1.Henzl MR, Corson SL, Moghissi K. Buttram V Jr. Interqvist C., Jacobson J. Administration of nasal nafarelin as compared with oral danazol for endometriozis. N Engl J Med. 1985; 318:485-9

Po Polsku

Po Angielsku

Powtórne leczenie nafareliną w przypadku nawracających objawów endometriozy: skuteczność, bezpieczeństwo i wpływ na gęstość tkanki kostnej*

Retreatment with nafarelin for recurrent endometriosis symptoms: efficacy, safety, and bone mineral density*

Mark D. Hornstein, M. D., A. Albert Yuzpe, M. D., Kenneth Burry, M. D., Veasy C. Buttram, jr., M. D., LeRoy Heinrichs, M. D., Richard M. Soderstrom, M. D., Emil Steinberger, M. D., Jin-Sying Lin, Ph. D. Brigham and Women's Hospital, Boston, Massachusetts; University of Western Ontario Medical School, London, Ontario. Canada; Oregon Health Sciences University, Portland, Oregon; Baylor College of Medicine, Houston, Texas; Stanford University Medical Center, Stanford, California; Reproductive Health Specialists, Seattle, Washington; Texas Inistitute for Reproductive Medicine and Endocrinology, Houston, Texas; i Hoffman-La Roche, Inc., Palo Alto, California. ©American Society For Reproductive Medicine, Fertil Steril 1997; 67: 1013-8. Tłumaczył Mariusz Górnicz.

Cel: Ocena skuteczności, bezpieczeństwa i wpływu na gęstość tkanki kostnej 3-miesięcznego cyklu ponownego leczenia octanem nafareliny (aerozol donosowy) nawracających objawów endometriozy.

Objective: To assess the efficacy, safety and effect on bone mineral density of n 3-month course of retreatment with intranasal nafarelin acetate for recurrent symptoms of endometriosis.

Charakterystyka badania: próba kliniczna wieloośrodkowa, nierandomizowana, znany lek

Design: Multicenter, open-label, nonrandomized clinical trial.

Umiejscowienie: 11 ośrodków szpitalnych i prywatnych praktyk

Setting: Eleven hospital-based and private practicses.

Pacjentki: 36 kobiet z cechami nawrotu endometriozy po upływie 3 lub 6 miesięcy od zakończenia leczenia nafareliną

Patient(s): Thirty-six women with endometriosis symptoms recurring after 3 or 6 months of treatment with nafarelin.

Leczenie: nafareliną podawana donosowo 200 mcg 2 x dziennie przez 3 miesiące

lnterventions(s): Nasal nafarelin 200 pg twice daily for 3 months.

Główne parametry oceny klinicznej: nasilenie objawów bolesnego miesiączkowania, dyspareunii, bólu w obrębie miednicy mniejszej, bolesności i obecności zgrubień w tej okolic, pomiary gęstości kości w odcinku lędźwiowym kręgosłupa.

Main Outcome Measure(s): Assessments for dysmenorrhea, dyspareunia, pelvic pain, tenderness, and induration. Measurement of bone mineral density of the lumbar spine.

Wyniki: Po zakończeniu drugiego cyklu leczenia stwierdzono znaczące zmniejszenie nasilenia objawów: bolesnego miesiączkowania, bólu w obrębie miednicy mniejszej, bolesności i zgrubień w tej okolicy oraz dyspareunii w porównaniu z okresem przed leczeniem. Trzy miesiące po zakończeniu drugiego cyklu leczenia średnie wskaźniki nasilenia objawów: bolesnego miesiączkowania i bolesności w okolicy miednicy mniejszej, choć gorsze w porównaniu z dniem zakończenia leczenia, były jednak znamiennie lepsze niż wartości odpowiednich wskaźników przed leczeniem. Gęstość tkanki kostnej w 3 miesiące po zakończeniu powtórnego cyklu leczenia była średnio o 0, 56% niższa niż przed * rozpoczęciem drugiego cyklu leczenia i o 1, 94% niższa niż przed pierwszym cyklem terapeutycznym.

Result(s): Improvements from admission to the end of retreatment were significant for dysmenorrhea, pelvic pain, tenderness, induration, and dyspareunia. Three months after retreatment ended, mean symptom scores for dysmenorrhea and pelvic tenderness, although worse than at the end of retreatment, were still significantly better than scores at admission. Mean bone minerał density 3 months after retreatment was 0. 56% Iower than before retreatment and 1. 94% Iower than before initial treatment.

Wnioski : Powtórne 3-miesięczne leczenie nafareliną jest skuteczną i bezpieczną formą terapii nawracających objawów endometriozy (Fertil. Steni* 1997: 67: 1013-8. © 1997 by American Society for Reproductive Medicine. ).

Conciusion(s): Three-month nafarelin retreatment for recurrent endometriosis symptoms was effective and safe. (Fertil Steril 1997; 67: 1013-8 © 1997 by American Society for Reproductive Medicine.)

Słowa kluczowe: absorpcjometria   podwójnej energii promieniowania rentgenowskiego, endometrioza, octan nafareliny, agonista hormonu uwalniającego gonadotropiny (GnRH), ból w obrębie miednicy mniejszej

Key Words: Dual-energy roentgenogram absorptiometry, endometriosis, nafarelin acetate, gonadotropin-releasing hormone agonist, pelvic pain.

Octan nafareliny to syntetyczny analog GnRH (hormonu uwalniającego gonadotropinę) o działaniu agonistycznym. Nafarelina podawana ludziom początkowo pobudza uwalnianie FSH i LH, jednak przy dłuższym stosowaniu wywołuje zahamowanie ich wydzielania na drodze ujemnego sprzężenia zwrotnego z przysadką (down-regula-tion), prowadząc do wyhamowania czynności gonad.

Nafarelin acetate is a synthetic agonistic analogue of GnRH. When administered to humans, nafarelin initially stimulates the release of FSH and LH. Continued nafarelin administration, however, leads to inhibition of these hormones via pituitary down-regulation; the result of this inhibition is the suppression of gonadal function.

Endometrioza jest schorzeniem, w którym supresja gonad wywiera korzystne działanie terapeutyczne. Podawanie nafareliny (200 lub 400 mcg 2 razy dziennie) w postaci aerozolu donosowego przez okres 6 miesięcy zmniejsza nasilenie bólu w obrębie miednicy mniejszej i powoduje ustąpienie innych objawów endometriozy ¹ . W badaniach klinicznych stwierdzono, że terapia nafareliną powoduje stosunkowo niewielkie (ok. 1% miesięcznie) zmniejszenie się gęstości tkanki kostnej ² . Głównie ze względu na ujemny wpływ leku na masę kostną obecne zalecenia kliniczne ograniczają stosowanie agonistów GnRH do jednego cyklu leczenia o długości 6 miesięcy. Autorzy niniejszej pracy zbadali celowość stosowania drugiego, krótszego (trwającego 3 miesiące) cyklu leczenia nafareliną pod względem wywoływania wczesnej poprawy klinicznej przy jednoczesnej minimalnej utracie masy kostnej. Badania miały charakter wieloośrodkowy, prospektywny i jawny (nazwa leku była znana). Brali w nim udział jedynie lekarze i pacjentki, które w okresie 18 poprzednich miesięcy uczestniczyły w innym badaniu klinicznym porównującym leczenie endometriozy nafareliną stosowaną przez okres 3 lub 6 miesięcy ^{2, 3} . Zgodnie z wiedzą autorów jest to pierwsza opublikowana praca na temat oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania agonistów GnRH w ponownym leczeniu objawowej endometriozy.

Endometriosis is a pathologic condition in which suppression of gonadal function is therapeutically beneficial. A 6-month course of intranasal nafarelin (200 or 400 ug twice daily) relieves pelvic pain and other symptoms of endometriosis ¹ . Clinical studies have shown a relatively small decrease of approximately 1% per month in bone mineral density associated with such a regimen ² . Largely because of the associated bone loss, current clinical guidelines limit the use of GnRH agonists (GnRH-a) to single regimens of 6 months duration. The present study assessed the value of retreatment with a shorter (3-month) course of nafarelin in terms of its capacity to produce early clinical improvement while minimizing bone demineralization. This study had a multicenter, prospective, open design and included only investigators and patients who had participated within the previous 18 months in a comparative study of 3 versus 6 months of nafarelin therapy for endometriosis ^{2, 3} . To our knowledge, this is the first published study evaluating the efficacy and safety of a GnRH-a in the retreatment of symptomatic endometriosis.

MATERIAŁY I METODY

MATERIALS AND METHODS

PACJENTKI

PATIENTS

Po zakończeniu pierwszego cyklu leczenia nafareliną (poprzednie badanie) pacjentki obserwowano w celu ustalenia, czy kwalifikują się do nowego badania, opisanego w tej pracy. Do drugiego trzymiesięcznego cyklu leczenia nafareliną (dawka jak w pierwszym cyklu – patrz niżej) zakwalifikowano pacjentki w wieku od 18 do 48 lat, u których wcześniejsze leczenie nafareliną (aerozol donosowy, 200 mcg 2 razy dziennie) przyniosło dobre wyniki (zmniejszenie nasilenia bólu w obrębie miednicy mniejszej), a wskaźnik gęstości tkanki kostnej zawierał się w przedziale 2 odchyleń standardowych od wartości średnich dla zdrowych kobiet w tym samym wieku, lub uległ w trakcie wcześniejszego badania zmniejszeniu o nie więcej niż 2% od wartości przed leczeniem. Powtórne leczenie rozpoczynano już w 6 miesięcy od początku pierwszego cyklu leczenia (w poprzednim badaniu).

Patients from a prior study were followed after the completion of nafarelin therapy to determine their eligibility for the present investigation. Women (18 to 48 years of age) who had responded favorably, with a reduction in pelvic pain scores, when treated with intranasal nafarelin (200 ug twice daily) in the prior study and had a bone minerał density within 2 SDs of the mean for normal women of the same age or with a decrease in lumbar bone mineral density of <2% from the baseline value in the prior trial were assigned in the present trial to retreatment with the same dosage for 3 months. Enrollment began as soon as 6 months after the start of initial treatment in the previous study.

Pacjentki miały rozpoznaną endometriozę jeszcze przed rozpoczęciem pierwszego cyklu leczenia co potwierdzono laparoskopowo lub przy pomocy laparotomii. Ze względu na nawrót objawów klinicznych (po pierwszym leczeniu – przyp. R. K. ), takich jak bóle w obrębie miednicy mniejszej, dyspareunia lub bolesne miesiączkowanie pacjentki te wymagały dalszego leczenia. Pacjentki zakwalifikowane do badania podpisały oświadczenie świadomej zgody (informed con-sent). Badanie uzyskało zgodę Komisji Oceniających w każdej z instytucji, w których zostało przeprowadzone. Każda z pacjentek stosowała przez okres trwania badania odpowiednią metodę niehormonalnej antykoncepcji.

Patients had had a diagnosis of endometriosis confirmed by laparoscopy or laparotomy before participating in the previous study and required additional treatment for the control of recurrent clinical symptoms such as pelvic pain, dyspareunia, or dysmenorrhea. Women included in the present study gave written informed consent, and the study was approved by the Institutional Review Board at each of the institutions involved. Each subject used an adequate method of nonhormonal contraception during the study.

Do badania nie kwalifikowano kobiet ciężarnych lub karmiących piersią, leczonych w okresie od zakończenia pierwszego cyklu leczenia (pierwszego badania) danazolem, androgenami, glikokortykosterpidami, estrogenami, progestagenami lub agonistami hormonu GnRH; pacjentek, u których wykryto inną ciężką chorobę lub nieprawidłowości biochemiczne mogące wpływać na przeprowadzenie lub wyniki badania; oraz kobiet, które nadużywały lub co do których zachodziło podejrzenie, że nadużywają, alkoholu lub używają narkotyki. Pacjentki, które zrezygnowały z udziału przed upływem 90 dni od rozpoczęcia badania, proszono o zgłoszenie się na jedno badanie kontrolne. Pacjentki leczone przez co najmniej 90 dni były po zakończeniu leczenia poddawane przez okres 12 miesięcy regularnym badaniom kontrolnym w kierunku nawrotu objawów endometriozy oraz analizom densytometrycznym. W badaniu wzięło udział 36 pacjentek leczonych w 11 ośrodkach badawczych. Wszystkie pacjentki biorące udział w badaniu otrzymały co najmniej 1 dawkę nafareliny i zostały uwzględnione w analizach dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku. W analizach dotyczących skuteczności leczenia uwzględniono dane pacjentek, które przyjmowały lek przez co najmniej 75 dni. W analizie skuteczności drugiego cyklu leczenia wykorzystano dane dotyczące 32 pacjentek na 36 biorących udział w badaniu. Trzy pacjentki uczestniczące w drugim cyklu leczenia nie zostały uwzględnione w analizach skuteczności działania leku, gdyż przyjmowały lek przez okres krótszy niż 75 dni (jedna pacjentka przerwała leczenie w 15 dniu z powodu wystąpienia niepożądanych objawów: parestezji lewej ręki, obu stóp i obu dłoni; kolejna pacjentka przerwała leczenie po 64 dniach, by poddać się planowanemu zabiegowi histerektomii przezpochwowej; trzecia pacjentka zrezygnowała po 47 dniach leczenia, gdyż nie chciała dłużej przyjmować leku). Danych czwartej pacjentki, która przyjmowała preparaty estrogenowe w trakcie leczenia nafareliną, nie uwzględniono w żadnej z analiz dotyczących skuteczności stosowania leku i gęstości tkanki kostnej.

Excluded from this study were women who were pregnant or breastfeeding; who had received hormonal treatment with danazol, androgens, glucocorticoids, estrogens, progestogens, or GnRH-a since participating in the previous study; who had any serious coexisting disease or laboratory abnormality that might interfere with the conduct or results of the study; or who were known to abuse or suspected of abusing alcohol or drugs. Patients withdrawing from the study after <90 days of treatment were scheduled for a single post-treatment follow-up evaluation. Patients treated for at least 90 days were reguested to undergo periodic post-treatment follow-up evaluations for recurrence of symptoms and bone density measurements for 12 months. Thirty-six patients were enrolleal at 11 investigative sites. Ali patients enrolled in the study received at least one dose of medication and were included in safety analyses. To be included in efficacy analyses, patients had to complete at least 75 days of nafarelin treatment. First-retreatment efficacy analyses included data from 32 of the 36 participants. Three patients who received this first retreatment course were excluded from all efficacy analyses because they took the study medication for <75 days. (One patient withdrew from the study after 15 days of treatment because of an adverse event, paresthesia of the left arm, both feet, and both hands;, a second withdrew after 64 days of treatment to undergo a previously planned vaginal hysterectomy; and a third withdrew after 47 days of treatment because she did not want to take further medication. ) A fourth patient who took estrogen during her first retreatment course was excluded from all efficacy and bone-density analyses.

Danych dwóch pacjentek nie uwzględniono w analizach gęstości tkanki kostnej, gdyż wstępne pomiary wykonano u nich poza ustalonym przedziałem czasu, a kolejnych trzech – w związku z przyjmowaniem przez nie estrogenów przed badaniem kontrolnym przeprowadzonym w 3 miesiące od zakończenia leczenia. W przypadku 3 z 27 pacjentek, których dane wykorzystano w analizie zmian gęstości tkanki kostnej, brakowało wyników badań kontrolnych po leczeniu, na podstawie których wyliczano procentową zmianę gęstości tkanki kostnej; u kolejnej pacjentki brakowało danych z badania kontrolnego przeprowadzanego w 3 miesiące po zakończeniu leczenia.

Two patients were excluded from bone-density analyses because their baseline measurements were taken outside the baseline time window, and three were excluded because they took estrogen before their 3-months post-treatment evaluation. Three of the 27 patients undergoing bone-density analyses nad no follow-up data from which the percentage change in bone mineral density could be calculated; an additional patient had no data for the 3-month post-treatment evaluation.

STOSOWANE LEKI

MEDICATIONS

Pacjentkom podawano nafarelinę w postaci donosowego aerozolu (2, 0 mg/ml w roztworze) przy użyciu kalibrowanych buteleczek z aplikatorem (Searle, division of Monsanto p. l. c. High Wycombe, England, HP 12 4 HL). Jedna dawka aerozolu zawierała 200 mcg nafareliny w 100 mcl roztworu. Pacjentki przyjmowały dawkę 200 mcg 2 razy dziennie rano i wieczorem. W trakcie leczenia nafareliną pacjentki mogły przyjmować inne leki, z wyjątkiem preparatów hormonalnych lub innych mogących wpływać na przebieg endometriozy, lecz musiały o stosowanych lekach informować lekarza w trakcie każdej wizyty kontrolnej.

Metered spray-pump bottles containing nafarelin (2. 0 mg/mL in solution) for intranasal application were used (Searle, division of Monsanto p. l. c. High Wycombe, England, HP 12 4 HL). One spray delivered 200 ug of nafarelin in 100 uL of solution. A 200-ug dose was taken every morning and every evening. Except for the use of hormonal agents, or other agents that could affect endometriosis, treatment with other drugs was allowed during this study provided that it was reported at each follow-up visit.

BADANIA I ANALIZA

ASSESSMENTS

Podczas pierwszej wizyty u lekarza przed rozpoczęciem drugiego cyklu leczenia (wizyta 1) zbierano dokładny wywiad i przeprowadzano badanie przedmiotowe (w tym badanie narządów miednicy mniejszej) oraz wykonywano serię badań laboratoryjnych (analizy krwi i moczu z testem ciążowym). Do oceny gęstości tkanki kostnej wykorzystywano metodę absorpcjometrii promieniowania rentgenowskiego o dwóch różnych energiach. Oceniano gęstość tkanki w lędźwiowym odcinku kręgosłupa (L2-L4). Badanie densytometryczne wykonywano w okresie 2 miesięcy przed rozpoczęciem drugiego cyklu leczenia, a następnie po 3 miesiącach od zakończenia leczenia oraz ponownie po kolejnych 6 miesiącach, jeżeli ubytek masy kostnej stwierdzony w poprzednim badaniu był większy niż 2% w stosunku do wartości podstawowych (sprzed leczenia). Aparat do pomiaru DEXA kontrolowano w każdym z ośrodków wykonując regularne pomiary zgodnie z opisaną wyżej procedurą na fantomie kręgosłupa. Przeciętna dokładność pomiaru in vivo przy użyciu densytometru DEXA wynosiła 1, 1%, podobnie jak w pierwszym badaniu ² .

At baseline before the first retreatment (visit 1), patients provided a complete medical history and underwent a physical examination (including pelvic examination) as well as a panel of laboratory tests (blood and urine tests including a pregnancy test). Bonę mineral density was assessed by dual-energy roentgenogram absorptiometry of the lumbar spine (L2-L4) within 2 months before the start of treatment; bone mineral density was reassessed at 3 months after the cessation of treatment and again in another 6 months if the decrease at 3 months exceeded 2% of the value at baseline. DEXA machine performance was monitored during the study with regular measurements, using a phantom spine at each site as described.The mean in vivo precision of the DEXA measurements was 1. 1% as noted in the earlier study ² .

Nasilenie procesu chorobowego określano na podstawie 5 objawów – bolesnego miesiączkowania, dyspareunii, bólu w obrębie miednicy mniejszej, bolesności tej okolicy i obecności zgrubień. Wyniki podawano dla każdego objawu osobno i jako sumę wyników dla poszczególnych objawów (całkowity wskaźnik nasilenia objawów). Nasilenie każdego objawu oceniano w skali od O do 3, gdzie O oznaczało niewystępowanie objawu, 1 – objaw łagodnie nasilony, 2 – umiarkowany i 3 – nasilony. Wskaźnik całkowity interpretowano następująco: O – brak objawów endometriozy, 1-2 – objawy łagodne, 3-5 -umiarkowane, 6-10 – nasilone, 11-15 – bardzo nasilone. W trakcie kolejnych wizyt lekarze dowiadywali się, czy od poprzedniego badania u pacjentki wystąpiło krwawienie z macicy, i oceniali bolesność okolicy miednicy mniejszej oraz obecność zgrubień. Pacjentki oceniały występowanie objawów bolesnego miesiączkowania, dyspareunii i ból w podanej wyżej skali (brak objawu, łagodny, umiarkowany, nasilony). Dodatkową możliwością było "nie dotyczy", co w przypadku bolesnego miesiączkowania oznaczało, że pacjentka nie miesiączkuje, a w przypadku dyspareunii -pacjentka nie ma stosunków płciowych lub nie chce udzielać informacji na ten temat.

The severity of endometriosis was assessed by evaluation of five signs and symptoms -dysmenorrhea, dyspareunia, pelvic pain, pelvic tenderness, and pelvic induration both individually and as a summed score (total symptom severity score). Each of the five signs symptoms was scored on a scale of O to 3: O, absent; 1, mild; 2, moderate; and 3, severe. Ratings for the summed score were O, no symptoms; 1 or 2, mild; 3 through 5, moderate; 6 through 10, severe; and 11 through 15, very severe. During succeeding visits, the examining physician ascertained whether the patient had had any vaginal bleeding since the last visit and rated pefvic tenderness and induration. Each patient rated her dysmenorrhea, dyspareunia, and pelvic pain as absent, mild, moderate, or severe ("Not applicable" was an additional option for the rating of dysmenorrhea if the patient was amenorrheic and for dyspareunia if the patient did not have or wish to discuss sexual intercourse).

Pacjentki były proszone o prowadzenie dzienniczka, w którym zapisywały informacje dotyczące stosowania nafareliny, bólu w obrębie miednicy mniejszej, stosowanych leków przeciwbólowych, niepożądanych objawów ubocznych i "uderzeń gorąca". Dzienniczek, służący do wspomagania pamięci, należało prowadzić do ostatniego dnia pierwszej miesiączki po zakończeniu leczenia. Leczenie rozpoczynano, gdy pacjentka zgłaszała się do lekarza prowadzącego w pierwszym lub drugim dniu miesiączki następującej po wstępnej wizycie. Wyznaczano wtedy termin następnej wizyty – za miesiąc. Podczas wizyt nr 2, 3 i 4 (odpowiednio po 1, 2 i 3 miesiącach od rozpoczęcia leczenia) ponownie oceniano nasilenie objawów i powtarzano niektóre badania laboratoryjne (serologiczne testy ciążowe i analizy hormonalne) oraz zapisywano podawane przez pacjentki informacje na temat objawów, dolegliwości, niepożądanych objawów ubocznych (w tym "uderzeń gorąca") i zmian innych stosowanych -leków w okresie od poprzedniego badania.

Patients were asked to keep a daily record of nafarelin use, pelvic pain, pain medications, adverse events, and hot flushes. This record was maintained until the end of the first post-treatment menses and was used to facilitate recall. After the baseline visit, treatment was started when the patient called the investigator's office on day 1 or 2 of her menses. At that time, an appointment was made for a follow-up visit 1 month later. At visits 2, 3, and 4(1, 2, and 3 months, respectively, after retreatment began), assessments of the symptom severity profiles were repeated, as were selected laboratory tests (serum pregnancy tests and hormonal assays). Symptoms, complaints, adverse events (including hot flushes), and changes in concomitant medications since the previous visit were recorded.

W trakcie 6 wizyt po zakończeniu leczenia (1, 5; 3; 6; 9; 12 i 15 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki nafareliny) pacjentki oceniały nasilenie objawów i informowały lekarza o występujących niepożądanych objawach ubocznych oraz stosowanych równolegle lekach. Badania laboratoryjne (hematologiczne i serologiczne, badania biochemiczne surowicy, serologiczny test ciążowy i badanie moczu) wykonywano w 6 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki nafareliny.

At six post-treatment visits (1. 5, 3, 6, 9, 12, and 15 months after the final nafarelin dose), symptom severity profiles were recorded and adverse events and concomitant medication use were noted. Laboratory tests (hematologic and serologic tests, serum chemistry, serum pregnancy test, and urinalysis) were performed 6 weeks after the

ANALIZA STATYSTYCZNA

STATISTICAL ANALYSES

Zmiany nasilenia objawów analizowano przy pomocy testu McNemary ⁴ . Zmiany gęstości tkanki kostnej i stężenia E 2 w okresie od momentu kwalifikacji do badań do zakończenia drugiego cyklu leczenia oraz od momentu kwalifikacji do badań do upływu 3 miesięcy po zakończeniu leczenia porównywano przy pomocy testu znaczonych rang Wilcoxona ⁵ dla danych nieparametrycznych. Przy wielokrotnym testowaniu wykorzystywano współczynnik korekcji Bonferroniego. Pacjentki otrzymujące nafarelinę (200 mcg 2 razy dziennie) po raz pierwszy stanowiły grupę odniesienia. Dane podawano jako wartości średnie ± SD. Wskaźnik istotności statystycznej przyjęto na poziomie P < 0, 05.

Changes in symptom severity were analyzed using the McNemar test ⁴ . Changes in bone minerał density and in E 2 levels from admission to the end of retreatment and from admission to 3 months after retreatment were compared using the Wilcoxon signed-rank test ⁵ for nonparametric data. The Bonferroni correction factor was used in the case of multiple testing. Patients received nafarelin (200 ug twice daily) as a first retreatment course. lnterval data were reported as means ±SE. Statistical significance was assumed at P < 0. 05.

WYNIKI

RESULTS

Dane charakteryzujące grupę 32 pacjentek, które poddały się ponownemu leczeniu nafareliną i były uwzględnione w badaniach skuteczności leku, podano w Tabeli 1. Wiek pacjentek wynosił od 23 do 45 lat (średnio 32, 7 lat). Ponad połowa pacjentek była wcześniej w ciąży, lecz jedynie 28% z nich rodziło dzieci. Około 1/3 pacjentek podało, że są niepłodne. Większość pacjentek w trakcie badania wstępnego określiło objawy choroby jako umiarkowane lub nasilone (tabela 2).

Demographic characteristics of the 32 patients who underwent retreatment with nafarelin and were analyzed for efficacy. The patients ranged in age from 23 to 45 years (mean, 32. 7 years). More than 50% had been pregnant, but only 28% had borne children. About one third had reported infertility. The majority of women had moderate or severe totaf symptom severity scores at baseline.

Czas jaki upłynął od przyjęcia ostatniej dawki nafareliny w pierwszym cyklu leczenia do rozpoczęcia drugiego cyklu leczenia wynosił średnio 10, 1 ± 10, 7 miesięcy (od 1, 3 do 20, 1 miesięcy). W grupie pacjentek leczonych uprzednio nafareliną przez 6 miesięcy wartość ta wynosiła 10, 8 ± 1, 1 miesięcy, a u leczonych uprzednio przez 3 miesiące – 8, 4 ± 1, 2 miesięcy (P < 0, 127).

The mean interval from the last dose of nafarelin in the previous trial to first retreatment in the study was 10. 1 ±10. 7 months (range, 1. 3 to 20. 1 months); this interval for those patients previously treated for 6 months was 10. 8±1 1 and 8. 4±1. 2 months for those previously treated for 6 months (P < 0. 127).

Podczas wizyty wstępnej u większej liczby pacjentek całkowity wskaźnik nasilenia objawów mieścił się częściej w przedziale "umiarkowane" lub "nasilone" niż w przedziale "brak objawów" lub "łagodne". W trakcie leczenia wartości te stopniowo przesuwały się z kategorii "umiarkowane" i "nasilone" do kategorii "brak objawów" lub "łagodne". Tendencja ta dotyczyła każdego objawu z osobna oraz całkowitego wskaźnika nasilenia objawów. Na zakończenie leczenia wyniki dla poszczególnych objawów jak i całkowity wskaźnik nasilenia objawów były znamiennie niższe w porównaniu z wartościami początkowymi (P < 0, 001) z wyjątkiem dyspareunii (P = 0, 020; tabela 2, ryc. 1). W 3 miesiące po zakończeniu leczenia nasilenie objawów wzrosło w porównaniu z dniem zakończenia drugiego cyklu leczenia, lecz w przypadku bolesnego miesiączkowania i bolesności w obrębie miednicy mniejszej wskaźniki były nadal znamiennie niższe niż wartości początkowe (sprzed leczenia) (P < 0, 022). Obniżenie całkowitego wskaźnika nasilenia objawów w 3 miesiące od zakończenia leczenia w porównaniu z wartością początkową (sprzed leczenia) było zbliżone do progu istotności statystycznej (P = 0, 071). Dane dotyczące nasilenia objawów w okresie dłuższym niż 3 miesiące po zakończeniu leczenia nie były analizowane ze względu na zbyt małą liczbę pacjentek nadal uczestniczących w badaniu.

At the baseline visit, a higher percentage of patients had a total symptom severity score reflecting moderate or severe symptoms than had a score reflecting absent or mild symptoms. As treatment progressed, there was a gradual shift from the moderate or severe categories toward the absence or mild categories. This trend was apparent for all individual signs and symptoms and for the composite symptom severity score. By the end of treatment, the score for each sign and symptom and the composite symptom severity score were significantly Iower than at baseline (P < 0. 001) for all except dyspareunia, for which P = 0. 020). By 3 months after treatment, symptom severity had increased over that at the end of retreatment but scores were still significantly Iower than those at baseline (P < 0. 022) for dysmenorrhea and pelvic tenderness. The decrease in total symptom severity score from baseline to 3 months after treatment approached significance (P = 0. 071). Symptom severity scores for time points beyond 3 months after treatment were not analyzed because too few patients remained in the study to allow analysis.

Stężenie E 2 w surowicy było na zakończenie drugiego cyklu leczenia znamiennie niższe niż przed jego rozpoczęciem (średnio 28 pg/ml w porównaniu z 80 pg/ml przed leczeniem (P = 0, 021). U niemal wszystkich pacjentek wartości te powróciły prawie do wartości początkowych przed upływem 3 miesięcy od zakończenia drugiego cyklu leczenia. 55% z 31 pacjentek nie miesiączkowało po 2 miesiącach od rozpoczęcia drugiego cyklu leczenia, a 77% w chwili zakończenia drugiego cyklu.

Serum E 2 levels were significantly Iower at the end of retreatment than before retreatment (median, 80 versus 28 pg/mL) (P = 0. 021). In nearly all cases, these values had recovered to near baseline levels by 3 months after retreatment. Fifty-five percent of the 31 patients were amenorrheic after 2 months of retreatment, as were 77% at the end of retreatment.

Gęstość tkanki kostnej zmniejszyła się z wartośćci podstawowej podczas pierwszego badania do wartości aktualnej o 1, 43% ± 0, 44% (P = 0, 003). Kolejne (nieznamienne) obniżenie (0, 56% ± 0, 39%) wystąpiło w okresie od rozpoczęcia drugiego cyklu leczenia do upływu 3 miesięcy po jego zakończeniu. Tak więc, całkowity spadek gęstości tkanki kostnej dla całego okresu leczenia wyniósł 1, 94% ± 0, 76% (P < 0, 001) (tabela 3). Wskaźniki utraty tkanki kostnej dla okresu od wartości początkowych w pierwszym cyklu leczenia do początku drugiego cyklu leczenia i dla całego okresu leczenia stały się istotne statystycznie po zastosowaniu współczynnika korekcji Bonferroniego.

Bone mineral density decreased by 1. 43% ± 0. 44% (P = 0. 003) from the baseline value in the prior study to that in the present study. A further (insignificant) decrease of 0. 56% ± 0. 39% occurred from the initiation of retreatment to 3 months after its completion. Thus, bone mineral density decreased by a total of 1. 94% ± 0. 76% (P < 0. 001) over the entire duration of treatment. Bone loss from baseline in the prior study to the beginning of retreatment and for the total duration of treatment remained statistically significant after application of the Bonferroni correction factor.

W trakcie drugiego cyklu leczenia u 29 (81%) z 36 pacjentek wystąpiły "uderzenia gorąca" (u 11 łagodne, u 8 umiarkowane, a u 10 nasilone). Inne często występujące niepożądane objawy uboczne to ból głowy (23), zapalenie zatok (6), bóle pleców (5), trądzik (5), rhinitis (5), zapalenie pochwy (5), zawroty głowy (4), nudności (4) i nerwowość (4).

During the first retreatment course, 29 (81%) of 36 patients retreated with nafarelin had hot flushes (11 mild, 8 moderate, and 10 severe). Common adverse events other than hot flushes included 23, headache; 6, sinusitis; 5 back pain; 5, acne; 5, rhinitis; 5, vaginitis; 4, dizziness; 4 nausea and 4, nervousness.

DYSKUSJA

discussion

Nawroty endometriozy obserwuje się często, zarówno u pacjentek leczonych farmakologicznie, jak i chirurgicznie. Autorzy opublikowanych prac podają różne dane na temat częstości występowania nawrotów w zależności od metody leczenia, ram czasowych, definicji nawrotu i długości okresu obserwacji po leczeniu. W jednym z opublikowanych badań ⁶ 130 pacjentek z endometriozą potwierdzoną laparoskopowo leczono agonistami GnRH przez 6 miesięcy, a następnie ich stan zdrowia kontrolowano przez okres do 7 lat. U 43, 8% kobiet w tym okresie wystąpił nawrót choroby. Zgodnie z "surowymi" danymi nawrót wystąpił u 25, 6% pacjentek z minimalnymi zmianami, w 55, 8% z zmianami łagodnymi, w 42, 8% ze zmianami nasilonymi w stopniu umiarkowanym i u 66, 7% pacjentek z bardzo nasilonymi zmianami. Analiza z wykorzystaniem tablic trwania życia z modyfikacjami uwzględniającymi pacjentki, co do których brak było danych w okresie kontrolnym, wykazała, że po upływie 7 lat nawrót choroby występuje u 56, 3% pacjentek. Najwyższą częstość występowania nawrotów w przeciągu roku (19, 3%) zarejestrowano w drugim roku po leczeniu. Chociaż powtórne leczenie nawrotów endometriozy agonistami GnRH z reguły bywa skuteczne, obawy wynikające ze znacznego obniżenia stężenia estrogenów prowadzącego do utraty masy kostnej powodują ograniczenie czasu leczenia preparatami z tej grupy.

Endometriosis often recurs after either surgical or medical treatment. Reported recurrence rates vary, depending on the treatment modality, endpoints, definition of recurrence, and duration of follow-up. In one study ⁶ , 130 patients who had laparoscopically proved endometriosis were treated with GnRH-a for 6 months and then followed for up to 7 years. Overall 43. 8% of the women had a recurrence of endometriosis during the study period. The crude overall recurrence rates were 25. 6% for minimal disease, 55. 8% for mild disease, 42. 8% for moderate disease, and 66. 7% for severe disease. Life-table analysis, with adjustment for women lost to follow-up, showed recurrence in 56. 3% of women at 7 years. The highest yearly recurrence rate (19, 3%) was in the second year of follow-up. Although repeated therapy with GnRH-a is likely to be efficacious in the rnanagement of recurrent endometriosis, concern about loss of bone mineral density in association with hypoestrogenism induced by GnRH-a has limited the duration of therapy with these agents.

W prezentowanym badaniu 3-miesięczna powtórna terapia nafareliną w leczeniu nawrotów endometriozy była bez wątpienia skuteczna, o czym świadczy istotne statystycznie zmniejszenie nasilenia objawów, wykazane dla wszystkich objawów w okresie od początku do końca leczenia. W trzy miesiące po zakończeniu drugiego cyklu leczenia nasilenie objawów było wyższe niż pod koniec leczenia, lecz dla objawu bolesnego miesiączkowania i bolesności w obrębie miednicy mniejszej nadał znamiennie niższe niż na początku leczenia. W przypadku dyspareunii poprawa była słabiej wyrażona niż w przypadku pozostałych objawów, być może dlatego, że u części pacjentek objaw ten uległ nasileniu w związku z suchością pochwy wywołaną obniżeniem stężenia estrogenów w trakcie leczenia nafareliną. Całkowity wskaźnik nasilenia objawów w 3 miesiące po zakończeniu leczenia był niższy od wartości sprzed leczenia o wielkość zbliżona do wartości znamiennej statystycznie (P = 0, 071). U pacjentek, z których wszystkie były wcześniej leczone w ten sam sposób, w 3 miesiące po zakończeniu drugiego cyklu leczenia gęstość masy kostnej zmniejszyła się średnio o 0, 56% w porównaniu do stanu na zakończenie leczenia i o 1, 94% w porównaniu z okresem przed rozpoczęciem pierwszego cyklu leczenia (tzn. wcześniejszego leczenia). Takie wskaźniki utraty masy kostnej są zbliżone do wartości 2% utraty masy kostnej w ciągu roku uznawanej za prawidłową u nie leczonych kobiet po menopauzie (wartość podawana w jedynych dwóch opublikowanych badaniach prospektywnych, w których utratę masy kostnej oceniano przy pomocy seryjnej tomografii komputerowej ^{7, 8} ).

In the present study, a 3-month course of nafarelin retreatment for recurrent endometriosis symptoms was clearly effective, with statistically significant improvements in severity scores from baseline to the end of retreatment for all signs and symptoms. Three months after retreatment, the symptom severity score was higher than at the end of retreatment but was still significantly Iower than at baseline for dysmenorrhea and pelvic tenderness. Dyspareunia was alleviated less markedly than other symptoms possibly because in some patients it was aggravated by nafarelin-associated vaginal dryness secondary to hypoestrogenism. The total symptom severity score at 3 months after retreatment was Iower than at baseline by a margin that approached significance (P = 0. 071). In these previously treated patients, bone mineral density decreased by a mean of 0. 56% from before retreatment to 3 months after retreatment and by 1. 94% from before initial treatment (in the prior study) to 3 months after retreatment. These losses are similar to the 2% annual bone loss considered normal in untreated premenopausal women and reported in the only published prospective studies evaluating bone loss with serial computer tomography ^7,8

Ocenę rzeczywistego znaczenia klinicznego stwierdzonej, stosunkowo niewielkiej, utraty masy kostnej pod wpływem leczenia agonistami GnRH utrudnia wiele różnych czynników jak i sam błąd stosowanej metody pomiarowej. W wielu pracach wspomina się o tym, że u zdrowych kobiet przed menopauzą dochodzi do postępującej utraty tkanki kostnej, a nasilenie tego procesu u osób zdrowych jest bardzo zróżnicowane – średnie straty dochodzą do ok. 2% rocznie ^{7, 8} . Chociaż w jednym z badań stwierdzono, że u pacjentek z endometriozą średnia gęstość tkanki kostnej jest mniejsza niż w kontrolnej grupie zdrowych kobiet, w innych pracach nie potwierdzono tej obserwacji ⁹ . Zważywszy, że tkanka kostna tracona w trakcie leczenia agonistami GnRH zostaje w dużym stopniu odtworzona po zakończeniu leczenia, można uznać, że niewielki stopień utraty masy kostnej stwierdzony w naszym badaniu nie ma znaczenia klinicznego, chyba że przed leczeniem u danej pacjentki stwierdzono obniżoną gęstość tkanki kostnej. W takim przypadku należałoby rozważyć konieczność okresowej kontroli gęstości tkanki kostnej podczas leczenia nafareliną ⁸ .

Assessment of the clinical significance of the relatively smali bone loss associated with GnRH-a therapy is complicated by the method of measurement and by other factors. Severał authors have pointed out that normal premenopausal women exhibit progressive bone mineral loss over time and that the individual decrease in bone mineral density varies widely in the normal population, averaging approximately 2% per year ^{7, 8} . Although in one trial, women with endometriosis were reported to have a Iower mean bone mineral density than that of a healthy comparison group, this finding has not been reproduced in other studies ⁹ . Given that the bone mineral density lost during GnRH therapy is largely regained after treatment is stopped, the small bone loss seen in the present study would not be clinically relevant unless the patient presented with a bone mineral density that was already very Iow. In such a case, monitoring of bone mineral density during nafarelin treatment might be considered ⁸ .

W opublikowanych pracach donoszono o występowaniu 2-6% zmniejszenia masy kostnej w odcinku lędźwiowym kręgosłupa pod koniec 6-miesięcznego okresu leczenia w porównaniu ze stanem sprzed leczenia. Uzyskane wyniki różniły się w zależności od wyboru badanego fragmentu kręgosłupa i metody pomiaru ^10-13 . W powyższych badaniach gęstość tkanki kostnej kręgosłupa mierzono przy użyciu absorpcjometrii fotonowej o dwóch różnych energiach i ilościowej tomografii komputerowej. W badaniu opisywanym w naszym artykule i podobnych wcześniejszych pracach badania wykonywano przy użyciu DEXA, nowszej techniki o potencjalnie większej dokładności i precyzyji w porównaniu ze starszymi metodami ¹³ .

Published studies have reported mean bone loss of 2% to 6% in the lumbar spine from pretreatment to the end of a 6-month course of treatment. The results obtained varied with the skeletal site and the method of measurement ^10-13 . These studies measured the bone mineral density of the spine by means of dual photon absorptiometry and quantitative computer tomography. The measurements in the study discussed in this article and in the preceding related study were made with DEXA, a more recent technique that is potentially more accurate and more precise than older methods ¹³ .

Do słabych stron naszego badania należy zaliczyć brak grupy kontrolnej i stosunkowo krótki okres obserwacji chorych po zakończeniu leczenia. Powtórna laparoskopia wykonana przed drugim cyklem leczenia pozwoliłaby na ocenę nasilenia procesu chorobowego u każdej pacjentki. Jednak leczenie operacyjne podczas powtórnego zabiegu chirurgicznego utrudniłoby niezależną ocenę wpływu leczenia zabiegowego i farmakologicznego.

Limitations of this study include its lack of a control group and the relatively short follow-up. A second laparoscopy prior to retreatment would have been helpful to reassess the severity of the endometriosis for each patient. The surgical treatment of disease at reoperation, however, would have limited the ability to assess independently the effect of surgery and medical retreatment.

W iększość pacjentek z grupy zakwalifikowanej do naszego badania była wcześniej leczona nafareliną (3- lub 6-miesięczny cykl leczenia) w okresie 12 miesięcy przed rozpoczęciem badania. W przypadku tych pacjentek 3-miesięczne ponowne leczenie nafareliną było skuteczne i bezpieczne: powodowało zmniejszenie nasilenia objawów klinicznych i minimalną utratę masy kostnej, która w większości powracała do normy po zakończeniu leczenia.

Most of the cohort in the present study nad previously been treated with nafarelin (for 3 or 6 months) within 1 year before enrollment. In these patients, 3-month retreatment with nafarelin was effective and safe, resulting in diminished clinical symptoms and in minimal loss of bone mineral density that was largely reversed after treatment.

PODZIĘKOWANIA

ACKNOWLEDGEMENTS

Dziękujemy za współpracę lekarzom prowadzącym Davidowii Adamsonowi, M. D., Palo Alto, CA; Ralphowi Hale, M. D. i Barbarze Kitashima, M. D., Honolulu, Hl; oraz Mary Martin, M. D., San Fran ­cisco, CA. Podziękowania przekazujemy również Ericowi Orwell, MD i Sheili Oviatt, RT, Portland OR, którzy nadzorowali jakość pomiarów metodą DEXA. Dziękujemy również Fan Yen Huang, M. S., za opracowanie programów do analiz statystycznych, Danielowi Liberthsonowi, Ph. D. za pomoc przy redagowaniu tekstu, Janice K. Gross, R. N., B. S., która nadzorowała przebieg badania, oraz Myrleen Fisher, R. N., B. S., która zajmowała się badaniami klinicznymi. Syntex Laboratories, Palo Alto, CA, dostarczyły nafarelinę w postaci aerozolu donosowego.

We gratefully acknowledge the participation of David Adamson, M. D., Palo Alto, CA; Ralph Hale, M. D. and Barbara Kitashima, M. D., Honolulu, Hl; and Mary Martin, M. D., San Francisco, CA, as clinical investigators in the trial. We are indebted to Eric Orwell, MD and Sheila Oviatt, RT, Portland OR, for DEX A quality assurance. We also thank Fan Yen Huang, M. S., the statistical program mer; Daniel Liberthson, Ph. D. the medical writer and editor; Janice K. Gross, R. N., B. S., the study monitor; and Myrleen Fisher, R. N., B. S., the clinical research associate. Syntex Laboratories, Palo Alto, CA, supplied nafarelin for intranasal application.