Hormonalna terapia zastępcza u pacjentek po histerektomii z powodu endometriozy

Minisympozjum: Endometrioza

F.B.P. Zakaria MRCOG, J.W.W. Studd DSc, MD, FRCOG , Akademicki Oddział Położnictwa i Ginekologii, Szpital Chelsea i Westminster, 369 Fulham Road, London SW10 9NH, Wielka Brytania. Tłumaczył Mariusz Piątkowski

Metodą leczenia endometriozy u pacjentek nie pragnących w przyszłości mieć dzieci, u których stwierdza się proces chorobowy o znacznym stopniu zaawansowania jest histerektomia z lub bez obustronnego usunięcia przydatków.

Zastosowanie tej radykalnej metody leczenia zapewnia eliminację takich objawów, jak bolesne miesiączki, bóle w miednicy, krwawienia oraz, w porównaniu do leczenia metodami farmakologicznymi, znacząco obniża wskaźnik nawrotu choroby.

Wartość terapeutyczna usunięcia przydatków u pacjentek poddanych histerektomii z powodu endometriozy jest wciąż dyskusyjna. Przyczyną dyskusji są morfologiczne różnice między prawidłową a ektopową tkanką endometrium, różna reakcja ognisk ektopowych na stężenia hormonów w okresie menopauzy oraz możliwość wznowy procesu chorobowego wskutek stosowania u tych pacjentek hormonalnej terapii zastępczej. Dlatego rozważając wprowadzenie HTZ
u pacjentki po obustronnym usunięciu przydatków należy uwzględnić wszystkie wymienione czynniki.

Stwierdzenie endometriozy w okresie po menopauzie nie zdarza się często, jeżeli jednak nastąpi, to zmiany mają charakter nawrotowy lub są procesem zupełnie nowym. Jednocześnie w okresie pomenopauzalnym wcześniej istniejąca choroba samoistnie cofa się u większości kobiet. Spostrzeżenie to uzasadnia metodę leczenia endometriozy polegającą na obniżeniu poziomu krążącego estradiolu, co można uzyskać poprzez obustronne usunięcie jajników lub zastosowanie analogów GnRH. ¹

Wymienione cechy endometriozy w połączeniu z zawodnymi teoriami na temat jej etiologii powodują, że przebieg kliniczny oraz leczenie tej choroby po histerektomii i w okresie pomenopauzalnym są trudne i mają indywidualny w każdym przypadku charakter.

Etiologia endometriozy pomenopauzalnej

Występowanie endometriozy u pacjentek w okresie po menopauzie świadczy, że niektóre jej ogniska mogą przetrwać, a nawet rozwijać się w warunkach obniżonego poziomu estrogenów. Z taką sytuacją możemy także mieć do czynienia po histerektomii z obustronnym usunięciem jajników. ²

Dowodzi to istnienia biologicznych i histochemicznych różnic pomiędzy prawidłowym endometrium i zlokalizowanym  ektopowo. Różnice te potwierdzono dzięki obserwacjom z zastosowaniem mikroskopu elektronowego, w badaniach nad wiązaniem się z receptorami jądrowymi oraz w badaniach nad receptorami estrogenowo-progesteronowymi (ER, PR) obecnymi w cytoplazmie w obu tkankach . ^3,4,5

Wyniki ilościowych badań immuno-histochemicznych nad receptorami sterydowymi wskazują na odmienny efekt wywierany przez hormony, a szczególnie przez progesteron na oba rodzaje tkanki endometrialnej. ⁶ Endometrium ektopowe jako tkanka o wyższej aktywności proliferacyjnej i różnej od prawidłowo zlokalizowanego endometrium ilości receptorów progesteronowych ma zdolność do przetrwania oraz proliferacji w warunkach hipoestrogenizmu, typowego dla okresu menopauzy. Endometrium prawidłowo zlokalizowane w tych samych warunkach ulega przemianom atroficznym.

Istnieją liczne doniesienia na temat progresji endometriozy u pacjentek w wieku menopauzalnym lub u pacjentek poddanych histerektomii, u których stosowano estrogenową terapię zastępczą (ETZ). Podobne zjawisko wystąpić może u otyłych pacjentek, u których wysoki poziom estrogenów utrzymuje się wskutek obwodowej przemiany androgenów do estronu w tkance tłuszczowej. Stosunkowo niewiele jest natomiast przypadków endometriozy u kobiet po menopauzie nie stosujących HTZ, które utrzymują prawidłową masę ciała. W jednym z badań nie wykazano nieprawidłowej ekspresji receptorów progesteronowych zarówno w warstwie nabłonkowej jak i podścielisku ektopowej tkanki endometrialnej, natomiast metoda immunocytochemiczna wykazała obniżenie ekspresji tych receptorów w obrębie podścieliska prawidłowej tkanki endometrium. ⁷ Przetrwała ekspresja receptorowa w obrębie podścieliska ognisk ektopowych może zależeć od miejscowych czynników produkowanych w obrębie jajników. W okresie pomenopauzalnym jajniki nadal wytwarzają estrogeny na drodze syntezy z testosteronu. Przypuszcza się, iż może to mieć wpływ na przetrwałą ekspresję receptorów progesteronowych w lokalizacji ektopowej. ⁸ Ten miejscowy wzrost syntezy hormonów sterydowych w jajnikach nie ma wpływu na poziom krążących estrogenów, dlatego trudno jest go wykryć metodami klinicznymi czy przy zastosowaniu ogólnoustrojowej diagnostyki biochemicznej.

Proliferacja endometrium w okresie pomenopauzalnym nie zależy jedynie od estrogenów czy progesteronu. Stwierdzono również wpływ innych czynników wzrostowych na ludzkie i zwierzęce endometrium. ^9,10 Nowsze prace wskazują na prawdopodobną rolę czynników wzrostu fibroblastów: aFGF
( acidic fibroblast growth factor) i bFGF (basic fibroblast growth factor). Oba te czynniki zlokalizowano w tkance endometrium zdrowych kobiet, a także w obrębie prawidłowego i ektopowego endometrium kobiet z endometriozą, co sugeruje, że peptydy te mogą odgrywać rolę w procesie proliferacji i angiogenezy zarówno prawidłowego, jak i ektopowego ludzkiego endometrium. ¹¹

Dane z wyżej przytoczonych prac oraz innych badań histologicznych i cytochemicznych dowodzą, że tkanka endometriozy różni się aktywnością biologiczną i chemiczną od prawidłowo umiejscowionego endometrium. W dużym stopniu wyjaśnia to odpowiedź osobniczą niektórych kobiet na histerektomię oraz na menopauzę, nie pozwala jednak zidentyfikować pacjentek z grupy ryzyka wznowy i progresji choroby.

Endometrioza po histerektomii

Częstość nawrotu choroby po leczeniu farmakologicznym, a także po zachowawczym zabiegu chirurgicznym pozostaje wysoka . ^12,13,14 Problem ten odzwierciedla niedoskonałość stosowanych metod postępowania, szczególnie w przypadkach średniej i nasilonej endometriozy. Leczenie zachowawcze pozostaje jedyną metodą u pacjentek pragnących zachować płodność. Natomiast u kobiet, które zakończyły już rozród oraz w przypadku istnienia dolegliwości o charakterze przewlekłego bólu, opornego na inne formy terapii i pogarszającego komfort życia, pacjentce należy zaproponować radykalne leczenie chirurgiczne – histerektomię z lub bez wycięcia przydatków.

W wielu przypadkach, po wykonaniu histerektomii z usunięciem przydatków z powodu endometriozy drobne ogniska ektopowe mogą pozostać w obrębie miednicy. Zakłada się, że chirurgicznie wywołana menopauza powinna doprowadzić do atrofii ognisk endometriozy, a co za tym idzie – ustąpienia dolegliwości bólowych. Nie istnieją jednak przekonujące dowody na to, że usunięcie przydatków lub niski, pomenopauzalny poziom estradiolu doprowadza do atrofii endometrium. Istnieją natomiast dowody, że po histerektomii dolegliwości u większości pacjentek ustępują, jednak toczą się spory, jaki jest faktyczny mechanizm tej poprawy . ^15,16

Wyniki dużego prospektywnego badania obserwacyjnego przeprowadzonego przez Redwine’a ¹⁷ wskazują, że utrzymujące się po wycięciu macicy z przydatkami dolegliwości bólowe występowały głównie u kobiet niedostatecznie przygotowanych do operacji, u których w czasie laparoskopii przedoperacyjnej stwierdzono ogniska choroby zlokalizowane poza miednicą, których to ognisk w czasie zabiegu nie usunięto. Ponadto, wstrzymano u tych pacjentek substytucję estrogenami po operacji, w różnym czasie, w nadziei na to, że stan hipoestrogenizmu wywoła atrofię pozostawionych ognisk endometriozy. Kilka pacjentek, tych z przewlekłym bólem, poddano także pooperacyjnie leczeniu farmakologicznemu, stosując leki hamujące czynność jajników – mimo ich wcześniejszego usunięcia. Z kolei
u pacjentek, u których usunięto wszystkie ogniska endometriozy, w okresie pooperacyjnym oraz podczas długotrwałej obserwacji nie stwierdzono nawrotu dolegliwości.

Endometrialne guzy jajników są kolejnym wskazaniem do leczenia operacyjnego. Utrzymujące się torbiele jajnika u kobiet po 40. roku życia stanowią wskazanie do interwencji chirurgicznej. Wskazane jest obustronne usuniecie jajników, gdyż pozostawienie ich zwiększa sześciokrotnie ryzyko nawrotu dolegliwości z powodu endometriozy i ośmiokrotnie ryzyko ponownej interwencji chirurgicznej, niezależnie od zaawansowania choroby i wcześniej zastosowanego leczenia. ¹⁸ Znaczenie usunięcia jajników potwierdzają retrospektywne badania Hendersona i Studda ¹⁹ , obejmujące obserwacje 107 pacjentek poddanych histerektomii z powodu endometriozy z następowym leczeniem implantami zawierającymi estradiol i testosteron. U 53 spośród nich dodatkowo usunięto jajniki i właśnie w tej grupie
w przeciwieństwie do pozostałych kobiet, którym oszczędzono gonady, w okresie 5 kolejnych lat nie stwierdzono nawrotów choroby skłaniających do powtórnej laparotomii. W grupie 54 pacjentek, którym nie usunięto jajników, u 25% zaistniała konieczność relaparotomii przed leczeniem hormonalnym, zaś u 22% po zastosowaniu HTZ.

Poza złagodzeniem objawów klimakterium przez zastosowanie hormonalnej terapii zastępczej, nie stwierdzono jej wpływu na szybkość nawrotu endometriozy u kobiet leczonych implantami hormonalnymi.

Kolejne badanie obejmowało 27 pacjentek, u których wykonano relaparotomię po uprzedniej histerektomii z powodu endometriozy. Średni okres między operacjami wynosił 7,8 lat, a najczęściej zgłaszaną dolegliwością był przewlekły ból. ²⁰ Dolegliwości bólowe w grupie pacjentek poddanych relaparotomii celem usunięcia jajników były spowodowane zrostami jajników z moczowodami, jelitami oraz naczyniami biodrowymi.

Ze względu na wysoki odsetek relaparotomii w badanej grupie oraz ze względu na trudne warunki powtórnego zabiegu autorzy pracy zalecają, by dokonując histerektomii z powodu endometriozy usuwać jajniki. ²⁰

Innym, wcale nie rzadkim problemem pojawiającym się czasem po leczeniu operacyjnym może być pozostawienie resztek tkanki jajnika (ryc. 1), co zdarza się w przypadku trudnych warunków operacyjnych (np. masywne zrosty w obrębie miednicy). ^21,22 Ewentualne pozostałości czynnej tkanki jajnika należy traktować jako źródło endogennych estrogenów oraz potencjalne miejsce nawrotu endometriozy. Najczęstszym objawem, niezależnym od występowania endometriozy w obrębie pozostałości są trudne do leczenia przewlekłe dolegliwości bólowe. Najlepszą metodą ich leczenia jest stosowanie agonistów GnRH lub ETZ,
co prowadzi do wytłumienia cyklicznych zmian stężeń hormonów, a co za tym idzie, zahamowania owulacji i tworzenia ciałka żółtego. ²³

Jednak w wielu przypadkach jedynym skutecznym postępowaniem okazuje się leczenie zabiegowe, szczególnie gdy istnieje możliwość zlokalizowania zmiany (pozostałość tkanki jajnikowej) ultrasonograficznie, a dolegliwości bólowe mają charakter miejscowy. Czynnikiem utrudniającym leczenie w takiej sytuacji jest fakt, że zmiany są najczęściej zlokalizowane pozaotrzewnowo. Zabieg wymaga usunięcia części otrzewnej będącej najczęściej w zrostach z pozostawioną tkanką jajnika lub z ogniskami endometriozy. ^24,25,26

Postępowanie chirurgiczne obarczone jest ryzykiem niepowodzenia oraz koniecznością kolejnych laparotomii.
U wielu kobiet przewlekłe bóle nie ustępują po leczeniu chirurgicznym, a pacjentki narażone są na kolejne hospitalizacje i długotrwałe leczenie. Bardzo ważne jest uświadomienie tego pacjentce, ponieważ rozczarowanie spowodowane nieskutecznością leczenia i związane z tym niezadowolenie prowadzą często do skarg na lekarzy.

Gruczolistość w przebiegu hormonalnej terapii zastępczej

Korzyści ze stosowania estrogenowej terapii zastępczej u kobiet w okresie pomenopauzalnym są niezaprzeczalne, istnieją jednak sytuacje, w których terapia w takiej postaci jest przeciwwskazania. Jedną z nich jest endometrioza (tabela 1).

Badania immuno-histochemiczne dowodzą obecności receptorów estrogenowych we wszystkich komórkach ognisk endometriozy. Dowiedziono, że przy poziomie estradiolu w zakresie od 40-100 pmol/l dochodzi do regresji ognisk endometriozy, towarzyszy temu jednak demineralizacja kości
i nasilenie objawów wypadowych w okresie pomenopauzalnym. Poziom estradiolu w zakresie nieznacznie przekraczającym 200 pmol/l co prawda pobudza aktywność proliferacyjną w obrębie ognisk endometriozy, jednak proliferacja ta jest zwykle minimalna (wykazuje zmienność osobniczą), zaś wpływ na kość beleczkowatą jest przy tym poziomie wystarczający, aby zapobiec demineralizacji. Powyższe obserwacje zdają się potwierdzać słuszność koncepcji stosowania „okna terapeutycznego” HTZ u pacjentek po doszczętnej histerektomii. ²⁷ W oparciu o retrospektywne badanie grupy pacjentek z endometriozą ^28,29 , leczonych chirurgicznie indukowaną menopauzą, stwierdzono niski odsetek nawrotu endometriozy (<10%) po zastosowaniu u nich hormonalnej terapii zastępczej w taki właśnie sposób (ryc. 2; tabela 1.).
Na podkreślenie zasługuje fakt, że praca ta jest kontynuowana w formie randomizowanego badania prospektywnego, którego wyniki określą bezpieczeństwo stosowania hormonalnej terapii zastępczej u kobiet z endometriozą rozpoznaną przed menopauzą.

Dalsze wnioski na temat bezpieczeństwa stosowania estrogenów u kobiet w stanie chirurgicznie indukowanej menopauzy z powodu endometriozy można wyciągnąć na podstawie wyników innych prac, oceniających stan farmakologicznie indukowanego hipoestrogenizmu pod wpływem analogów GnRH z jednoczesnym stosowaniem HTZ. ^30,31

W prawidłowo zaplanowanym randomizowanym badaniu grupę pacjentek z objawową, potwierdzoną laparoskopowo endometriozą o podobnym stopniu zaawansowania, randomizowano do grupy ze stosowaniem estrogenowo-progestagenowej HTZ oraz z placebo. ³² Wszystkim pacjentkom objętym badaniem podawano analogi GnRH. Wyniki wykazały, że wśród 76 pacjentek, które ukończyły badanie nie było znaczących różnic nawrotów endometriozy, zarówno w zakresie dolegliwości zgłaszanych przez same kobiety, jak i stwierdzanych laparoskopowo. Zaobserwowano także, że u pacjentek leczonych HTZ nastąpiła znamienna poprawa i ustąpienie dolegliwości menopauzalnych w porównaniu do grupy leczonej analogami GnRH i placebo.

W kolejnym badaniu próbowano porównać wpływ terapii GnRH + HTZ włączonej natychmiast po operacji z terapią odroczoną. W podsumowaniu autorzy podkreślają, że pomimo iż w grupie z odroczoną HTZ utrata gęstości kości była mniejsza, to jednak różnica ta była minimalna i dalej konkludują, że nie stwierdzili korzystnego wpływu na wyniki leczenia wskutek odroczenia hormonalnej terapii zastępczej. ³³

Mimo że porównanie przebiegu endometriozy występującej na skutek menopauzy naturalnej i wywołanej chirurgicznie jest trudne, wiadomo, że hormonalna terapia zastępcza w formie ciągłej i złożonej, jeśli jest stosowana zgodnie ze standardowym dawkowaniem, ma niewielki wpływ na tkankę ognisk endometriozy.

Pomimo istnienia nielicznych dowodów na występowanie nawrotów, czy rozwoju endometriozy de novo związanych ze stosowaniem hormonalnej terapii zastępczej, stosowanie niskich dawek estrogenów po radykalnej histerektomii z powodu endometriozy jest zalecane. ^34,35,36 Konieczności stosowania niskich dawek zdają się przeczyć wyniki badań Hendersona i Studda, którzy wykazali, że u kobiet leczonych implantami zawierającymi estradiol i testosteron, przy wysokich stężeniach tych hormonów we krwi nawroty endometriozy zdarzają się tylko wyjątkowo.

Szeroko stosowaną alternatywą dla leczenia endometriozy estrogenami jest terapia progestagenowa. Mimo swojej skuteczności, progestageny wywołują liczne działania niepożądane: nudności, obrzmienie sutków, trądzik, przybór masy ciała i inne objawy przypominające zespół napięcia przedmiesiączkowego. ³⁷ Powyższe dolegliwości zależą od rodzaju progestagenu, czasu trwania terapii i zaordynowanej dawki.
I chociaż progestageny nie są lekami z wyboru, wiele pacjentek preferuje ten rodzaj leczenia, chcąc uniknąć działań niepożądanych i zagrożeń charakterystycznych dla estrogenów.

Dyskusja na temat, czy progestageny są dobrym środkiem hormonalnej terapii zastępczej wykracza poza zakres tego artykułu. Pewne jest jednak, że hormony te mogą wywierać korzystny wpływ na komórki ognisk endometriozy u pacjentek po radykalnej histerektomii. Hamują proliferację tych komórek, promują ich różnicowanie i przemianę doczesnową, zmniejszają ekspresję receptorów estrogenowych na ich powierzchni, tym samym indukując atrofię ognisk endometriozy. I choć wiemy, że efekt zależy od dawki, jej określenie wymagać będzie jeszcze dalszych badań.

Terapia androgenami w przebiegu endometriozy nie jest jedynie, jak się niektórym wydaje, hasłem historycznym, ponieważ testosteron wywiera często korzystny efekt u pacjentek po histerektomii z usunięciem przydatków.

Stosowanie testosteronu i metyltestosteronu powoduje ustąpienie objawów endometriozy, lecz wiąże się z częstym występowaniem objawów androgenizacji. ³⁸ Komórki tkanki endometrialnej mają receptory androgenowe. ³⁹ Dzięki temu możliwe jest działanie danazolu i pochodnych 17alfa-etynyltestosteronu, polegające na lokalnym wywieraniu wpływu antyestrogenowego. Wskutek obustronnego usunięcia jajników dochodzi do znacznego obniżenia syntezy testosteronu. Dlatego w pełnej hormonalnej terapii zastępczej niezbędne jest leczenie androgenami, które poprawiają samopoczucie pacjentek, przywracają prawidłowy poziom libido, likwidują ospałość. ^40,41 Mimo że stosowanie androgenów nie jest terapią zastępczą pierwszego rzutu, jest ono użytecznym jej uzupełnieniem w przypadkach niepełnej odpowiedzi na terapię estrogenami.

Mało jest dowodów na korzystne działanie terapeutyczne testosteronu w przypadku endometriozy, dlatego monoterapii tym hormonem nie należy rozpatrywać jako właściwego leczenia. Niezmiernie rzadko stosuje się sam ten hormon, co wiąże się głównie z niedogodnością podawania podskórnego oraz źle znoszonym profilem działań niepożądanych. Sugeruje się, że niski wskaźnik nawrotów endometriozy wykazany we wspomnianej pracy Hendersona i Studda ¹⁹ , gdzie u pacjentek po radykalnej histerektomii podawano wysokie dawki estrogenów i testosteronu był wynikiem działania właśnie testosteronu. Jednak ten hamujący efekt testosteronu nie został jeszcze dostatecznie zbadany.

Szeroko stosowany w terapii skojarzonej raka sutka tamoksifen oraz podobne do niego w działaniu wybiórcze modulatory receptora estrogenowego (SERM) stały  się niedawno dostępne w leczeniu kobiet po menopauzie. Tamoksifen jest syntetyczną pochodną trimetyletylenu wywierającą antyproliferacyjne działanie na komórki hormonozależne (szczególnie w tkance sutka). Odbywa się to na drodze konkurencji z estrogenami do miejsc wiążących receptorów o wysokim powinowactwie estrogenowym. ^42,43 Mimo że tamoksifen blokuje receptory estrogenowe, to może wykazywać aktywność wewnętrzną, głównie w komórkach pomenopauzalnego endometrium ⁴⁴ , gdzie aktywuje receptory estrogenowe indukując ich produkcję, jak też produkcję receptorów progesteronowych. ⁴⁵

Jest coraz więcej danych na temat możliwości związku tamoksifenu z nieprawidłowościami endometrium. Jedna z prac donosi o występowaniu endometriozy u kilku pacjentek leczonych tamoksifenem, nawet w okresie późnej menopauzy. ^46,47,48 Znany jest przypadek endometriozy wewnętrznej (adenomioza) powstałej de novo po 5 letnim okresie leczenia tamoksifenem oraz przypadek pomenopauzalnego endometrialnego raka jajnika. Kobiety te prawdopodobnie miały nieaktywną postać endometriozy przed okresem stymulacji tamoksifenem. Dlatego w przypadku konieczności długotrwałego stosowania tamoksifenu, sugeruje się skojarzone podawanie progestagenu celem zahamowania proliferacji tkanki endometrialnej. ⁴⁹

Endometrioza pomenopauzalna, niezależnie od swej etiologii jest schorzeniem, które charakteryzuje ból w miednicy oraz wyczuwalny palpacyjnie opór w obrębie miednicy i/lub jamy brzusznej. Rozpoznanie jest zwykle późne i następuje w sytuacji znacznego zaawansowania choroby. Najczęściej zmiany są zlokalizowane w obrębie jajników, często również w układzie moczowym. Przed zastosowaniem diagnostyki zabiegowej należy wykonać badanie ultrasonograficzne, a w przypadku dolegliwości ze strony układu moczowego badanie urograficzne, renografię izotopową lub tomografię komputerową. ⁵⁰

Laparoskopia ma zastosowanie w przypadkach podejrzenia niewielkich zmian w obrębie miednicy, lecz często laparotomia i radykalne leczenie chirurgiczne jest jedynym bezpiecznym postępowaniem terapeutycznym. Jak wspomniano wcześniej, chirurgiczne leczenie endometriozy jest trudne i wymaga dużych umiejętności, dlatego powinno pozostawać w doświadczonych rękach.

Podsumowanie

Farmakologiczne i oszczędzające leczenie chirurgiczne endometriozy często jest nieskuteczne i mozolne, przez co prowadzi do niezadowolenia pacjentki oraz frustracji związanej z niepewnością, czy wybrana metoda, jedna z wielu możliwych, jest tą właściwą.

Endometrioza stanowi ważną przyczynę chorobowości w grupie kobiet po histerektomii, u których została zdiagnozowana przed menopauzą. Ważnym czynnikiem w przebiegu choroby jest obecność jajników, gdyż stanowią one najczęstszą lokalizację zmian. W każdym przypadku rozpoznania endometriozy przed operacją, należy pacjentce poddać pod rozwagę decyzję o usunięciu jajników. Obecnie dostępna hormonalna terapia zastępcza jest dobrze tolerowana i nawroty choroby w toku jej stosowania są dość rzadkie. Naszym zdaniem, nie docenia się roli testosteronu w leczeniu pooperacyjnym, jest on stosowany zbyt rzadko.

Endometrioza po menopauzie i endometrioza występująca po histerektomii ujawniają wszelkie niedoskonałości i wątpliwości co do efektywnych metod leczenia tego schorzenia. Gruczolistość jest czynnikiem ryzyka dla zdrowia kobiet począwszy od wieku średniego, szczególnie w związku ze stale rosnącą liczbą pacjentek stosujących HTZ. Ryzyko to, choć niewielkie, można zminimalizować przez wykonanie histerektomii, obustronne usunięcie przydatków oraz właściwie ordynowaną hormonalną terapię zastępczą.

Piśmiennictwo