D.K. Williams, I.D. Young, Department of Clinical Genetics, City Hospital NHS Trust. Hucknall Rd. Nottingham NG5 1PD, Wlk.Bryt. Tł umaczy ł Mariusz G ó rnicz.
W minionym dziesięcioleciu nastąpił gwałtowny rozwój biologii molekularnej, co w połączeniu z osiągnięciami diagnostyki prenatalnej pozwoliło na opracowanie badań przesiewowych dla wielu chorób uwarunkowanych genetycznie. W pracy tej omówiono:
1. badania na nosicielstwo genu mukowiscydozy
2. badania ciężarnych w kierunku trisomii chromosomu 21 (zespół Downa),
3. przesiewowe badania rodzinne w kierunku raka jajnika.
Wstęp
Przesiewowe badania genetyczne ograniczały się dotychczas do wykrywania konkretnych defektów w rodzinach z grupy wysokiego ryzyka danej choroby.
Ostatnie osiągnięcia stworzyły jednak możliwości objęcia badaniami przesiewowymi większych grup. Wiąże się to z łatwiejszym dostępem do tych badań i będzie miało znaczące konsekwencje dla funkcjonowania opieki oraz oświaty zdrowotnej.
Badania przesiewowe dotyczące chorób uwarunkowanych defektem jednego genu
Po odkryciu w 1989 r. na chromosomie 7q31 genu CFTR, którego defekt wywołuje mukowiscydozę oraz jego najczęściej występującej mutacji deltaF508 1 opłacalne stały się badania przesiewowe nosicielstwa zmutowanego genu CFTR w skali populacyjnej.
Nie ustają dyskusje dotyczące zakresu takich badań, chociaż wyniki wczesnych badań pilotażowych wskazywały na korzyści ze stosowania badań przesiewowych nosicielstwa genu mukowiscydozy na szerszą skalę.
Wśród metod wykorzystywanych w tych wczesnych badaniach znalazły się aktywne badania kaskadowe 2 (tzn. systematyczne badania przesiewowe członków rodzin wysokiego ryzyka), przesiewowe badania populacyjne 3 oraz badania prenatalne.
W programach badań prenatalnych stosowano równoległe badania obojga partnerów 4 oraz metodę dwuetapową, polegającą na badaniu jedynie tych mężczyzn, u których partnerek wykryto mutację genu. 5
Chociaż taka metoda nie do końca spełnia wymagania WHO dotyczące badań przesiewowych, istotne jest, że jeden z jej celów to uświadomienie rodzicom ryzyka przekazania genu potomstwu. Umożliwia im to podjęcie świadomej decyzji co do posiadania dzieci. Najbardziej wskazane są badania przeprowadzone zanim kobieta zajdzie w ciążę.
W praktyce jednak większość badań wykonywana jest prenatalnie, gdyż zazwyczaj zdrowe kobiety rzadko odwiedzają gabinety lekarskie przez zajściem w ciążę. Istotnie, w grupie kobiet ciężarnych wskaźnik uczestnictwa w badaniach był najwyższy (80- 90%). 6
Badania przesiewowe nosicielstwa genu mukowiscydozy komplikuje złożona budowa genu. Do tej pory odkryto ponad 600 jego mutacji, wśród których 5 najczęstszych występuje u około 85% żyjących w Wlk. Brytanii nosicieli należących do rasy białej kaukaskiej. Oznacza to, że obecnie stosowane metody laboratoryjne nie pozwalają na wykrycie genu u znacznego (15%) odsetka nosicieli.
Zarówno przed, jak i po badaniu wskazane jest ostrożne poradnictwo, dzięki któremu badani będą świadomi ograniczonej wartości testu. Badania muszą ponadto być dobrowolne, dostępne dla wszystkich chętnych, a wyniki poufne.
Badania przesiewowe w kierunku nosicielstwa genu mukowiscydozy nadal budzą kontrowersje. Trwają dyskusje na temat zalet i wad każdej ze strategii badania. Nie bez znaczenia jest też lęk i stres, jaki odczuwa kobieta ciężarna poddawana takiemu badaniu.
Różne odmiany badań przesiewowych (badania DNA, testy hematologiczne lub biochemiczne) stosuje się od pewnego czasu w przypadku rozpowszechnionych w określonych społecznościach chorób dziedziczonych jako cechy autosomalne recesywne. Dotyczy to zwłaszcza:
1. talasemii u mieszkańców Azji i Europy Płd.,
2. anemii sierpowatokrwinkowej u pochodzących z Afryki mieszkańców Karaibów oraz 3. choroby Taya i Sachsa u Żydów aszkenazyjskich.
Historia tych badań pokazuje, że wdrożenie skutecznego programu badań przesiewowych wymaga wzięcia pod uwagę uwarunkowań kulturowych i psychospołecznych badanej społeczności. 7
Badania przesiewowe nieprawidłowości chromosomalnych
Pierwszą metodę identyfikacji ciąż z wysokim ryzykiem defektów chromosomalnych, z których najczęściej spotykanym jest trisomia chromosomu 21, stosowano wyłącznie u kobiet po 35. roku życia, u których zaburzenia te występują częściej.
Zestawienie danych na temat wieku matki z wynikami badań biochemicznych surowicy (AFP, hCG i uE3) pozwoliło w wielu regionach Wlk. Brytanii powiększyć grupę ryzyka i objąć badaniami również młodsze kobiety. Dzięki tej nowej formie badań prenatalnych wykonując amniocentezę w 5% ciąż wykrywa się chorobę u 2/3 dotkniętych nią płodów. To daje partnerom szansę na podjęcie decyzji o urodzeniu lub nie chorego dziecka.
Zrozumienie programu badań jest trudne i dlatego wa ż ne jest dok ł adne wyja ś nienie obojgu partnerom jego istoty oraz poradnictwo w przypadku, gdy oka ż e si ę , ż e pocz ę te dziecko nale ż y do grupy wysokiego ryzyka.
Nowe osiągnięcia w tej dziedzinie, omówione we wcześniejszym artykule 8 , mają przyczynić się do zwiększenia wskaźnika wykrywalności i częstości rozpoznań w pierwszym trymestrze ciąży. Podstawą jest analiza biochemiczna surowicy krwi matki i wynik badania USG, a w szczególności uwidocznienie przejrzystości w okolicy karku. Te dane w połączeniu z wiekiem matki ułatwiają diagnozę.
Przesiewowe badania genetyczne w kierunku nowotworów żeńskich narządów rodnych
Rak jajnika, piąta najczęściej występująca postać nowotworu złośliwego u kobiet, jest zarazem najczęstszą przyczyną śmierci z powodu nowotworów żeńskich narządów rodnych w krajach Zachodu. Dobrze znane są przypadki rodzin z predyspozycją genetyczną do występowania tego nowotworu. Do związanych z tym umiejscowieniem chorób dziedziczonych jako cecha autosomalna dominująca zalicza się:
1. dziedziczną postać raka jajnika,
2. rodzinnie występującą postać raka sutka i jajnika oraz
3. rodzaj II (Lyncha) zespołu
nowotworowego rodzinnego, w którym występuje również predyspozycja do nowotworów złośliwych jelita grubego i odbytnicy, raka endometrium, sutka, żołądka i trzustki. Niedawne zlokalizowanie genów predysponujących ich nosicieli do rozwoju wymienionych wyżej zespołów chorobowych, a zwłaszcza genu podatności na raka sutka i jajnika BRCA1 na chromosomie 17q21 oraz wykrycie mutacji tego genu występujących w niektórych rodzinach 9 oznacza teoretycznie, że badania DNA mogą umożliwić wczesną identyfikację wielu kobiet z grupy „wysokiego ryzyka".
Kobiety te będzie można następnie poddać bardziej intensywnym działaniom zapobiegawczym, np. systematycznym badaniom przedmiotowym i USG narządów miednicy małej, oznaczaniu markerów Ca125 w surowicy, mammografii i kolonoskopii.
W niektórych przypadkach można nawet rozważać wykonanie zapobiegawczego zabiegu chirurgicznego. Choć wydaje się, że opisana metoda może przynieść zmniejszenie wysokiej obecnie zapadalności i umieralności z powodu nowotworów sutka, jajnika i innych narządów, konieczna jest kontynuacja prowadzonych badań, co pozwoli na opracowanie optymalnych procedur przesiewowych.
Historia genetycznych badań skriningowych w kierunku innych schorzeń ujawniających się u osób dorosłych pokazuje, że takie badania mogą w dużym stopniu oddziaływać na psychikę. 10
Wnioski
Genetyka molekularna daje ogromne możliwości diagnostyczne. W rezultacie postępów genetyki wzrosła liczba chorób wykrywanych dzięki tej metodzie.
Skrupulatne planowanie badań, uwzględniające również wyważone poradnictwo w okresie przed i po badaniu, daje pacjentom możliwość podejmowania racjonalnych decyzji dotyczących własnego zdrowia czy posiadania dzieci.
Prawo do odmowy poddania się badaniom, anonimowość i dyskrecja powinny być fundamentalnymi zasadami.
Dotychczas koncentrowano się na ograniczonej liczbie schorzeń tego typu, lecz wraz z postępem techniki liczba chorób wykrywanych dzięki badaniom przesiewowym będzie wzrastać wykładniczo.
Z prawdopodobień stwem granicz ą cym z pewno ś ci ą mo ż na stwierdzi ć , ż e poci ą gnie to za sob ą wzrost zapotrzebowania na porady specjalist ó w-po ł o ż nik ó w, gdy ż coraz wi ę cej kobiet ciężarnych będzie chciało skorzystać z nowych metod diagnostycznych.
Konsekwencje finansowe – poradnictwo r wdrażanie nowych rozwiązań technicznych -będą znaczące. Znaczeniem dorównywać będzie im jedynie konieczność prowadzenia szeroko zakrojonej i opartej na faktach publicznej debaty na ten temat.
Piś miennictwo
1. Riordan JR, Rommens JM, (Cerem B et al. Identifi cation of the cystic fibrosis gene: cloning and characterisation of complementary DNA. Science 1989;245:1066-1073.
2. Super M, Schwartz MJ, Malone G et al. Active cascade screening for carriers of cystic fibrosis gene. BM.1 1994;308:1461-1468.
3. Watson EK, Mayall ES, Lamb J et al. Psychologi- cal and social consequences of community carrier screening programme for cystic fibrosis. Lancet 1992; 340:217-220.
4. Wald N. Couple screening for cystic eibrosis. Lan cet 1991;338:1318-1319.
5. Mennic ME, Gillfilan A, Compton M et al. Prenetal screening for cystic fibrosis. Lancet 1992;340: 214-216.
6. Harris H, Scotcher D, Hartley N et al. Cystic fibro sis carrier testing in early pregnancy by general practitioners. BMJ 1993;106: 1580-1583.
7. Nidorf JF, Ngo K. Cultural and psychosocial con- siderations in screening for thalassaemia in the Southaest Asian refugee population. Am J Med. Genet 1993;46:398-402.
8. Whittle MJ. Screening for Downs's syndrome. Current Obstet & Gynaecol 1996; 6:398-402.
9. Miki Y, Swensen J,Shattuck-Eidens et al. A strong candidate for the 17q-linked breast and ovarian cancer susceptibility gene BRCA1. Science 1994;266:66-71.
10. Wiggins S, Whyte P, Huggins M et al. The psycho- logical consequences of predictive testing for Huntington's disease. N Engl J Med. 1992;327: 140-145.