Nadmierna angiogeneza – nowa teoria powstania endometriozy

Minisympozjum: Endometrioza

J. Tsaltas, P.A.W. Rogers, C. Gargett i D.L. Healy z Oddziału Położniczo-Ginekologicznego Uniwersytetu w Monash, Monash Medical Center, 246 Clayton Rd. Victoria 3168, Australia. Tłumaczyła Olimpia Mora

Przyczyna powstawania endometriozy pozostaje nieznana. Powszechnie przyjętymi, historycznymi hipotezami są: teoria metaplazji nabłonka pierwotnej jamy ciała oraz teoria ektopowego wszczepiania się złuszczonego endometrium w mechanizmie transportu wstecznego krwi miesiączkowej. Wśród obecnie wymienianych czynników etiologicznych, które wydają się mieć duże znaczenie w późniejszym rozwoju endometriozy na największą uwagę zasługują: predyspozycja genetyczna i zaburzenia procesu angiogenezy. Trwają badania nad identyfikacją genów związanych z rozwojem endometriozy. Prowadzone są również prace nad układem naczyń zaopatrujących ogniska endometriozy oraz rolą angiogenezy, czyli tworzenia nowych naczyń krwionośnych w patogenezie tej choroby. Dostępność metod biologii molekularnej oraz leków hamujących angiogenezę to bezpośrednie przyczyny prób ich zastosowania w badaniach nad tym, jakże częstym, problemem klinicznym.

Wprowadzenie

Endometrioza jest jedną z najczęściej występujących chorób ginekologicznych. Jej etiologia, patofizjologia, jak i sposoby leczenia pozostają nadal kontrowersyjne. W tym artykule omówimy różne teorie powstawania endometriozy, skoncentrujemy się jednak na nowej teorii tłumaczącej mechanizm jej rozwoju. Opiera się ona na nadmiernej angiogenezie.

Częstość występowania

Rzeczywista częstość występowania endometriozy jest nieznana. Jedno z badań stwierdza, że około 10-15% wszystkich kobiet przed menopauzą cierpi na to schorzenie. ¹ W innym okazało się, że endometrioza występuje u około
10-15% kobiet poddawanych diagnostycznej laparoskopii z powodu dolegliwości bólowych, niepłodności i zaburzeń miesiączkowania. Późniejsze badanie dotyczące kobiet poddanych sterylizacji wykazało występowanie endometriozy u jedynie 2-5% spośród nich. ² W tej samej pracy oceniono pacjentki poddane laparoskopii tylko z powodu niepłodności i stwierdzono endometriozę u 30%.

Patogeneza

Endometriozę definiuje się jako obecność podścieliska i gruczołów endometrialnych poza jamą macicy. Zjawisko to może nosić lub nie znamiona związku z cyklem miesiączkowym (czego wyrazem jest obecność makrofagów obładowanych hemosyderyną).

Metaplazja nabłonka pierwotnej jamy ciała

Była to pierwsza szeroko akceptowana teoria patogenezy endometriozy. Jej prekursorem był dr Robert Meyer. Zgodnie z nią pod wpływem pewnych niezdefiniowanych bodźców komórki przechodzą proces metaplazji, który powoduje zmianę ich charakteru i funkcji oraz różnicowanie komórek mezotelium otrzewnej do komórek gruczołów i podścieliska endometrialnego. ³ Istnieją eksperymentalne dane potwierdzające teorię metaplazji. Najbardziej znaczącym jest badanie Merrilla, który znalazł komórki podobne do endometrialnych wokół zawierającej mezotelium komory zbudowanej z filtrów Millepore ^’ a, implantowanej do otrzewnej królika. ⁴ Teorię metaplazji potwierdzają przypadki występowania endometriozy u kobiet nie posiadających endometrium ze względu na brak macicy. ⁵ Istnieje także praca, która donosi o rozwoju endometriozy w łagiewce prostaty u mężczyzn z nowotworem stercza,
leczonych wysokimi dawkami estrogenów. ⁶

Nieścisłością w teorii metaplazji jest fakt, że zgodnie z nią endometrioza powinna występować w miejscach, gdzie obecne są błony zbudowane z komórek pochodzących z nabłonka pierwotnej jamy ciała. Istnieją dowody z dziedziny embriologii, że żywe komórki wyściełające pierwotną jamę ciała znajdują się w błonach pokrywających zarówno jamę brzuszną, jak i klatkę piersiową, a jednak niezwykle rzadko spotyka się ogniska endometriozy poza obszarem miednicy. Ponadto przy założeniu, że proces metaplazji dotyczący komórek pierwotnej jamy ciała jest podobny do procesów metaplazji zachodzących w innych obszarach – częstość występowania endometriozy powinna wzrastać z wiekiem kobiet.
Nie potwierdzają tego jednak kliniczne obserwacje rozwoju endometriozy. Choroba ta prawie całkowicie traci swoją aktywność wraz z ustaniem miesiączkowania. Przypadki endometriozy obserwowane u kobiet po menopauzie są najczęściej związane z estrogenową terapią zastępczą.

Najnowsze dowody popierające teorię metaplazji pochodzą z pracy Jacquez Donnez. ⁷ Autor sugeruje, że endometrioza jajnika jest konsekwencją metaplazji wgłobionego mezotelium. Wyniki te mogą wpłynąć na ożywienie zainteresowania badaniami nad metaplazją komórek pierwotnej jamy ciała.

Przetrwanie komórek zarodkowych

Obecność ektopowych ognisk endometriozy próbowano wyjaśnić przetrwaniem komórek embrionalnych. Hipoteza ta opiera się na założeniu, że w obszarze przyległym do przewodów Mullera może zachodzić szczątkowa duplikacja torbieli Mullera. Umożliwia to, szczególnie w zagłębieniach otrzewnej lub ubytkach otrzewnej więzadła szerokiego przekształcenie się komórek pochodzenia mullerowskiego w czynnościowe endometrium. ⁸ Teoria ta nie uzyskała jednak szerokiego poparcia i uważana jest za mało prawdopodobną.

Wszczepienie złuszczonego endometrium

Jest to obecnie najszerzej przyjęta teoria powstania endometriozy. Po raz pierwszy została przedstawiona przez Sampsona. ⁹ Uważał on, że w większości przypadków, ze względu na istnienie komunikacji (przez jajowody) jamy brzusznej z jamą macicy, zarzucanie krwi miesiączkowej może stać się źródłem komórek endometrialnych. Postulowano także możliwość występowania innych dróg rozsiewu komórek endometrium, do których zalicza się naczynia krwionośne i chłonne. Największe ryzyko jatrogennego wszczepienia endometrium stwarza wykonanie cięcia cesarskiego. Przeprowadzono liczne badania potwierdzające występowanie żywych komórek endometrium w jajowodach oraz ich przechodzenie poprzez jajowody do jamy otrzewnej. ¹⁰ Były one także obecne w płynie z jamy otrzewnej uzyskanym podczas nakłucia zatoki Douglasa i laparoskopii. ¹¹ Wsteczne miesiączkowanie uznano za zjawisko powszechnie występujące u kobiet. ¹²

Kwestią trudną do wyjaśnienia pozostaje, dlaczego endometrioza pojawia się jedynie u niewielkiej liczby kobiet, podczas gdy wsteczne miesiączkowanie jest zjawiskiem niemal powszechnym. Rozważano możliwość istnienia predyspozycji genetycznych ¹³ u części pacjentek z dłuższym czasem trwania krwawienia miesiączkowego, a krótszym całego cyklu. ¹⁴ Wśród innych teorii próbujących wyjaśnić większą podatność na endometriozę wymienia się wpływ zmienionego środowiska jamy otrzewnej ¹⁵ oraz predyspozycje immunologiczne (osłabienie odpowiedzi typu komórkowego) przy istnieniu wstecznego miesiączkowania. ¹⁶

Genetyka

Predyspozycje rodzinne do rozwoju endometriozy sugerowano już od dawna. Endometriozę stwierdza się u około 7% kobiet z pokrewieństwem pierwszego stopnia oraz u 2% z pokrewieństwem drugiego stopnia. Wydaje się, że mamy tu do czynienia z wielogenowym lub wieloczynnikowym sposobem dziedziczenia. Nie stwierdzono związku z powierzchniowymi antygenami HLA. ¹⁷ Literatura przytacza jeden przykład zróżnicowania rasowego dotyczący Japonek, u których zauważono większą częstość występowania endometriozy w porównaniu z kobietami innych ras. ¹⁸

Oksfordzkie Badanie Genetycznego Uwarunkowania
Endometriozy (The Oxford Endometriosis Gene Study) to wspólny projekt Oksfordzkiej Grupy Badań nad Endometriozą (Oxford Endometriosis Group) i kilku ośrodków międzynarodowych. ¹⁹ Celem tego badania jest identyfikacja genów predysponujących do wystąpienia endometriozy u sióstr. Ocenie podlega częstość rozdziału znakowanych alleli miedzy siostrami. Podział alleli, który częściej niż sądzono jest przypadkowy, wskazuje na sprzężenie pomiędzy zidentyfikowanymi genami a rozwojem endometriozy.

Kennedy i współpracownicy opisali dwie rodziny wybrane do analizy rodzeństwa dotkniętego endometriozą, u których na obecność tej choroby wskazywały wyniki magnetycznego rezonansu. ²⁰ Jeśli zostanie to potwierdzone, rezonans magnetyczny może stać się nieinwazyjną metodą przesiewową wystąpienia endometriozy u pacjentek z grupy wysokiego ryzyka. Badanie to może pomóc w identyfikacji kobiet chorujących na endometriozę, kwalifikujących się do analizy współwystępowania u sióstr. Metoda ta pozwoliłaby także na powtarzanie badań na przestrzeni czasu.

Angiogeneza

Angiogeneza jest to proces tworzenia nowych włośniczek z istniejących już naczyń. Obejmuje on następujące etapy: proliferację i migrację komórek śródbłonka oraz tworzenie zaczątkowych struktur naczyniowych i towarzyszącą im przebudowę substancji międzykomórkowej. ^21,22 Jest to złożone, wzajemne oddziaływanie, w skład którego wchodzi: degradacja błony podstawnej, proteoliza substancji międzykomórkowej oraz mitoza i migracja komórek śródbłonka. Jakkolwiek nie znamy dokładnie mechanizmów regulacji tych zdarzeń, zidentyfikowano liczne aktywatory i inhibitory angiogenezy (ryc. 1). Angiogeneza, czyli rozwój nowych naczyń krwionośnych odgrywa główną rolę w kompleksowych zmianach zachodzących w endometrium w trakcie cyklu miesiączkowego. W endometrium zaobserwowano trzy oddzielne etapy procesu angiogenezy. ²³ Do szybkiego, cyklicznego rozwoju endometrium niezbędna jest dynamiczna przebudowa zaopatrujących je naczyń.
Co miesiąc ma miejsce skomplikowany proces proliferacji naczyń i gruczołów, różnicowania, oddzielania się tkanek martwiczych i regeneracji. Te cykliczne zmiany pozostają pod kontrolą głównie sterydów jajnikowych z czynnikami wzrostu działającymi jako lokalne mediatory efektów endokrynnych. W trakcie fazy proliferacyjnej pod wpływem estrogenów dochodzi do wzrostu komórek gruczołowych, fibroblastów podścieliska i komórek śródbłonka naczyń. Proste gruczoły endometrialne powiększają się. Po owulacji wzrasta poziom krążącego we krwi progesteronu, co wyzwala zmiany sekrecyjne w komórkach warstwy czynnościowej endometrium. Dochodzi do wewnątrzkomórkowego gromadzenia glikoprotein, syntezy białek wydzielanych przez komórki nabłonka, wzrostu stosunku ilości komórek gruczołowych do ilości komórek podścieliska oraz obrzęku i przemiany doczesnowej podścieliska.

Cyklicznemu wzrostowi endometrium towarzyszy nasilona przebudowa naczyń. Endometrium zaopatrują tętnice maciczne, które dają początek tętnicom łukowatym, zaopatrującym mięśniówkę macicy. Odchodzące od nich
tętnice promieniste penetrują endometrium i tworzą tętnice podstawne, dzielące się na poziome gałęzie zaopatrujące warstwę podstawną i pionowe – unaczyniające warstwę czynnościową. ²⁴ Naczynia te dają początek tętniczkom spiralnym, które odgrywają decydującą rolę w regulacji krwawienia macicznego w przebiegu cyklu miesiączkowego. Naczynia
te w odróżnieniu od tętnic promienistych i podstawnych, które je zaopatrują, są bardzo wrażliwe na sterydy jajnikowe.
Architektura naczyń endometrium zmienia się w trakcie cyklu równolegle do zmian zachodzących w nabłonku i podścielisku. Stopniowo wzrasta ilość rozgałęzień i stopień skręcenia tętniczek spiralnych odpowiednio do zmian gruczołów endometrialnych, które ulegają wydłużeniu i skręceniu. Podczas późnej fazy proliferacyjnej i fazy lutealnej tworzy się złożony, podnabłonkowy splot naczyniowy. ^25,26 W końcowej fazie cyklu, szczególnie między 25. a 28. dniem ma miejsce okołonaczyniowa i podścieliskowa reakcja doczesnowa. W odpowiedzi na obniżenie stężenia progesteronu następuje skurcz dystalnych odcinków tętniczek spiralnych, co prowadzi do wystąpienia rozlanych zmian
nekrotycznych, zapalnych i zakrzepowych, a w konsekwencji do wystąpienia miesiączki.

Angiogeneza jest złożonym procesem, który obejmuje miejscową degenerację błony podstawnej naczyń krwionośnych, z następującą migracją i proliferacją komórek śródbłonka oraz formowaniem się nowych naczyń. ²² W endometrium zidentyfikowano występowanie licznych czynników angiogenetycznych. Jajnikowe hormony sterydowe regulują wiele przemian zachodzących w ludzkim endometrium w trakcie cyklu menstruacyjnego, jednak końcowa odpowiedź
wydaje się być zależna od polipeptydowych czynników wzrostowych. Jednym z najważniejszych czynników angiogenetycznych jest prawdopodobnie śródbłonkowy czynnik wzrostu naczyń, który występuje w endometrium człowieka i myszy. ²⁷ Wydaje się, że pełni on ważną rolę w regulacji endometrialnej angiogenezy podczas cyklu reprodukcyjnego człowieka.

Nadmierna angiogeneza: nowa teoria powstania endometriozy

Zaskakujące jest, jak niewiele uwagi poświęcono dotychczas potencjalnemu znaczeniu nieprawidłowości wewnątrzmacicznego endometrium w patogenezie endometriozy. W rzeczywistości przyczyną rozwoju endometriozy mogą być nieprawidłowości tkwiące w eutopowym, czyli wewnątrzmacicznym endometrium. Endometrium jest tkanką wyjątkową wśród dojrzałych tkanek, ponieważ podlega intensywnym procesom proliferacji, sekrecji, regresji i regeneracji podczas każdego cyklu miesiączkowego. Możliwe do przyjęcia jest założenie, że subtelne odchylenia w złożonym procesie przemian mogą prowadzić do proliferacji tkanek endometrialnych w środowisku, gdzie fizjologicznie one nie występują. Nasze badania pokazują, że endometrium u kobiet chorujących na endometriozę ma zwiększoną zdolność do proliferacji i w związku z tym wszczepiania się i wzrostu w jamie otrzewnej. ²¹

Zgodnie z naszą teorią endometrialna angiogeneza wydaje się być przyczynowo związana z powstawaniem endometriozy. Endometrioza jest to wszczepianie i dalszy wzrost endometrialnych implantów, które wymagają do swojego rozwoju zaopatrzenia w nowe naczynia krwionośne. Z obserwacji poczynionych w trakcie laparoskopii wynika, że wszczepy endometrialne otoczone są obszarami wzmożonego unaczynienia. Wydaje się także, że płyn z jamy otrzewnej kobiet chorujących na endometriozę ma zwiększoną aktywność angiogenetyczną. Nasze dowody potwierdzające znaczenie wzmożonej aktywności angiogenetycznej implantów endometrialnych w rozwoju endometriozy opierają się na wynikach badań histologicznych przeprowadzonych na zwierzętach. Wykazują one, że ogniska endometrium zaopatrują się w krew z otaczających je mikronaczyń, zmiany o dużych wymiarach rozwijają się w okolicach o bogatym ukrwieniu oraz, że im ogniska są bardziej unaczynione, tym większa jest ich aktywność. ²⁹

Dwa badania przeprowadzone w Monash ^21,30 wykazały, że proliferacja komórek śródbłonka u pacjentek z endometriozą była znacząco większa w porównaniu do grupy kontrolnej. Badania te przeprowadzono u kobiet z potwierdzonym rozpoznaniem endometriozy. W szczególności, w drugim z wymienionych badań, ponieważ usunięto wszystkie zmiany chorobowe, rozpoznanie endometriozy opierało się na dowodach histologicznych i bezpośredniej ocenie wzrokowej. Endometrium pacjentek z endometriozą porównano z endometrium kobiet poddawanych zabiegowi podwiązania jajowodów, u których nie stwierdzono w trakcie tego zabiegu zmian w miednicy. U kobiet z endometriozą zanotowano zwiększoną ilość proliferujących komórek endometrium i śródbłonka, jak również komórek nabłonka i podścieliska. Fakt ten sugeruje, że endometrium może mieć zwiększoną zdolność do wszczepiania i przeżycia w ektopowych lokalizacjach.

Kierunki przyszłych badań

Postępy w technikach biologii molekularnej i w badaniach dotyczących angiogenezy mają ogromne znaczenie w pracach nad etiopatogenezą endometriozy. Rozwój technik molekularnych uczynił możliwym prowadzenie na dużą skalę systematycznych badań przesiewowych genomu. W oparciu o tę strategię określono loci dla licznych wieloczynnikowych chorób, takich jak cukrzyca i astma. Jest możliwe, że badania nad endometriozą będą w przyszłości prowadzone także przy użyciu technik molekularnych. Tego rodzaju identyfikacja kobiet z grupy ryzyka rozwoju endometriozy będzie wymagała od ginekologów opracowania nowych metod postępowania w profilaktyce tej choroby. Działania profilaktyczne mogłyby obejmować miejscowe podawanie inhibitorów angiogenezy, bezpośrednio do ognisk endometriozy. Stworzyłoby to nowe podejście do problemu leczenia tej choroby.

Piśmiennictwo