Leczenie chirurgiczne raka endometrium

Minisympozjum: Rak trzonu macicy

E. J. Buxton MRCOG. Consultant Gynaecological Surgeon and Oncologist, Mid Yorkshire Nuffield Hospital, Outwood Lane, Horsforth, Leeds LS18 4HP, Wielka Brytania. Tłumaczył Mariusz Górnicz

Wstęp

Wybór sposobu leczenia raka błony śluzowej macicy był tradycyjnie uważany przez ginekologów za kwestię nie wzbudzającą kontrowersji, co uzasadniano głównie bardzo dobrymi wskaźnikami przeżycia chorych, u których nowotwór nie rozprzestrzenił się poza macicę; w takich przypadkach wykonywano prostą histerektomię połączoną z obustronnym usunięciem przydatków. Takie podejście do problemu leczenia raka endometrium stoi w sprzeczności z danymi, dotyczącymi wskaźników przeżywalności, zgodnie z którymi u 30-35% kobiet z rakiem endometrium dochodzi do wznowy lub zgonu w ciągu 5 lat od postawienia rozpoznania ¹ . Ogólnie dość wysoki wskaźnik przeżywalności kobiet z rakiem endometrium odzwierciedla wysoką częstość wykrywania nowotworów w niewielkim stopniu zaawansowania. Jednak 5-letnie wskaźniki przeżywalności w rozbiciu na stadia zaawansowania są zbliżone do danych dla raka szyjki macicy (Tab. 1 i 2).

W przeszłości w leczeniu raka endometrium modne było łączenie radioterapii z zabiegiem chirurgicznym. Dziś jednak ta metoda nie jest popularna w praktyce klinicznej, nie istnieją też żadne dane dowodzące wyższości takiego leczenia skojarzonego nad monoterapią. Radioterapia jest stosowana w okresie pooperacyjnym jako leczenie wspomagające u pacjentek z grupy wysokiego ryzyka wznowy. Stosuje się napromienianie sklepienia pochwy z zakładaniem źródła promieniowania do pochwy oraz napromienianie węzłów chłonnych miednicy mniejszej ze źródeł zewnętrznych.

Rozpoznanie

Jeżeli u kobiety w okresie menopauzy lub po menopauzie występuje nieprawidłowe krwawienie, tradycyjnym sposobem postępowania jest wyłyżeczkowanie i zbadanie wyskrobin. Niedawne wprowadzenie sztywnych i giętkich histeroskopów zwiększyło dokładność oceny przedoperacyjnej. Obecnie można nie tylko zlokalizować wzrokowo guz w jamie macicy, ale także ocenić z dużą dokładnością jego rozmiary oraz obecność nacieku w dolnej części trzonu macicy i szyjce.

Zaniechano już właściwie wykonywania frakcjonowanego wyłyżeczkowania w celu wykrycia ukrytych przerzutów do szyjki. Wartość diagnostyczną tego zabiegu obniża w oczach wielu specjalistów duży odsetek wyników fałszywie dodatnich i możliwość zanieczyszczenia materiału pobranego z szyjki materiałem z trzonu macicy i odwrotnie ³ . Jeżeli istnieje podejrzenie naciekania szyjki, to wyniki badania histologicznego materiału pobranego metodą biopsji klinowej lub stożkowej mogą wpłynąć na zmianę metody zabiegu chirurgicznego. Wynik tego badania, odpowiednio przeanalizowany, jest źródłem cennych informacji, których nie można uzyskać w inny sposób, i może jeszcze przed zabiegiem skłonić chirurga do wycięcia większego obszaru wokół szyjki.

Ze zmian podejrzanych na tarczy części pochwowej szyjki, górnej lub dolnej części pochwy należy pobrać materiał do badania histologicznego, gdyż i w tym przypadku dodatni wynik badania może wpłynąć na zmianę sposobu leczenia pacjentki. Powszechnie znana jest skłonność raka endometrium do szerzenia się do pochwy, w związku z czym konieczne jest dokładnie zbadanie całego jej obszaru.

Klasyfikacja stopni zaawansowania, raka. endometrium wg Figo. Ryc. R. Kulik – (przyp. -R. K. )

Ocena stopnia zaawansowania raka endometrium

Do 1988 roku ocena stopnia zaawansowania raka błony śluzowej macicy oparta była na wynikach badania klinicznego, wykonywanego zwykle w znieczuleniu. Nowsze dane z prac opisujących przypadki, w których dokonano dokładnej śródoperacyjnej oceny stopnia zaawansowania nowotworu, udowadniają, że możliwa jest bardziej precyzyjna ocena ryzyka choroby. Odpowiednim zmianom uległa więc klasyfikacja stadiów raka endometrium wg FIGO, która obecnie uwzględnia czynniki możliwe do wykrycia jedynie w trakcie klasycznej laparotomii zwiadowczej, (tab. 3).

Jak wynika z tabeli 3, aby dokonać pełnej oceny zawansowania guza zgodnie z zaleceniami FIGO, należy zbadać popłuczyny otrzewnowe i pobrać próbki węzłów chłonnych z okolicy przyaortalnej i z obszaru miednicy mniejszej. Ginekologów ogólnych nie uczy się techniki wykonywania tego rodzaju zabiegów. Jeżeli po rozpoznaniu choroby nowotworowej chora nie zostanie skierowana do odpowiednio przeszkolonego chirurga w celu wykonania tych badań, to najprawdopodobniej nie da się dokładnie ustalić stopnia zaawansowania choroby.

Przeciwnicy określania stopnia zaawansowania nowotworu badaniem śródoperacyjnym często argumentują, że pacjentki można zakwalifikować do grupy wysokiego ryzyka wznowy na podstawie cech patologii w usuniętej macicy, tak że wybór chorych do leczenia wspomagającego nie wymaga diagnostyki związanej u z wycięciem węzłów chłonnych przyaortalnych i miednicznych.

Chociaż bezsprzecznie istnieje prosty związek pomiędzy licznymi czynnikami wpływającymi na rokowanie w raku endometrium i prawdopodobieństwem zajęcia węzłów chłonnych (tab. 4) to z przeprowadzonych badań wynika równie jednoznacznie, że zdarzają się pacjentki zakwalifikowane do grupy wysokiego ryzyka nawrotu z racji charakteru zmian wewnątrzmacicznych, u których mimo to nie stwierdza się przerzutów, jak również takie, które pozornie nie są zagrożone nawrotem choroby, lecz gdyby przeprowadzić staranną ocenę zaawansowania choroby, wówczas wykryto by u nich przerzuty.

Niekompletna ocena stopnia zaawansowania raka trzonu macicy sprawia więc, że niektóre pacjentki zostają poddane toksycznej uzupełniającej radioterapii, która w ich przypadku jest niepotrzebna, natomiast inne, które istotnie potrzebujątej formy leczenia, nie będąmogły z niej skorzystać.

Wycięcie węzłów chłonnych wykonane przez ginekologa onkologa nie przedłuża czasu trwania zabiegu chirurgicznego ani nie jest źródłem znaczących powikłań. Jeżeli dodać do tego możliwość wystąpienia odległych skutków radioterapii uzupełniającej, zwolennicy śródoperacyjnej oceny zaawansowania nowotworu zyskują kolejny argument.

Należy także rozważyć kwestię potencjalnego wpływu leczniczego, jaki wycięcie węzłów chłonnych może mieć u chorych z rakiem endometrium. W wielu pracach pojawia się sugestia, że radykalna limfadenektomia poprawia p rzężywalność. Jak dotąd, nie przeprowadzono jeszcze badań randomizowanych, które w zadowalający sposób zweryfikowałyby tę hipotezę; najprawdopodobniej badanie takie zostanie wykonane w przyszłości. Nie należy zapominać, że u 17% pacjentek z przerzutami do węzłów chłonnych zajęciu ulegają jedynie węzły przyaortalne ² . Choć może to po prostu świadczyć o niedokładnym zbadaniu materiału biopsyjnego z węzłów miednicznych, równie dobrze taki wynik może odzwierciedlać szerzenie się guza jedynie wzdłuż więzadła wieszadłowego jajnika, zwanego w słownictwie anglosaskim infundibulopelvic ligament. (Znajdujące się tu naczynia chłonne uchodzą wysoko do węzłów przyaortalnych przebiegając wzdłuż tętnicy jajnikowej w okolicę jej odejścia od aorty L2 – R. K. ). Chore z przerzutami do węzłów przyaortalnych nie zostaną najprawdopodobniej wyleczone, jeżeli leczenie wspomagające np. radioterapia po radykalnym zabiegu chirurgicznym będzie ograniczona do rejonu zmiany pierwotnej. Nie przeprowadzono dotychczas randomizowanych badań klinicznych dotyczących stosowania chemioterapii i ze względu na znaczną toksyczność jej rutynowe wprowadzenie musi poczekać na jednoznaczne potwierdzenie skuteczności.

Techniki operacyjne

Najlepszym sposobem przeprowadzenia pełnej laparotomii w celu określenia stadium choroby jest wykonanie nacięcia w linii środkowej, chociaż nacięcie poprzeczne, zwłaszcza z rozdzieleniem mięśni, równie dobrze uwidacznia miednicę oraz węzły chłonne przyaortalne i biodrowe wspólne. Wśród pacjentek z rakiem endometrium przeważają osoby starsze, cierpiące na inne choroby, nierzadko otyłe. W tych warunkach wybór odpowiedniego nacięcia wpływa na bezpieczeństwo zabiegu.

W większości przypadków raka endometrium interwencja chirurgiczna może ograniczyć się jedynie do wykonaniu histerektomii oraz obustronnym usunięciu jajników i jajowodów połączonym z pobraniem materiału do badania cytologicznego z otrzewnej i wycięciem węzłów chłonnych. Jednak u niektórych pacjentek konieczna jest radykalna histerektomia. Potrzeba

rozszerzenia zabiegu o wycięcie szyjki macicy ujawnia się zwykle podczas badania z wyłyżeczkowaniem. Dotyczy to głównie pacjentek z wyraźnie widocznymi przerzutami do szyjki macicy.

Strategie leczenia chirurgicznego

Nowotwór pozornie ograniczony do macicy

Jeżeli wyniki badań wykonanych przed zabiegiem (endoskopia macicy, łyżeczkowanie, ewentualnie również biopsja szyjkowa) zdają się wykluczać zajęcie szyjki macicy, wówczas do usunięcia zmian pierwotnych wystarcza wykonanie całkowitej histerektomii sposobem brzusznym i obustronnego usunięcia jajników oraz jajowodów. Jajniki usuwa się ze względu na możliwość mikroprzerzutów do przydatków, zwłaszcza jeżeli pierwotna zmiana rozwija się w dnie lub w jednym z rogów macicy. U pacjentek z naciekiem nowotworowym, pozornie ograniczonym do macicy, częstość występowania przerzutów do przydatków wynosi ok. 7%. Istnieje wyraźna korelacja pomiędzy obecnością przerzutów oraz zajęciem węzłów chłonnych przyaortalnych i miednicznych, co potwierdzają dane Crearsmana ² (Tab. 4).

U takich pacjentek usunięcie tkanek z okolic szyjki czy też kikuta pochwy nie daje dodatkowych korzyści. Istnieją dowody na to, że napromienianie sklepienia pochwy w okresie po operacji znacznie zmniejsza 10-14%-owe ryzyko wznowy.

Popłuczyny otrzewnowe należy pobrać i przekazać do badania cytologicznego zaraz po otwarciu jamy otrzewnej, przed przystąpieniem do histerektomii. Jak już wspomniano, poglądy specjalistów w sprawie wycięcia węzłów chłonnych różnią się znacznie-wielu ginekologów ogólnych kwestionuje zasadność limfadenektomii. Niektórzy lekarze wybierają rozwiązanie alternatywne, polegające na śródoperacyjnej ocenie ryzyka, po czym pacjentki obciążone dużym ryzykiem są kwalifikowane do obszerniejszej laparotomii w celu ustalenia stopnia zaawansowania procesu nowotworowego ⁶ .

Uzasadnieniem dla takiego postępowania jest fakt, że wszystkie pacjentki, u których badaniem histologicznym wyskrobin przed operacją wykryto 3. stopień zróżnicowania histologicznego wymagają szerszej śródoperacyjnej oceny stopnia zaawansowania choroby. U pacjentek z 1. lub 2. stopniem zróżnicowania stwierdzonym na podstawie wyników badania wyskrobin, do określenia stopnia naciekania błony mięśniowej macicy a co za tym idzie, prawdopodobieństwa przerzutów do węzłów chłonnych wystarcza ocena makroskopowa przeprowadzona na sali operacyjnej. Gougha i Rice'a przeprowadzili badanie 113 przypadków raka endometrium w l stadium  wg FIGO i o różnych stopniach zróżnicowania histopatologicznego (1., 2., 3. ).

Makroskopowa ocena świeżego preparatu pozwoliła na prawidłowe określenie głębokości naciekania w 87, 3% (55 na 63) przypadków raka w 1. stopniu zróżnicowania histologicznego; w 64, 9% (24 na 37) przypadków raka z 2. stopniem histologicznym i w 30, 8% (4 na 13) przypadków raka z 3. stopniem histologicznym. Autorzy zalecają, by w przypadku nowotworów z 2. i 3. stopniem zróżnicowania badać skrawki mrożone. Berwick i Hacker proponują zamiast tego pomiar średnicy guza, gdyż w przypadku guzów w 1. i 2. stopniu histologicznym o średnicy większej niż 2 cm przerzuty do węzłów chłonnych występują wyraźnie częściej ⁷ . Należy pamiętać, że może wystąpić znaczna rozbieżność między oceną stopnia zaawansowania nowotworu przy wyłyżeczkowaniu i podczas histerektomii, odpowiadająca błędowi próbki.

W przypadkach o dużym ryzyku wystąpienia przerzutów, ustalonym na podstawie wyżej opisanych czynników, zabieg powinien obejmować również wycięcie wszystkich węzłów chłonnych położonych w miednicy, przy tętnicy biodrowej wspólnej oraz nad żyłą główną dolną i rozwidleniem aorty (w tym ostatnim przypadku chodzi raczej o pobranie próbek niż o całkowitą limfadenektomię, należy jednak usunąć wszystkie węzły przyaortalne z podejrzeniem przerzutów).

U pacjentek, u których wykonano wycięcie węzłów chłonnych, zaleca się niezamykanie otrzewnej miednicznej. W tej sytuacji nie ma zwykle potrzeby sączkowania miednicy po zabiegu, dzięki czemu skraca się pobyt w szpitalu po operacji, a zdrowienie postępuje szybciej.

U pacjentek, u których nie można wykonać z dostępu brzusznego, proponuje się histerektomię przezpochwową. Ograniczenie tej metody polega na trudnym dostępie do resekowanych narządów, co jest szczególnie wyraźne w przypadku osób otyłych. Otwartą kwestią pozostaje to, czy śródoperacyjna laparoskopia może ułatwić przeprowadzenie zabiegu z dostępu pochwowego.

RAK Z PRZERZUTAMI DO SZYJKI MACICY

W przypadku gruczolakoraków naciekających zarówno szyjkę, jak i jamę macicy trudne jest rozróżnienie, czy mamy do czynienia z gruczolakorakiem szyjki macicy w stadium l b , czy II stadium raka endometrium, pomimo tego, że cechy histopatologiczne mogą wskazywać na jedną bądź drugą postać nowotworu.

Powyższe trudności w rozróżnieniu nie wpływają w żadnym wypadku na sposób przeprowadzenia samego zabiegu. U pacjentek z rakiem endometrium w II stadium zaawansowania przerzuty do węzłów chłonnych w miednicy występują w ok. 35% przypadków, w związku z czym konieczny jest bardziej radykalny zabieg obejmujący odpowiednio duży obszar zdrowej tkanki. U pacjentek z tym stadium nowotworu stosuje się głównie dwie metody leczenia: radykalną histerektomię z obustronnym usunięciem jajowodów i jajników oraz węzłów chłonnych miednicznych lub połączenie radioterapii i zabiegu operacyjnego, polegające zwykle na przedoperacyjnym napromienianiu miednicy ze źródła zewnętrznego i drugiego, umieszczonego w jamie macicy, przez 6 tygodni, po czym wykonuje się całkowitą histerektomię z dostępu brzusznego i obustronne usunięcie jajników oraz jajowodów.

Literatura przedmiotu nie dostarcza danych o wyższości którejkolwiek metody. Radioterapia skojarzona z zabiegiem chirurgicznym niewątpliwie daje więcej powikłań. Zaznaczająca się obecnie tendencja do wykonywania w przypadku nowotworów żeńskich narządów rodnych radykalnego zabiegu chirurgicznego, zamiast napromieniania połączonego z interwencją chirurgiczną, ma wiele zalet. W szczególności radykalny zabieg umożliwia dokładną śródoperacyjną ocenę stopnia zaawansowania procesu nowotworowego. Należy jednak pamiętać, że wiele pacjentek z rakiem endometrium to osoby w podeszłym wieku, otyłe i cierpiące na inne choroby, u których radykalny zabieg operacyjny stanowi większe niebezpieczeństwo.

U osób bez przeciwwskazań do radykalnej interwencji chirurgicznej, radykalna histerektomia z obustronnym usunięciem jajników i jajowodów powinna wystarczyć do usunięcia pierwotnego ogniska nowotworu i oczyszczenia miednicy mniejszej. Wycięcie węzłów chłonnych przyaortalnych i miednicznych umożliwia identyfikację chorych z przerzutami, wobec których można rozważyć zastosowanie po zabiegu radioterapii jako leczenia wspomagającego, chociaż dodatniego wpływu tej metody na przeżywalność nie potwierdzono jeszcze w badaniu randomizowanym.

Jeżeli wykonanie radykalnego zabiegu chirurgicznego nie jest możliwe, to można zastosować radioterapię ze źródła zewnętrznego, która ma za zadanie ułatwić późniejsze umieszczenie aplikatora domacicznego. Następnie, po około 6 tygodniach napromieniania wykonuje się standardową histerektomię z usunięciem przydatków. Z reguły u tych pacjentek bardzo trudno jest usunąć węzły chłonne, lecz otrzymana przez nie dawka promieniowania wystarcza do uniknięcia tego zabiegu.

W większości prac dotyczących terapii skojarzonej raka endometrium wspomina się o dużej częstości powikłań pooperacyjnych, zwykle około 10%, dotyczących najczęściej jelit, np. przetoka odbytniczo-pochwowa, niedrożność jelita cienkiego i grubego wymagająca interwencji chirurgicznej z wytworzeniem stomii lub bez. Może także dojść do uszkodzenia układu moczowego z powstawaniem przetok. Niektórzy autorzy donoszą także o zgonach w wyniku wyżej opisanych powikłań.

LECZENIE ZAAWANSOWANEGO RAKA ENDOMETRIUM

Większość guzów przydatków, wykrywanych u pacjentek z rakiem endometrium, ma charakter łagodny, lecz ryzyko wystąpienia przerzutów raka endometrium do przydatków jest duże, zwłaszcza w przypadku zmian umiejscowionych w dnie macicy lub w pobliżu ujścia jajowodu. Celem zabiegu chirurgicznego powinno więc być usunięcie wszystkich makroskopowych zmian rakowych. Subkliniczne przerzuty do przydatków występują u ok. 10% pacjentek, u których rak jest pozornie ograniczony do macicy. Niezwykle ważne jest niedopuszczenie do rozcięcia takich zmian podczas ich usuwania. Niekiedy łatwiej jest uruchomić przerzuty w obrębie przydatków i usuwać je oddzielnie, dzięki czemu nie istnieje niebezpieczeństwo ich pęknięcia podczas dalszego ciągu zabiegu.

Oprócz przerzutów do przydatków, które klasyfikuje się jako stadium lll a , obecność przerzutów do węzłów chłonnych również powoduje zaliczenie nowotworu do stadium III, lecz tym razem jest to stadium lll b . Chociaż podczas zabiegu niekiedy trudno jest wykryć obecność przerzutów do węzłów chłonnych, istniejące powiększone węzły chłonne z klinicznymi objawami przerzutów lub węzły wyraźnie przerośnięte tkanką nowotworową muszą zostać usunięte.

Rokowanie po zabiegu w przypadku raka endometrium w stadium III w znacznej mierze zależy od charakteru zmian poza macicą. Obecność subklinicznych przerzutów do przydatków rokuje lepiej niż przerzuty rozpoznawalne klinicznie. Aalders ⁹ podaje 40% przeżyć 5-letnich u chorych z subklinicznymi przerzutami w porównaniu z 16% u pacjentek z klinicznymi objawami przerzutów pozamacicznych. Bruckman ¹⁰ podaje 80% przeżyć 5-letnich w przypadkach, w których przerzuty obejmują jedynie jajnik i jajowód, w porównaniu z 50%, gdy istnieją przerzuty do innych struktur w obrębie miednicy mniejszej. Chociaż często zdarza się, że chirurg nie usunie wszystkich zmian nowotworowych z jamy brzusznej, wznowy rzadko umiejscawiają się jedynie w jamie brzusznej. Dowodzi to niewątpliwej przydatności leczenia wspomagającego.

Stadium IV choroby jest rzadko spotykane. Duże zróżnicowanie lokalizacji przerzutów przemawia za indywidualizacją sposobu postępowania. Jeżeli istnieją izolowane nacieki miejscowe pęcherza moczowego lub jelit, to należy rozważyć wykonanie zabiegu operacyjnego.

Nawet w przypadku stwierdzenia przerzutów poza obrębem miednicy, np. w płucach, leczenie zmian w obrębie miednicy nadal pozostaje ważne. U niektórych pacjentek przerzuty do innych narządów poddają się leczeniu progestagenami. Jeżeli miejscowe zmiany nowotworowe są nieoperacyjne, często można z powodzeniem zastosować radioterapię. W pracy poświęconej 72 przypadkom raka endometrium w stadium IV Aalders ¹¹ podaje, że radioterapia, sama lub skojarzona z zabiegiem chirurgicznym i/lub leczeniem progestagenami, pozwoliła na opanowanie zmian umiejscowionych w obrębie miednicy u 28 pacjentek (20%).

Wznowy raka endometrium

30 do 35% pacjentek leczonych z powodu raka endometrium umiera w ciągu 5 lat od rozpoznania. Aalders opisuje 379 przypadków wznowy. W 50% wznowa miała charakter miejscowy, w 29% stwierdzono przerzuty odległe, a u 21% miejscowe i odległe; 34% przypadków wznowy wykryto w ciągu jednego roku od postawienia rozpoznania, a 76% w ciągu 3 lat. U 10% pacjentek do wznowy doszło po upływie 5 lat od rozpoznania pierwotnego raka endometrium. Najczęstsze objawy wznowy to krwawienia z pochwy i ból w obrębie miednicy mniejszej, jednak u około 1/3 pacjentek w chwili wykrycia wznowy nie występowały żadne objawy.

Pojedyncze ogniska nowotworu w obrębie pochwy można leczyć radioterapią, jeżeli wcześniej nie były napromieniane, lub można wykonać zabieg operacyjny usuwając tkankę rakową z odpowiednio dużym marginesem tkanki zdrowej. U takich pacjentek należy przed operacją przeprowadzić staranne badania w celu wykluczenia przerzutów odległych, w tym, jeżeli to możliwe, tomografię komputerową lub jądrowy rezonans magnetyczny. Z wykrytych zmian o niepewnym charakterze można pobrać materiał do badania cytologicznego metodą biopsji cienko igłowej.

Przed wykonaniem wytrzewienia miednicy należy wykonać dokładne badanie rozpoznawcze z przygotowaniem mrożonych wycinków pobranych z podejrzanych zmian, w celu wykluczenia przerzutów do otrzewnej i węzłów chłonnych. U osób z przerzutami innymi niż pojedyncze wznowy miejscowe jedynym wyjściem jest leczenie systemowe progestagenami lub, jeżeli to możliwe, skojarzoną chemioterapią. Wyniki badań klinicznych drugiej fazy dotyczących chemioterapii raka endometrium świadcząc tym, że nowotwory te są wrażliwe na leczenie skojarzone cisplatyną i antracykliną. Jednak toksyczność tej terapii często ogranicza jej przydatność w tej grupie chorych.

Piśmiennictwo