Rozpoznawanie nowotworów jajnika na podstawie oceny mrożonych skrawków

Prace oryginalne

Christine H. Hohlschneider, MD*, Roberta K. Nieberg, MD, Michelle Puniyasaavatsut, *, Michael Mozuk, MS* oraz F. J. Montz, MD* – Departments of *Obstetrics and Gynecology and †Pathology. UCLA School of Medicine, Los Angeles, California, Stany Zjednoczone. Tłumaczył Andrzej Nienartowicz

Wstęp

Welch ¹ w 1891 roku wprowadził metodę śródoperacyjnej oceny histologicznej opartą na badaniach mrożonych skrawków. Metoda ta znalazła powszechne zastosowanie, gdyż rozpoznanie śródoperacyjne pomaga określić zakres zabiegu operacyjnego, z uwzględnieniem jego ryzyka oraz czasu znieczulenia. Śródoperacyjne rozpoznanie na podstawie badania skrawków mrożonych zostało szeroko przyjęte zarówno w chirurgii ogólnej, jak i ginekologii. Liczne badania przedstawiały dokładność takiej diagnozy w nowotworach jajnika, określając ją na 92-96% ^2–7 . Włączenie do tych badań dużej liczby przypadków jednoznacznie łagodnych oraz bezpośrednio złośliwych zaowocowało znakomitym stopniem dokładności. Założenie, iż tak duża dokładność oceny dotyczy również przypadków, w których obraz kliniczny i makroskopowy nie jest jednoznaczny i nie odpowiada ani zmianie łagodnej, ani ewidentnie złośliwej, może jednak wprowadzać w błąd.

Streszczenie

Cel. Ocena dokładności rozpoznawania nowotworów jajnika na podstawie analizy mrożonych skrawków, ze szczególnym uwzględnieniem guzów o granicznej złośliwości.

Metody. W okresie od stycznia 1973 do lutego 1994 r. w Centrum Medycznym Uniwersytetu Kalifornijskiego w Los Angeles (UCLA Medical Center) zidentyfikowano 383 przypadki, w których wykonano badania mrożonych skrawków wycinków uzyskanych podczas operacji z powodu guzów jajnika. Na podstawie analizy mrożonych wycinków oraz ostatecznego rozpoznania histopatologicznego guzy klasyfikowano jako łagodne, graniczne (borderline) lub złośliwe. W obrębie grupy mrożonych wycinków utworzono podgrupy, kierując się obecnością lub brakiem wstępnych uwag patologa. Rozpoznanie oparte na analizie skrawków mrożonych uznawano za trafne, jeżeli było zgodne z ostateczną oceną patologiczną.

Wyniki. Ogólny stopień dokładności rozpoznań nowotworów jajnika, opartych na badaniach skrawków mrożonych, wyniósł 88, 2%. W 9, 9% przypadków rozpoznanie ustalone na podstawie badania śródoperacyjnego było rokowniczo korzystniejsze niż ostateczna ocena patologiczna, podczas gdy w 1, 8% przypadków było rokowniczo mniej korzystne. Większość z tych niedokładnych wyników przypadała na grupę nowotworów o granicznej złośliwości. Podczas badania skrawków mrożonych z 35 guzów ocenionych ostatecznie jako nowotwory jajnika o granicznej złośliwości 21 (60%) zostało rozpoznanych prawidłowo, w przypadku 3 (8, 6%) guzów ich złośliwość przeceniono, a w 9 przypadkach (25, 7%) nie doceniono. Podczas ostatecznego badania histopatologicznego stwierdzono dwa przypadki guzów prze rzutowych z nowotworów pochodzenia żołądkowo-jelitowego. Statystycznie znamiennymi (p < 0, 05), niezależnymi czynnikami ryzyka niedokładności rozpoznania – opartego na badaniach wycinków mrożonych – były: wielkość guza, postać śluzowa guza oraz zastrzeżenia patologa.

Wnioski. W guzach jajnika o granicznej złośliwości dokładność rozpoznawania nowotworów jajnika na podstawie analizy zamrożonych wycinków jest ograniczona. Biorąc pod uwagę fakt, że podczas badania skrawków mrożonych, 75% rozpoznań guzów z pogranicza było albo prawidłowych, albo przewartościowanych diagnostycznie, zachowawcze leczenie operacyjne młodych, pragnących zachować płodność pacjentek okazuje się właściwym postępowaniem. Ponieważ jednak 25% guzów z pogranicza w badaniu śródoperacyjnym było niedowartościowanymi diagnostycznie nowotworami złośliwymi, obowiązkowe jest przeprowadzenie dokładnej chirurgicznej oceny stopnia zaawansowania guza wówczas, gdy badanie zamrożonych wycinków wykazuje zmianę o granicznej złośliwości.

Dostępne piśmiennictwo medyczne, omawiające zagadnienie dokładności rozpoznawania nowotworów jajnika na podstawie oceny skrawków mrożonych, dostarcza jedynie ograniczonych informacji ^6–9 . Ponieważ leczenie operacyjne może być inne dla przypadków guzów łagodnych, z pogranicza oraz złośliwych, niezwykle istotne jest dokładne zrozumienie zagadnienia dokładności śródoperacyjnego rozpoznania na podstawie skrawków mrożonych.

Niniejsze badanie podjęto w celu oceny dokładności śródoperacyjnego rozpoznawania nowotworów jajnika, ze szczególnym uwzględnieniem guzów o granicznej złośliwości. Ograniczenie się do przypadków nowotworowe granicznej złośliwości ocenionych na podstawie analizy skrawków mrożonych i zweryfikowanie ich ostatecznym badaniem histopatologicznym pozwoliło nam określić ograniczenia tej metody oraz konsekwencje wynikające z tego faktu.

Materiał i metoda

Dane pacjentek, operowanych w UCLA Medical Center w celu oceny i leczenia guzów jajnika w okresie pomiędzy styczniem 1973 r. (rok, w którym Światowa Organizacja Zdrowia oficjalnie umieściła guzy o granicznej złośliwości w klasyfikacji nowotworów jajnika ¹⁰ ) a lutym 1994 r., zostały odszukane za pomocą komputera. Do badania włączono 381 kolejno przyjętych pacjentek, u których śródoperacyjnie wykonywano badania skrawków mrożonych. Wyniki tych badań porównano z ostatecznym rozpoznaniem histopatologicznym. Dla ułatwienia porównania, wyniki badań mrożonych wycinków oraz ostatecznych rozpoznań histopatologicznych sklasyfikowano jako zmiany łagodne, graniczne i złośliwe, wraz z ewentualnymi podkategoriami wprowadzonymi na podstawie zastrzeżeń histopatologa.

Po obejrzeniu preparatu patolog wybierał miejsca, w których podejrzewał istnienie zmian, i w każdym przypadku pobierał próbki tkankowe, z których sporządzał od jednego do dziewięciu zamrożonych wycinków. W celu ustalenia ostatecznego rozpoznania, dokonywano makroskopowej oceny pozostałej części preparatu operacyjnego, pobierano liczne próbki guza i ewentualnie wycinki z innych narządów oraz, w razie wskazań, podejmowano specjalistyczne badania diagnostyczne. Na ogół badań zamrożonych wycinków i interpretacji wyników dokonywał wykładowca kliniczny lub dyżurny patolog. Zazwyczaj różni patolodzy badali zarówno wycinki zamrożone, jak i te utrwalone w parafinie. Ostateczne rozpoznanie patologiczne traktowano jako rozpoznanie pewne.

Rozpoznania oparte na ocenie skrawków mrożonych uznano za dokładne wtedy, gdy po porównaniu z ostatecznymi opisami histopatologicznymi oba klasyfikowano jako łagodne, graniczne lub złośliwe. Do analizy włączono przypadki, w których patolog badający zamrożone wycinki opisał swoje wrażenie jako przypuszczalne i odroczył rozpoznanie do ostatecznego badania histopatologicznego lub też poczynił zastrzeżenia.

We wszystkich przypadkach rozbieżności wyniku analizy zamrożonych wycinków i ostatecznego badania histopatologicznego dla potwierdzenia rozpoznania badanie rozstrzygające wykonywał ten sam patolog. Przyczynę nieścisłości w diagnozowaniu zamrożonych wycinków określano jako błąd z próbki, jeżeli w zamrożonym wycinku nie stwierdzono utkania zgodnego z ostatecznym rozpoznaniem histopatologicznym. Błąd interpretacji uznawano jeżeli w wyniku ponownego badania skrawka mrożonego stwierdzono zgodność z rozpoznaniem ostatecznym. Analizie poddano zależności pomiędzy odmiennymi cechami charakterystycznymi danego przypadku a dokładnością rozpoznania śródoperacyjnego.

Uwzględniono następujące zmienne: rok diagnozy, wielkość guza, rodzaj guza, jedno- i obustronność nowotworu jajnika, zastrzeżenia patologa podczas badania skrawków mrożonych, rodzaj zabiegu operacyjnego (pierwotne pomniejszenie masy guza, second look lub wtórne pomniejszenie masy guza), liczbę pobranych wycinków, rodzaj tkanki pobranej do zamrożenia wycinków (tj. nowotwór w całości albo punktat jajnikowego/niejajnikowego pochodzenia). Do porównania stopnia zgodności, niedowartościowania lub przewartościowania diagnostycznego dla każdego z powyższych, charakterystycznych dla danego przypadku parametrów, zastosowano test zgodności Fishera. W analizie zależności wielkości guza i nieścisłości diagnostycznej w badaniu skrawków mrożonych użyto testu Chi ² dla trendu.

Wyniki

We wszystkich 383 przypadkach nowotworów jajnika dokonano przeglądu rozpoznań na podstawie oceny mrożonych skrawków oraz ostatecznych wyników histopatologicznych. W 336 przypadkach, rozpoznanie ustalone na podstawie badania skrawków mrożonych pokrywało się z ostateczną oceną histopatologiczną – uzyskano ogólny stopień dokładności wynoszący 88, 2%. W 38 przypadkach ocena skrawków mrożonych sugerowała zmianę korzystniejszą rokowniczo w porównaniu z wynikiem ostatecznego rozpoznania (9, 9%). W 7 przypadkach wynik badania śródoperacyjnego sugerował zmianę bardziej złośliwą niż rozpoznanie ostateczne (1, 8%). Poszczególne stopnie dokładności oceny wyniosły 88, 5% dla łagodnych i 95, 8% dla złośliwych nowotworów jajnika, ale tylko 60% dla guzów z pogranicza.

Trzydzieści pięć guzów zdiagnozowano jako nowotwory o granicznej złośliwości podczas badania skrawków mrożonych, z czego w 21 przypadkach (60%) postawiono prawidłowe rozpoznanie, 3 przypadki (8, 6%) przewartościowano, a 9 (25, 7%) niedowartościowano diagnostycznie, w porównaniu z rozpoznaniem ostatecznym. Dwa przypadki, początkowo zdiagnozowane jako graniczne nowotwory jajnika podczas badania zamrożonych wycinków zostały wyłączone z dalszej analizy, gdyż okazały się przerzutami z pierwotnego ogniska nowotworowego w przewodzie pokarmowym. Z 41 ostatecznych rozpoznań guzów o granicznej złośliwości, 17 (41, 5%) było początkowo ocenionych jako łagodne, a 3 (7%) były uznane pierwotnie za nowotwory złośliwe (Tab. 1).

W 32 przypadkach błędnych rozpoznań ze skrawków mrożonych nie rozważano rozpoznania guza o granicznej złośliwości ani podczas badania śródoperacyjnego, jak również podczas ostatecznej oceny. Z powodu szkód wynikłych z trzęsienia ziemi w Northridge w 1994 r., tylko 17 preparatów było dostępnych do kontrolnej weryfikacji. We wszystkich tych przypadkach dokonujący przeglądu patolog zgodził się z końcowym rozpoznaniem. Do przeglądu włączono sześć z dziewięciu przypadków, w których rozpoznanie guza o granicznej złośliwości postawiono podczas badania skrawków mrożonych, podczas gdy ostateczne badanie histopatologiczne wykazało obecność inwazyjnego raka jajnika. Trzy przypadki dotyczyły błędu próbki (w badaniu ostatecznym wszystkie okazały się rakami surowiczymi), a trzy- błędu interpretacji (dwa przypadki raka śluzowego i jeden endometrialnego). Z trzech przypadków, w których wynik badania śródoperacyjnego przewartościował łagodny nowotwór jajnika do grupy nowotworów o granicznej złośliwości, tylko jeden był dostępny do weryfikacji. W tym przypadku, jeden gruczoł w wycinku zamrożonym wykazywał ogniskową wielowarstwowość. Niemniej jednak, ostatecznie rozpoznano nowotwór łagodny, gdyż obraz całego preparatu nosił cechy łagodności. Przejrzano 10 z 17 przypadków guzów o granicznej złośliwości, które były niedowartościowane diagnostycznie podczas badania skrawków mrożonych: 7 przypadków przypisano błędowi z próbki, a 3 błędowi interpretacyjnemu. Tę ostatnią grupę tworzyły: jeden rak surowiczy i dwa śluzowe. Dostępny był jeden z trzech guzów o granicznej złośliwości, podejrzanych o złośliwość podczas badania skrawków mrożonych. Przewartościowanie diagnostyczne było błędem interpretacji w przypadku stwierdzenia brodawkowej wielowarstwowości nabłonka.

W odniesieniu do wszystkich nowotworów jajnika zbadano zależności pomiędzy różnymi zmiennymi charakteryzującymi dany przypadek a dokładnością rozpoznania podczas oceny skrawków mrożonych, aby zidentyfikować ogólne czynniki ryzyka przewartościowania względnie niedowartościowania diagnostycznego nowotworu złośliwego w czasie badania śródoperacyjnego guzów jajnika.

Stwierdzono istotną korelację pomiędzy obniżeniem dokładności śródoperacyjnego rozpoznania a wzrostem wielkości guza (p<0, 0001), czemu towarzyszył istotny trend zwiększenia ryzyka niedowartościowania diagnostycznego (p<0, 0005); wielkość guza nie miała wpływu na częstość przewartościowania diagnostycznego (tab. 2). Śluzowa postać guza kojarzyła się z istotnym zwiększeniem się ryzyka nieścisłości w badaniach skrawków mrożonych (p<0, 05), z istotnym wzrostem częstości przewartościowania diagnostycznego (p ^< 0, 05) oraz trendem w kierunku zwiększonego stopnia niedowartościowania diagnostycznego (p=0, 08) w porównaniu z guzami surowiczymi, endometroidalnymi czy też guzami Brennera (tab. 3). Przypadki, w których patolog postawił przypuszczalne rozpoznanie na podstawie śródoperacyjnego badania skrawków mrożonych, ale odroczył ostateczną diagnozę lub poczynił uwagi na temat ograniczeń i tymczasowego charakteru rozpoznania, klasyfikowano jako te, którym towarzyszą zastrzeżenia. Dokładność rozpoznania opartego na badaniu skrawków mrożonych była wówczas istotnie obniżona (p<0, 001), wraz z towarzyszącą tendencją do przewartościowania (p<0, 001) i niedowartościowania diagnostycznego (p<0, 001)(tab. 4).

Rodzaj tkanki przesłanej do badania mrożonych skrawków (nowotwór jajnika w całości lub fragment jajnika lub materiał o niejajnikowym pochodzeniu), liczba zamrożonych wycinków, jedno- lub dwustronność nowotworu jajnika, wskazanie do badania śródoperacyjnego (ocena złośliwości lub zasięgu choroby złośliwej, wykluczenie nawrotu albo stwierdzenie przetrwałego procesu przy powtórnej laparotomii) i rok postawienia diagnozy, nie mogą być traktowane jako niezależne czynniki ryzyka niedokładności śródoperacyjnych. Oddzielnie przeprowadzona analiza niezależnych czynników ryzyka niedokładności badań śródoperacyjnych w grupie wyłącznie guzów z pogranicza nie wykazała wpływu dodatkowych czynników ryzyka.

Dyskusja

W idealnych warunkach śródoperacyjna ocena skrawków mrożonych powinna dostarczyć wszelkich informacji niezbędnych do podjęcia decyzji co do rodzaju i zakresu zabiegu operacyjnego. Takie badania nie powinny dawać fałszywie dodatnich wyników ewidentnej choroby złośliwej, które mogłyby narażać operatora na podjęcie błędnej decyzji co do rozległości zabiegu. Jednakże takie badania nie powinny też dawać wyników fałszywie ujemnych,

wiążących się z ryzykiem przeprowadzenia operacji w suboptymalnym zakresie i koniecznością następnego, ostatecznego zabiegu operacyjnego (ze zwiększonym ryzykiem zachorowalności i śmiertelności w odniesieniu do postępowania chirurgicznego i anestezjologicznego). Jest rzeczą sporną, czy dodatnia wartość prognostyczna jest najważniejszą ze zmiennych, która musi zostać oszacowana, aby w pełni zrozumieć zalety i ograniczenia stosowania badań śródoperacyjnych. W naszym materiale dodatnia wartość prognostyczna wynosiła 0, 96 dla rozpoznań raka jajnika w zamrożonych wycinkach oraz 0, 89 dla rozpoznania zmiany łagodnej. Jednak, w przypadku guzów o granicznej złośliwości, dodatnia wartość prognostyczna rozpoznania na podstawie oceny zamrożonych wycinków wynosi zaledwie 0, 60. Tylko u 60% takich pacjentek rozpoznawano guza o granicznej złośliwości w ostatecznym badaniu patologicznym, natomiast u 8, 6% rozpoznawano łagodny nowotwór jajnika, u 25, 7% raka, a w 5, 7% przypadków stwierdzano nowotwory przerzutowe niejajnikowego pochodzenia. Ta ograniczona dokładność w przypadku guzów jajnika o granicznej złośliwości pozostaje w zgodności z danymi Menzina i wsp. ⁹ , którzy stwierdzili 67% poprawność rozpoznań postawionych na podstawie oceny skrawków mrożonych z nowotworów o granicznej złośliwości; 27% rozpoznań było niedowartościowanymi diagnostycznie rakami, a 6% przewartościowanymi guzami łagodnymi. Zidentyfikowaliśmy trzy niezależne czynniki ryzyka nieścisłego rozpoznania opartego na ocenie skrawków mrożonych. Nasza obserwacja, że histologia śluzowa guza jajnika stanowi czynnik ryzyka przewartościowania diagnostycznego podczas badań zamrożonych wycinków, pozostaje w zgodzie z doniesieniem Colgana i Norrisa ¹¹ , którzy stwierdzili, że w przypadkach guzów surowiczych określenie inwazji zrębu rzadko stanowi problem, a trudności powstają przy ocenie inwazji w rakach śluzowych, z powodu częstej obecności małych torbieli wtórnych. Nie zaskakuje stwierdzenie, że prawdopodobieństwo niedokładności śródoperacyjnych badań skrawków mrożonych jest wyższe w przypadku dużych guzów i zapewne odzwierciedla błąd z próbki (pominięto w analizowanych wycinkach mały obszar zmian z pogranicza lub złośliwych w dużej masie przeważające łagodnych lub granicznych zmian). Ponieważ w obrębie tego samego guza często występuje zróżnicowanie zmiennego stopnia, a różnice te powiększają się wraz ze wzrostem objętości guza ¹² , to pojedynczy skrawek mrożony może nie być reprezentatywny dla całego guza.

Dlatego wielu autorów zaleca w przypadku większych guzów, bardziej rozległe pobieranie próbek do zamrożenia, szczególnie przy stwierdzeniu obfitej proliferacji i atypii komórkowej ^6,11,13 . Trzecim czynnikiem ryzyka niedokładności rozpoznania opartego na badaniach skrawków mrożonych były zastrzeżenia patologa co do ograniczeń w ścisłości tak poczynionych rozpoznań. W tym kontekście Robertson i wsp. ⁸ stwierdzili, że – oprócz wieku pacjenta – "istnienie obwarowanych zastrzeżeniami terminów patologicznych" w badaniach skrawków mrożonych, okazało się jedynym ważnym czynnikiem odnoszącym się do zakresu zabiegu operacyjnego i do sposobu prowadzenia guzów jajnika o niskim potencjale złośliwości.

Diagnostyczna ścisłość oceny skrawków mrożonych w przypadkach guzów jajnika o granicznej złośliwości jest często nieadekwatna. Uwzględniając, że rozpoznania te w 25% przypadków okazują się w istocie niedowartościowanymi diagnostycznie nowotworami złośliwymi, każdorazowe przeprowadzenie śródoperacyjnej oceny klinicznego stopnia zaawansowania procesu w przypadkach nowotworów o granicznej złośliwości, okazuje się obowiązkiem. Potencjalne korzyści płynące z takiego postępowania przeważają nad 5-7% zachorowalnością, wiążącą się z tą procedurą ^14,15 . Ponieważ jednak w 75% przypadków guzów o granicznej złośliwości rozpoznanych na podstawie badań skrawków mrożonych, ocena histopatologiczna jest prawidłowa lub występuje przewartościowanie diagnostyczne, oszczędzające leczenie operacyjne młodych pacjentek, które chcą zachować płodność, okazuje się zasadne. Niezależnie od wieku pacjentki, należy usunąć całą masę guza. W przypadkach, w których guz dotyczy tylko jednego z przydatków, nie rozstrzygnięta pozostaje kwestia, czy usunięcie nie zajętych przydalków po drugiej stronie i macicy, poprawia wyniki leczenia w sytuacjach, gdy choroba mikroskopowo rozprzestrzenia się poza usuwany jajnik. Tak więc, tam gdzie zachowanie płodności nie odgrywa roli, istnieje 25% prawdopodobieństwo, że nowotwór jajnika zdiagnozowany jako guz o granicznej złośliwości jest w istocie nowotworem złośliwym. U takich pacjentek histerektomię z obustronnym usunięciem przydatków należy traktować jako operacyjne leczenie raka jajnika.

Podziękowanie

Autorzy dziękują Panu Peterowi D. Christensenowi, PhD, z Wydziału Statystyki, UCLA Center for the Health Sciences, za pomoc w statystycznym opracowaniu danych.

Piśmiennictwo