obiema grupami, po analizie sekwencyjnej nie znaleziono cech znamienności statystycznej z powodu niekompletnych danych; niemniej jednak, jak przedstawiono na rycinie 3, istnieje dodatnia korelacja pomiędzy śródoperacyjną utratą krwi a czasem trwania zabiegu. Współczynnik korelacji, r = 0, 957, jest istotnie różny od zera (p < 0, 0005).

Jedna pacjentka z grupy, w której stosowano zakładanie bocznych szwów szyjkowych, krwawiła intensywnie podczas zabiegu i nigdy nie osiągnięto u niej pełnej hemostazy. Przebieg pooperacyjny u tej pacjentki był kłopotliwy z powodu utrzymującego się krwawienia, które opanowano dopiero doustnym leczeniem antyfibrynolitycznym. U innej pacjentki, z grupy w której stosowano hemostazę farmakologiczną (POR8), wystąpiło wtórne krwawienie, sklasyfikowane jako krwotok po wypisie ze szpitala, na tyle poważne, aby uzasadnić ponowną hospitalizację. Powtórne przyjęcie do szpitala nastąpiło w 19 dni po zabiegu, a pozytywny efekt leczniczy uzyskano po antybiotykoterapii, stosowaniu środków antyfibrynolitycznych oraz miejscowym tamponowaniu .

Dyskusja

W innych opracowaniach omówiono względne zalety konizacji chirurgicznej („zimnym nożem") oraz elektrokonizacji („gorącym nożem") ^6,7 . Wyniki niniejszej pracy będą przydatne dla stosujących pierwszą z tych metod. Jeżeli założyć, że czas trwania zabiegu odzwierciedla stopień trudności wykonania biopsji stożkowej szyjki macicy, to wykazaliśmy, iż użycie preparatu POR8 podczas konizacji chirurgicznej ułatwia tę procedurę w większym stopniu niż stosowanie bocznych szwów szyjkowych.

Opisano wiele sposobów utrzymania hemostazy podczas konizacji chirurgicznej. Metoda szwów Sturmdorfa, opisana w 1916 roku, jest krytykowana z powodu zniekształceń szyjki macicy, będących następstwem jej zastosowania ⁴ . Szew Copplesona ¹ łączy brzegi rany, a same szwy boczne są pomyślane jako sposób podwiązania zstępujących gałązek tętnicy macicznej ^1,8 . Krioterapia ^8,12 oraz przyżeganie ^8,13 są stosowane w skojarzeniu z innymi metodami, przy czym znaczną uwagę skupiono na terapii zwężającej naczynia ^{3–5,9,13,14} .

Tylko cztery opracowania dotyczą zagadnienia hemostazy farmakologicznej w badaniach prospektywnych, z doborem losowym. Prace te omawiają różne aspekty zabiegu, a przy założeniu, iż działanie zapewniające hemostazę może zosta podjęte zarówno przed, w trakcie jak i po konizacji, wydają się raczej wzajemnie uzupełniać niż przeciwstawiać. Larsson ³ wykazał, że zastosowanie lasera jako skalpela wiąże się z istotnie mniejszą śród- i pooperacyjną utratą krwi niż podczas konizacji chirurgicznej. Wyniki pracy Kristensona i wsp. ⁴ świadczą, że korzystne działanie lasera, jako środka zmniejszającego krwawienie pooperacyjne, stopniowo zanika po upływie 24 godzin od zabiegu. Gilbert i wsp. ² , oceniając metody konizacji, udowodnili, że zakładanie bocznych szwów szyjkowych było bardziej czasochłonne i mniej skuteczne, niż tamponowanie setonem nasączonym płynem Monsella. Grundsell i wsp. ⁵ stwierdzili, że śród- i pooperacyjna terapia antyfibrynolityczna zmniejsza krwawienie pooperacyjne. Chociaż miejscowe leczenie zwężające naczynia podczas konizacji było często stosowane ^{3–5,9,13,14} , a także było badane retrospektywnie i nawet zalecane ^14–16 , to ocena jego wartoci nie była dotąd przedmiotem randomizowanych bada? prospektywnych. W wyniku zastosowania hemostazy farmakologicznej stwierdzilimy skrócenie czasu trwania zabiegu. Wpłynęły na to, naszym zdaniem, dwa czynniki: skuteczniejsze przyżeganie (mniej skrzepów na kulce koagulatora w związku ze zmniejszonym krwawieniem) oraz lepsze uwidocznienie pola operacyjnego. Jak przedstawiono na rycinie 3, krótszy czas trwania operacji wiąże się z mniejszym krwawieniem, co nasuwa spostrzeżenie, że natężenie krwawienia powyżej pewnego progu zakłóca skuteczno koagulacji. Zastosowanie substancji zwężających naczynia pozwala ograniczy natężenie krwawienia do poziomu, przy którym przyżeganie jest w pełni skuteczne.

W niniejszym opracowaniu miejscowo podawane środki zwężające naczynia kojarzyły się z mniejszym krwawieniem niż zakładanie bocznych szwów szyjkowych, przy czym nie uzyskano cech znamienności statystycznej. Obszerniejsze studium prawdopodobnie potwierdziłoby nasze wyniki, jednak zaniechaliśmy dalszych badań z powodu ich wątpliwego znaczenia klinicznego, maksymalna utrata krwi jaką zanotowaliśmy wynosiła bowiem 48 ml.

Scott i wsp. ¹³ zasugerowali występowanie zjawiska wewnątrzszyjkowej opaski uciskowej. Zjawisko autorzy opisali jako „balonowate rozdęcie ze zblednięciem", które występowało po nastrzyknięciu szyjki macicy dostateczną ilością płynu (50-200 ml). Aczkolwiek w naszych badaniach wstrzykiwaliśmy znacznie mniej płynu, to jednak nie możemy zaprzeczyć, że obrzęk jatrogenny szyjki, spowodowany nastrzyknięciem roztworem środka zwężającego naczynia, mógł wywołać pewnego stopnia efekt tamponady i tym samym przyczynić się do mniejszej utraty krwi w tej grupie pacjentek. Dlatego też planujemy przeprowadzenie prospektywnych i randomizowanych badań podwójnie ślepej próby w celu porównania efektu nastrzykiwania 20 ml roztworu POR8 i 20 ml fizjologicznego roztworu chlorku sodowego.

Zastosowanie środków zwężających naczynia nie jest powszechnie akceptowane ^1-17 , a wyraźne zaniepokojenie budzi możliwość rozszerzenia naczyń z odbicia (rebound effect) i wtórnego krwotoku ¹⁸ . Dane z przypadkowych badań wskazują na bezpodstawność tych obaw. Claman i Lee ¹⁵ stwierdzili niewielki wpływ związków zwężających naczynia na częstość występowania wczesnego i późnego krwawienia pooperacyjnego. W badaniach tych autorów, 12, 6% pacjentek tak leczonych „krwawiło w sali pooperacyjnej lub w trakcie hospitalizacji", podczas gdy odsetek tego typu powikłań u kobiet nie leczonych nastrzykiwaniem wynosił 10, 6%. Ponowna hospitalizacja po zabiegach konizacji była spowodowana prawie wyłącznie krwawieniem, którego odsetek w grupie „nastrzykniętej" był nieznacznie mniejszy niż w grupie „nie nastrzykniętej" (odpowiednio 3, 6 i 4, 8%). Badanie australijskie ¹⁶ udokumentowało zadowalająco niski odsetek krwawień pooperacyjnych u pacjentek, u których stosowano preparat POR8 jako składową leczenia (3, 7% z 81 pacjentek), ale hemostazę uzupełniano szwami okalającymi szyjkę. W materiale własnym, ze względu na jego małą liczebność, wystąpienia w każdej grupie u jednej pacjentki (w grupie liczącej 9 osób) krwotoku (11, 1%) nie można odnieść do skomentowania zagadnienia częstości wtórnego krwotoku. Inni autorzy odnotowali krwawienie jedynie bezpośredno po zabiegu ^4,19 , my natomiast nigdy nie polegaliśmy na przedoperacyjnej miejscowej hemostazie farmakologicznej, jako wyłącznym środku hemostatycznym, zapobiegającym krwawieniom po konizacji. Nasze badanie miało na celu wyłącznie podkreślenie znaczenia śródoperacyjnego zwężenia naczyń, jako pomocnej metody, zwiększającej skuteczność przyżegania. Nadal jednak będziemy polegali na koagulacji w celu osiągnięcia maksymalnego działania hemostatycznego, jak również na tamponadzie z preparatem Surgicel dla zapobieżenia krwawieniom z odbicia.

Jako środków zwężających naczynia używa się adrenaliny, fenylonefryny (Neo-Synephrine, Sanofi-Winthrop, New York, NY) i wazopresyny; przy czym żaden z nich nie jest pozbawiony działań niepożądanych. Szczególnie aminy katecholowe mogą powodować niemiarowość rytmu serca. Zakres bezpieczeństwa wazopresyny (Pitressin, Parke-Davis, Morris Plains, NJ) został dokładnie zbadany w aspekcie konizacji chirurgicznej. Istnieją również wytyczne co do jego stosowania u pacjentek z niewydolnością sercowo-naczyniową ²⁰ .

Preparat POR8 znalazł zastosowanie w wielu dziedzinach: w ginekologii ^16,21,22 , chirurgii plastycznej ²³ i szczękowo-twarzowej ²⁴ , w leczeniu oparzeń ²⁵ , niewydolności wątroby ^26,27 oraz w znieczuleniu miejscowym ²⁸ . Nie jest on pozbawiony działań niepożądanych i powoduje istotny wzrost ciśnienia krwi u około 10% pacjentów ²⁹ .

Chiarini i wsp. ²⁴ przeprowadzili inwazyjne badania hemodynamiczne na pięciu pacjentach i wyrazili niepokój w związku z wywołanymi zmianami ciśnienia krwi, obwodowego oporu naczyniowego oraz frakcji wyrzutowej serca. Proces starzenia się, jak również uprzednio istniejące schorzenia sercowo-naczyniowe i oddechowe są czynnikami predysponującymi do takich powikłań (30). Ostatnio Borgeat i wsp. ³¹ stwierdzony pooperacyjny obrzęk płuc u skądinąd zdrowego pacjenta, po wycięciu żylaków, przypisali działaniu miejscowej infiltracji 12 j. m. POR8. W związku z powyższym, zalecili ograniczenie dawki preparatu do 0, 1 j. m. /kg. Veit i wsp. ³² donieśli o zmianach elektrokardiograficznych, typowych dla niedotlenienia mięśnia sercowego, u 19-letniego pacjenta podczas planowej operacji wycięcia migdałków, po podaniu znikomej ilości POR8-0, 8j. m.

Chociaż opracowanie idealnej metody biopsji stożkowej szyjki macicy nadal pozostaje przedmiotem badań, to jednak w przypadku konizacji chirurgicznej dozrębowe nastrzykiwanie szyjki środkiem zwężającym naczynia ułatwia zabieg.

Podziękowania

Autorzy dziękują Pani Profesor Zephne van der Spuy za pomoc dotyczącą zagadnień części laboratoryjnej tego opracowania, doktorowi Seddick Isaacs i Pani Leanne Scott za pomoc w opracowaniu statystycznym, Profesorowi Denny DePetrillo za jego uwagi dotyczące manuskryptu, naszym Kolegom z onkologii za poparcie i zachętę, wreszcie naszym Pacjentkom, dzięki którym to badanie było możliwe do przeprowadzenia.

Piśmiennictwo

1 . Monagham JM. Complications of cervical biopsy and cone biopsy. In: Complications of cervical biopsy and cone biopsy. In Complications in surgery: Complications in the surgical menagement of gynecological and surgical malignancy. London: Balliere Tindal. 1989: 42-6.