Kliniczne objawy niedoboru estrogenów

Minisympozjum: Menopauza

David.W. Sturdee , Department of Obstetrics and Gynaecology, Solihull Hospital, Lode Lane, Solihull B91 2JL, Wielka Brytania. Tłumaczyła Lidia Michalak

Wprowadzenie

W ostatnich latach problemy związane z menopauzą i niedoborem estrogenów stały się ważnym zagadnieniem społecznym i medycznym. Dopiero w tym stuleciu przeciętny wiek życia kobiet przekroczył średni wiek wystąpienia menopauzy (ryc.1), który obecnie w krajach zachodnich wynosi ok. 51 lat. Dla wielu kobiet , które przeżyły ten wiek menopauza oznacza utratę kobiecości, ograniczenie roli w życiu społecznym oraz sprawia, że czują się mniej potrzebne ¹ . Tak więc z utratą czynności jajników następuje wyraźna zmiana jakości życia kobiety. Umownie klimakterium i utrata czynności jajników zaczyna się od momentu wystąpienia ostatniej menstruacji (menopauzy). Menopauza ma dla kobiet w różnych kulturach różne implikacje, np w islamie kobiety w czasie menstruacji uważa się za nieczyste
i z tego powodu pozostają one w odosobnieniu (“purdah”). Uwolnienie od tego “gorszego” stanu pozwala im zająć ważną i godną pozycję w rodzinie i społeczeństwie. Odwrotnie jest we współczesnych społeczeństwach zachodnich, gdzie obowiązujący system wartości skłania się bardziej do podkreślania negatywnych aspektów menopauzy, takich jak utrata kobiecości i atrakcyjności seksualnej. Poza tym często na okres ten nakładają się zmiany w życiu rodzinnym, takie jak opuszczenie domu przez dorosłe dzieci, starość i choroby rodziców, zestresowany mąż w końcowym okresie kariery zawodowej – wszystko to ma wpływ na sposób, w jaki kobieta przeżywa klimakterium. Starzenie się, samo w sobie, powoduje liczne niekorzystne zmiany fizyczne i dlatego trudno jest określić, które objawy kliniczne są wynikiem niedoboru estrogenów.

Objawy

Badania epidemiologiczne wykazują, że u ponad 80% kobiet w Wielkiej Brytanii w okresie klimakterium występują objawy uważane za zależne od niedoboru estrogenów ² . Uderzenia gorąca i poty to w zachodniej Europie najbardziej typowe i powszechne objawy, występujące u 60-75% kobiet przechodzących menopauzę ^2–4 . Natomiast kobiety japońskie tak rzadko doświadczają uderzeń gorąca, że w języku japońskim nie ma nawet terminu na ich określenie ⁵ . Być może przyczyną tego jest duża zawartość białka sojowego bogatego w fitoestrogeny w diecie Japończyków. Adlercreutz ⁶ wykazał, że wydalanie izoflawonoidowych fitoestrogenów w moczu było 10-100 razy wyższe u kobiet stosujących tradycyjną japońską dietę niż u kobiet amerykańskich i fińskich. Czynniki kulturowe, genetyczne oraz dietetyczne również mogą przyczyniać się do dużej zmienności w zakresie częstości występowania objawów menopauzy, zwłaszcza w krajach południowo-wschodniej Azji, gdzie w Korei, Malezji i na Filipinach uderzenia gorąca występują u 40-60% kobiet w wieku okołomenopauzalnym, ale tylko u 20-27% w Singapurze, Hongkongu i Tajwanie. ⁷

Powszechnie uznany jest fakt, że menopauza spowodowana zabiegiem operacyjnym, chemioterapią lub napromienianiem wywołuje częstsze i bardziej nasilone objawy w postaci uderzeń gorąca ^8,9 . U większości kobiet objawy te utrzymują się przez około rok, a u jednej czwartej kobiet ponad 5 lat ² . Warto zauważyć, że mężczyźni nie przechodzą okresu jednoznacznie porównywalnego do klimakterium, ale w następstwie niewydolności jąder lub obustronnej orchidektomii mogą pojawić się u nich silne uderzenia gorąca i poty podobne do tych, które występują u kobiet ^10,11 .

Związek innych objawów z klimakterium (tabela) jest mniej oczywisty. Próbując sprecyzować istotę “zespołu menopauzalnego”, Bungay i wsp. ² przeprowadzili listowną ankietę obejmującą populację 1120 kobiet i 510 mężczyzn. Analiza występowania objawów w zależności od wieku i płci wykazała, że szczyt natężenia uderzeń gorąca i potów był ściśle związany ze średnim wiekiem menopauzy, podczas gdy słabiej zaznaczone szczyty nasilenia mniej istotnych objawów psychicznych występowały w okresie poprzedzającym średni wiek menopauzy (ryc.2). Badanie nie potwierdziło związku między menopauzą a bólami mięśni i stawów czy bólami głowy. Potwierdzono jednak, że “zespół menopauzalny” u kobiet istnieje naprawdę. Późniejsze badanie (listowna ankieta obejmująca 1498 kobiet w wieku 47 lat) pozwoliło zidentyfikować podobne objawy, specyficzne dla wczesnej naturalnej menopauzy, a także wykazało, że kobiety o niższym poziomie wykształcenia, o bardziej stresującym trybie życia i z wywiadem wskazującym na ogólny gorszy stan zdrowia fizycznego i psychicznego w wieku 36 lat, demonstrowały w 47. roku życia więcej objawów, w porównaniu z innymi kobietami. ¹³

Alternatywnym sposobem określenia, które objawy są związane z niedoborem estrogenów jest ocena odpowiedzi na hormonalną terapię zastępczą (HTZ). Wiele badań we wczesnym okresie stosowania HTZ wykazało wyraźnie korzystny wpływ estrogenów, nie były to jednak badania kontrolowane. Dalsze badania wykazały dużą komponentę efektu placebo u kobiet z objawami menopauzy, tak więc tylko badania przeprowadzane metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną placebo, mogą określić rzeczywisty efekt działania estrogenów. Korzystny wpływ estrogenów na uderzenia gorąca potwierdzili Jean Coupe i wsp. ^14. Badacze ci uzyskali imponującą (utrzymującą się nawet do 3 miesięcy) poprawę związaną z placebo i jeszcze większą związaną ze stosowaniem estrogenów, co wykazała próba krzyżowa (ryc.3). Wpływ estrogenów na inne objawy wykazali Campbell i Whitehead ¹⁵ w podwójnie ślepej próbie krzyżowej. Objawy określono ilościowo na graficznych wykresach w taki sposób, aby porównać działanie sprzężonych estrogenów końskich i placebo (ryc.4). Terapia estrogenowa była wyraźnie lepsza niż placebo, nie tylko w łagodzeniu takich symptomów, jak uderzenia gorąca i poty czy suchość pochwy. Powodowała także wyraźne zmniejszenie takich dolegliwości, jak bezsenność, niepokój, drażliwość, częstość oddawania moczu, zamartwianie się o siebie i o swój wiek, bóle głowy oraz dawała wyraźną poprawę pamięci i samopoczucia.

Zmniejszenie uderzeń gorąca, potów a także związanych z tym zaburzeń snu powoduje również poprawę w zakresie wielu innych dolegliwości, co Campbell i Whitehead nazywają “efektem domino” ¹⁵ . Stwierdzili oni, że kobiety z nasilonymi objawami menopauzy, ale bez uderzeń gorąca odniosły podobne korzyści z terapii estrogenowej. Nie zauważono natomiast zmian w zakresie bezsenności, co wskazuje na jej związek z objawami naczynioworuchowymi.

Przy dłuższym stosowaniu terapii (badania 6-miesięczne), początkowo wyraźny wpływ placebo na takie objawy jak suchość pochwy i częstość oddawania moczu, przestawał być widoczny (ryc. 4). Utrzymywał się natomiast wyraźny wpływ placebo na młodszy wygląd skóry i zmniejszenie jej suchości. Te wyniki dobitnie wskazują, jak mylący może być efekt placebo oraz że subiektywna ocena stanu skóry, a zwłaszcza jej wyglądu, nie powinna być stosowana do monitorowania skuteczności terapii estrogenowej. W ciągu 6 miesięcy trwania próby krzyżowej liczba objawów, w zakresie których notowano znamienną poprawę w porównaniu do placebo, znacznie się zmniejszyła. Za rzeczywiste objawy niedoboru estrogenów uznać należy tylko:

-uderzenia gorąca

-suchość pochwy

-bezsenność

-częste oddawanie moczu

-pogorszenie pamięci

Depresja

Powszechnie przyjmuje się, że depresja częściej występuje w okresie klimakterium, jednak wyrażenie to jest obecnie stosowane na określenie bardzo różnorodnych objawów i różnego stopnia zaawansowania choroby. Nastrój depresyjny jest prawidłowym stanem emocji, którego w pewnych chwilach doświadcza każdy człowiek, a uczucia smutku i rozczarowania są częścią normalnych doświadczeń życiowych. W czasie cyklu miesiączkowego częste są wahania nastroju, a jego zaburzenia przed menstruacją stanowią składową część zespołu napięcia przedmiesiączkowego. Zwiększone ryzyko choroby afektywnej w okresie połogu również przypisuje się nagłym zmianom stężenia krążących hormonów sterydowych. Nie potwierdzono natomiast istnienia zespołu zaburzeń psychicznych związanego z menopauzą ¹⁶ . Prawdopodobieństwo wystąpienia objawów depresji jest dwa do trzech razy większe u kobiet niż u mężczyzn w każdej grupie wiekowej. Nie ma też przekonujących badań wskazujących, że zwiększa się ono w czasie menopauzy, ani że pojawia się wtedy szczyt zachorowań na choroby psychiczne ^17-19 .

Prawdopodobieństwo wystąpienia depresji w okresie menopauzy zwiększają następujące czynniki: wczesne wystąpienie menopauzy, określony status społeczny, stresujące sytuacje życiowe, przewlekłe choroby. Większe ryzyko depresji w tym okresie dotyczy kobiet, u których menopauza związana jest z zabiegiem operacyjnym oraz tych, które mają negatywne nastawienie do okresu przekwitania. Ponadto wykazano, że czynniki psychiczne i społeczne odpowiadają w dużo większym stopniu za różnorodność objawów psychicznych niż sama menopauza ²⁰ . Niemniej jednak możliwe jest, że u pewnych kobiet zmiany hormonalne wpływają na nastrój i choć w większości badań nie udowodniono istotnego związku między nastrojem depresyjnym a stężeniem estrogenów ^21,22 , Sherwin ²³ wykazał dodatnią korelację między wskaźnikami samozadowolenia i lepszego nastroju, a stężeniem estrogenów u kobiet po menopauzie pooperacyjnej. Nagłe odstawienie estrogenów mogłoby więc wywoływać depresję, a niektóre badania przeprowadzone ze ślepą próbą mówią o uzyskiwaniu poprawy w zakresie objawów psychicznych przy zastosowaniu estrogenów i testosteronu w postaci preparatów doustnych lub implantów ²⁴ . Utian ²⁵ w swojej pracy również sugeruje, że ustępowanie objawów psychicznych podczas terapii estrogenowej może zależeć od tonizującego psychicznie działania estrogenu.

Choroba Alzheimera

Częstość występowania choroby Alzheimera i związanej z tym demencji podwaja się co każde 4,5 roku po 65. roku życia, zaś powyżej 85. roku życia demencja występuje u 40% osób. Ryzyko zwiększa się u osób z niskim wskaźnikiem masy ciała (BMI). Wiadomo, że estrogen nasila wiele metabolicznych i strukturalnych zmian w tkankach ośrodkowego układu nerwowego ²⁶ łącznie z pobudzaniem wzrostu neuronów cholinergicznych i stymulowaniem metabolizmu białka prekursorowego dla amyloidu. Kontrolowane badania wykazują, że ryzyko choroby Alzheimera zmniejsza się przy długoterminowym stosowaniu hormonalnej terapii zastępczej ^27,28 , tak więc być może wkrótce niedobór estrogenów uznawany będzie za czynnik ryzyka tej choroby.

Libido

Spadek libido jest nieprecyzyjnym wyrażeniem często stosowanym w publikacjach do określenia braku popędu płciowego, który dotyczy ok. 45% kobiet po menopauzie ²⁹ . Wpływ na odczuwanie pożądania i aktywność seksualną mają różne czynniki fizyczne związane z procesami starzenia u kobiet i u mężczyzn. Szczególnie zależne od braku estrogenów są: suchość pochwy i zmiany atroficzne. Terapia estrogenowa może przynieść pewną poprawę w tym zakresie, ale jeśli libido się nie zwiększa, skuteczne może być dodatkowo podanie testosteronu w postaci implantów podskórnych ³⁰ . To korzystne działanie nie zostało jednak jednoznacznie potwierdzone ³¹ .

#Znacząco lepsze w czasie pierwszego kursu terapii, bez względu na to, czy był to premarin czy placebo (przedrukowano za zgodą)

Objawy ze strony układu moczowo-płciowego

Objawy omawiane dotychczas dotyczą głównie okresu okołomenopauzalnego. Niedobór estrogenów prowadzi również do powolnych zmian zanikowych w obrębie dróg moczowo-płciowych. Związane z tym objawy mogą ujawnić się późno i powodować pewien dyskomfort u kobiet w starszym wieku ³² . Receptory dla estrogenów są obecne w pochwie, cewce moczowej, pęcherzu moczowym i przeponie miednicy. Objawy podmiotowe, cytologiczne i urodynamiczne w dolnych drogach moczowych zaobserwować można w czasie cyklu miesiączkowego, w ciąży i po menopauzie ³³ . Najczęściej występujące zmiany dotyczą nabłonka pochwy. Są to: suchość, podrażnienie, stan zapalny, dyspareunia. Wszystkie te objawy można złagodzić terapią estrogenową stosowaną albo miejscowo albo ogólnoustrojowo. Nie wyjaśniono jednak, w jakim stopniu objawy urologiczne zależą od menopauzy. Podobnie jak w przypadku innych objawów, doniesienia z różnych krajów na temat częstości występowania nietrzymania moczu wykazują dużą zmienność. W Wielkiej Brytanii częstość wysiłkowego nietrzymania moczu wydaje się osiągać szczyt w wieku 50 lat, a potem wyraźnie obniża się ³⁴ , natomiast w Szwecji starsze kobiety wiążą początek tego objawu z ostatnią miesiączką ³⁵ . Spośród 228 pacjentek londyńskiej poradni dla kobiet po menopauzie, skarżących się na objawy klimakterium, wysiłkowe nietrzymanie moczu występowało u ponad 50%, a objawy nagłego parcia na mocz u 26%. Jednakże pomimo powszechnego stwierdzania objawów urologicznych i zaburzeń urodynamicznych, nie zauważono zależności od wieku wystąpienia menopauzy ³⁶ .

Badania odpowiedzi na terapię estrogenową nie przyniosły zadowalających rezultatów, a tylko kilka z tych badań było prawidłowo kontrolowanych placebo. Nie ma przekonujących dowodów na korzyści wynikające z terapii estrogenowej w leczeniu wysiłkowego nietrzymania moczu. Stosując ją można jednak uzyskać poprawę w zakresie częstości oddawania moczu, nykturii, nagłego parcia na mocz, a także zmniejszyć częstość nawrotów zakażeń układu moczowego ³⁷ . Wydaje się więc, że wysiłkowe nietrzymanie moczu raczej nie jest wynikiem niedoboru estrogenów. Związane z tym niedoborem może być jednak nagłe parcie na mocz oraz inne objawy ze strony pęcherza moczowgo ³³ .

Inne objawy, które mogą być wynikiem niedoboru estrogenów

Kobiety, które wcześnie wchodzą w sztucznie wywołaną menopauzę, są zagrożone większym ryzykiem degeneracji plamki żółtej ³⁸ , co jest częstą przyczyną ślepoty w starszym wieku. Jednak związek tego z wczesną naturalną menopauzą nie został potwierdzony. Częstość występowania przewlekłej jaskry prostej poniżej 50. roku życia jest dużo większa u mężczyzn niż u kobiet, ale po przekroczeniu tego wieku różnica się zmniejsza. Podwyższenie ciśnienia śródgałkowego zwykle zauważa się po raz pierwszy po menopauzie i dlatego sugeruje się możliwość związku między stężeniem estradiolu a mechanizmami odpowiedzialnymi za regulację ciśnienia wewnątrzgałkowego ³⁹ .

Nie ma dowodów na istnienie związku między niedoborem estrogenów a reumatoidalnym zapaleniem stawów, ale niedawno przeprowadzone badanie w populacji amerykańskich białych kobiet powyżej 65. roku życia sugeruje, że hormonalna terapia zastępcza może chronić przed zapaleniem stawu biodrowego ⁴⁰ . Istnieją również doniesienia o częstszym występowaniu zespołu cieśni nadgarstka po operacjach usunięcia jajnika ⁴¹ i o poprawie po terapii estrogenowej ⁴² .

Uderzenia gorąca

Uderzenia gorąca są uważane zarówno przez lekarzy jak i w powszechnej opinii za najbardziej charakterystyczny objaw klimakterium, a korzyści z terapii estrogenowej w ich leczeniu są powszechnie uznane. Niemniej jednak jest kilka sytuacji, które sugerują, że nie tylko niedobór estrogenów jest ich przyczyną.

Dziewczęta przed okresem dojrzewania mają niskie stężenie krążących estrogenów, mimo to nie doświadczają uderzeń gorąca. Mogą się one natomiast pojawić w czasie ciąży, kiedy stwierdza się wysokie stężenie estrogenów ⁴³ . Nie wszystkie kobiety przechodzące menopauzę mają uderzenia gorąca pomimo niskiego poziomu estrogenów ^44,45 . U kobiet u których występują większe dobowe wahania stężeń estrogenów uderzenia gorąca pojawiają się częściej ⁴⁴ . Wskazuje to, że czynnikiem je wyzwalającym może być amplituda tych wahań lub, że pojawiają się one przy przekroczeniu osobniczo zmiennego progu wartości. Uderzenia gorąca są częstsze i bardziej nasilone u kobiet, u których doszło do nagłego niedoboru estrogenów, np. w wyniku operacyjnego usunięcia jajników, niż u kobiet, u których następuje stopniowe upośledzenie czynności jajników w czasie naturalnej menopauzy. Ponadto uderzenia gorąca są najczęściej pierwszym objawem klimakterium i zwykle ustępują w późniejszych latach, kiedy stężenie krążących estrogenów jest nawet niższe.

Niezbędnym warunkiem wystąpienia uderzeń gorąca jest wcześniejsze “zapoznanie się” organizmu z działaniem estrogenów. Dowodem na to jest fakt, że nie występują one u młodych kobiet z dysgenezją jajników dopóty dopóki nie otrzymają one hormonalnej terapii zastępczej, która później zostanie odstawiona. Poza tym kobiety przyjmujące klomifen lub tamoxifen również mogą skarżyć się na uderzenia gorąca wynikające z antyestrogenowego działania tych leków na podwzgórze.

Nie ma także różnicy w stężeniach folitropiny (FSH) i lutropiny (LH) między kobietami po menopauzie, które mają uderzenia gorąca a tymi, które nie mają tych dolegliwości ^44,45 . Wykazano natomiast czasowy związek uderzeń gorąca z pulsacyjnym uwalnianiem LH przez przysadkę ⁴⁶ (ryc.5). Jednak wyeliminowanie pików LH przez analogi hormonów uwalniających lutropinę (LHRH) nie ma wpływu na częstość uderzeń gorąca. Tak więc LH ściśle się z nimi wiąże, ale ich nie wywołuje ^47,48 . Czynność neuroendokrynna podwzgórza, która odpowiada za pulsacyjne uwalnianie LHRH może być funkcjonalnie powiązana z procesami termoregulacji, ponieważ niektóre neurony podwzgórzowe zawierające LHRH znajdują się w bezpośrednim sąsiedztwie jądra nadwzrokowego, które reguluje temperaturę ciała ⁴⁹ . Choć dokładny mechanizm powstawania uderzeń gorąca jest nieznany, powszechnie uważa się, że częściowo zależy on od zaburzeń ośrodka termoregulacji.

Uderzenia gorąca w menopauzie różnią się od innych podobnych subiektywnych objawów spotykanych w takich jednostkach chorobowych jak zespół rakowiaka, zespół poresekcyjny żołądka (dumping syndrome), pheochromocytoma, padaczka wegetatywna a także od zwykłych rumieńców twarzy ⁵⁰ . U większości kobiet uderzenie gorąca zaczyna się od twarzy, szyi, głowy lub klatki piersiowej, a punkt, w którym ogniskuje się początek dolegliwości może być bardzo specyficzny, np. płatek ucha, czoło, miejsce między piersiami. Następnie uczucie ciepła może rozprzestrzeniać się w każdym kierunku, czasami obejmując całe ciało.

W czasie uderzeń gorąca zmiany temperatury wahają się od 1°C na twarzy ⁵¹ do 5°C na palcach rąk i stóp, natomiast głęboka ciepłota ciała, mierzona w przełyku, odbytnicy, pochwie, na błonie bębenkowej obniża się w efekcie utraty ciepła w wyniku poszerzenia naczyń obwodowych ^52,53 . Inne charakterystyczne cechy uderzeń gorąca określono na podstawie zmian fizjologicznych ⁵⁴ (ryc. 6). Przyspieszenie czynności serca i wzrost przepływu obwodowego występują razem z dramatycznym spadkiem galwanicznego oporu skóry (na ryc.5 pokazane jako wyraźne wahania linii podstawowej zapisu EKG rejestrowanego z jednego odprowadzenia), co jest odbiciem zwiększonego napięcia układu współczulnego. Jest to cecha wyłącznie menopauzalnych uderzeń gorąca. Jeżeli u kobiet przed menopauzą obwodowemu rozszerzeniu naczyń, indukowanemu ciepłem, nie towarzyszą zmiany czynności serca, zapisu EKG czy oporności skóry, to występujące ewentualne zmiany w tych parametrach, w czasie menopauzalnych uderzeń gorąca, nie są wynikiem rozszerzenia naczyń. Mógłby je tłumaczyć przejściowy wzrost napięcia układu współczulnego z następczym uwolnieniem czynnika rozszerzającego naczynia obwodowe ⁵⁰ .

Wnioski

W czasie klimakterium i pierwszych lat po menopauzie może pojawić się szerokie spektrum objawów od zmian o minimalnym nasileniu do dużych zmian, które dramatycznie wpływają na jakość życia ⁵⁵ . Nie wszystkie bezpośrednio zależą od niedoboru estrogenów, a indywidualna reakcja na te zmiany pozostaje pod wpływem wielu czynników. Terapia estrogenowa może dać wiele korzyści dzięki bezpośredniemu działaniu hormonów, jak również dzięki tonizującemu działaniu psychicznemu oraz istotnemu, choć krótkotrwałemu, efektowi placebo.

Piśmiennictwo