Leczenie niepłodności związane z endometriozą

Minisympozjum: Endometrioza

Jothi Kumar i Soon-Chye Ng. Oddział Położnictwa i Ginekologii, Szpital Uniwersytetu Narodowego, Narodowy Uniwersytet Singapuru, Singapur. Tłumaczył Piotr Piotrowski

Wprowadzenie

Endometrioza jest stanem chorobowym, występującym u kobiet, który polega na obecności tkanki gruczołowej i tkanki podścieliska (zrębu) błony śluzowej macicy poza jamą macicy. Ogniska endometriozy stwierdza się najczęściej w obrębie jamy miednicy, przede wszystkim w jajnikach oraz otrzewnej trzewnej miednicy. Szacuje się, że endometrioza występuje u 3-10% wszystkich kobiet w wieku rozrodczym, przy czym wśród kobiet cierpiących na niepłodność lub bóle w obrębie miednicy, częstość występowania tego schorzenia oceniana jest na 20 do 90%. ^1-3 O istnieniu pewnego związku pomiędzy endometriozą i niepłodnością wiadomo jest od dawna. Wyniki pierwszych badań poświęconych temu zagadnieniu wskazywały na obecność endometriozy u 25-50% kobiet cierpiących na niepłodność, a jednocześnie stwierdzały, że niepłodnych jest 30-50% kobiet z endometriozą. ^4,5 W badaniu prospektywnym Strathy i wsp. (1982) ⁶ donosili, że występowanie endometriozy stwierdza się częściej u kobiet z niepłodnością, niż u tych bez zaburzeń płodności, u których wykonano zabieg podwiązania jajowodów. Również w innych badaniach retrospektywnych zaobserwowano podobne zjawisko. U kobiet z niepłodnością, ryzyko rozpoznania endometriozy było o 10 do 20 razy większe niż wśród kobiet z nie zaburzoną zdolnością do zajścia w ciążę. ^7,8

Dostępne obecnie dowody przemawiają zatem za obecnością istotnego związku pomiędzy endometriozą a niepłodnością. Jednak nie ma jak dotąd przekonujących dowodów na to, że endometrioza bezpośrednio powoduje niepłodność, z wyjątkiem – być może – sytuacji, w której prowadzi ona do znacznego stopnia zaburzeń warunków anatomicznych miednicy, jajników lub jajowodów. Należy o tym pamiętać podczas rozważań na temat wyboru właściwej opcji terapeutycznej spośród sposobów dostępnych w leczeniu niepłodności związanej z występowaniem endometriozy. Jest to szczególnie ważne, jeżeli mamy na względzie możliwość zajścia w ciążę po leczeniu łagodnej i umiarkowanej postaci endometriozy. Postępowanie w tego rodzaju sytuacji budzi poważne kontrowersje i wciąż toczy się dyskusja nad skutecznością różnych, dostępnych sposobów leczenia.

W niniejszym przeglądzie piśmiennictwa omawiamy mechanizmy, poprzez które endometrioza może doprowadzić do niepłodności a także strategie postępowania terapeutycznego i różne metody leczenia, które można wykorzystać w leczeniu niepłodności związanej z endometriozą.

Klasyfikacja endometriozy

Jedyną ostateczną i pewną metodą rozpoznania, i potwierdzenia tego schorzenia jest znalezienie (wizualizacja) zmian opisywanych jako typowe dla endometriozy, ^9-11 w trakcie zabiegu laparoskopii lub laparotomii, a następnie pobranie wycinka z tych ognisk, w celu potwierdzenia – badaniem histopatologicznym – obecności gruczołów i zrębu błony śluzowej macicy. Tymczasem, w praktyce klinicznej już samo naoczne stwierdzenie obecności zmian uważa się zwykle za wystarczającą podstawę do rozpoznania endometriozy. Co więcej, zarówno oryginalny ¹² jak i poprawiony ¹³ protokół klasyfikacji stopni nasilenia endometriozy, opracowane przez Amerykańskie Towarzystwo Płodności (American Fertility Society, AFS), opierają się na wzrokowej ocenie zmian o charakterze endometriozy w jajnikach, otrzewnej miednicy i w zatoce Douglasa oraz zrostów wokół jajnika i jajowodów. W celu określenia stopnia nasilenia endometriozy stosuje się skalę liczbową, przy czym stadium 1. oznacza postać minimalną, stopień 2. – postać łagodną, stopień 3. – postać umiarkowaną, zaś stopień 4. – postać ciężką. Nie sposób uniknąć pewnych różnic pomiędzy badającymi w określaniu stopnia nasilenia zmian na podstawie oceny wizualnej, a tym samym różnić się może subiektywnie pogląd co do ciężkości schorzenia.

Niezależnie od sposobu stopniowania nasilenia choroby, poprawioną klasyfikację AFS stworzono także w celu określenia możliwości zajścia w ciążę po leczeniu endometriozy. ¹³ Tym samym, skuteczność różnych sposobów postępowania dostępnych w leczeniu niepłodności związanej z endometriozą (szacowana w zależności od przypadków zajścia w ciążę), musi być oceniana w kontekście danego stadium (stopnia ciężkości) schorzenia. W ten sposób każdej parze zgłaszającej się na konsultację z powodu niepłodności można zaoferować indywidualny schemat leczenia.

W jaki sposób endometrioza prowadzi do niepłodności

Aby wyjaśnić przyczynę trudności w zajściu w ciążę przez pacjentki z endometriozą, zaproponowano kilka możliwych mechanizmów. W średniej i ciężkiej postaci choroby (stadia 3.-4.), kiedy ogniska endometriozy i zrosty w jajniku powodują zmiany anatomiczne, za przyczynę niepłodności uważa się generalnie zmniejszenie ruchomości strzępków jajowodu, zmniejszenie ich zdolności do wychwytu komórki jajowej oraz uszkodzenie bądź zamknięcie światła jajowodu. Faktycznie, wyniki nierandomizowanych, prospektywnych badań u kobiet oraz badania prowadzone na zwierzętach przemawiają za taką teorią, gdyż w bardziej zaawansowanych stadiach endometriozy oszczędzające leczenie operacyjne i przywrócenie prawidłowych stosunków anatomicznych w miednicy prowadzi do zwiększenia częstości zajść w ciążę. ^14-16

Z kolei w przypadku minimalnej lub łagodnej postaci endometriozy (stadia 1.-2.), gdzie zazwyczaj nie stwierdza się morfologicznego uszkodzenia jajników ani jajowodów, zaproponowano cały szereg mechanizmów i zjawisk zachodzących w organizmie kobiety, mogących tłumaczyć sposób, w jaki ogniska endometriozy prowadzą do niepłodności.
Do mechanizmów tych zalicza się: predyspozycję uwarunkowaną genetycznie, w przypadku której istniałoby powiązanie między genami kontrolującymi wystąpienie endometriozy i płodności; reakcję autoimmunologiczną, odpowiadającą za nieudane zagnieżdżenie się zapłodnionej komórki jajowej oraz nieprawidłowości w gospodarce hormonalnej w zakresie osi podwzgórze-przysadka-jajniki, objawiające się zaburzeniami folikulogenezy, zahamowaniem owulacji, zaburzeniami owulacji, zespołem luteinizacji przetrwałego (niepękniętego) pęcherzyka jajnikowego
(LUFS – luteinized unruptured follicle syndrome), defektami fazy lutealnej, oraz hiperprolaktynemią. ¹⁷ Jako czynniki wpływające na płodność wymienia się także zmiany w środowisku otrzewnej, a w tym – zmiany związane z procesem zapalnym, jak zwiększona ilość płynu w otrzewnej, wzrost liczby i aktywności makrofagów, podwyższone stężenie cytokin i prostanoidów. ^18,19 Nie wykazano jednak, by którykolwiek z proponowanych mechanizmów, prowadził do niepłodności u kobiet z endometriozą jako samodzielny proces patofizjologiczny. Bardziej prawdopodobne wydaje się, że niepłodność jest sumarycznym efektem wielu różnych procesów.

Czynniki wpływające na szansę zajścia w ciążę

W przypadku każdej kobiety, oprócz stopnia ciężkości endometriozy (określonego zgodnie z poprawioną klasyfikacją AFS), należy ocenić także inne elementy, które wpływają na powodzenie leczenia niepłodności w danym związku partnerskim. Za najistotniejsze czynniki uważa się wiek kobiety i patologię nasienia partnera. Kwestie te należy uwzględnić u każdej pary zgłaszającej się z problemem niepłodności, ponieważ wtedy możliwe będzie indywidualne dostosowanie leczenia na każdym etapie choroby.

Rodzaje terapii a przebieg endometriozy

Kwestia wyboru właściwej terapii mającej na celu zwiększenie zdolności do zajścia w ciążę kobiety z endometriozą, zwłaszcza minimalną bądź łagodną (stadium 1.-2.), wzbudza poważne kontrowersje. Wynika to z dwóch powodów. Po pierwsze, brakuje randomizowanych badań kontrolowanych, które oceniałyby skuteczność różnych, stosowanych terapii. Po drugie, każde badanie, które miałoby ocenić w sposób zgodny z prawdą, że z daną procedurą leczniczą wiąże się lepsze rokowanie co do pomyślnego wyniku terapii niepłodności związanej z endometriozą, powinno obejmować także grupę kontrolną. Kobiety w grupie kontrolnej nie otrzymywałyby wcześniej żadnego specyficznego leczenia. Do tego rodzaju grupy kontrolnej odnosi się – pojawiające się w dalszej części pracy – określenie „postępowanie wyczekujące”. W rzeczywistości, rezultaty leczenia niepłodności u pacjentek z endometriozą można prawidłowo ocenić jedynie w sytuacji, gdy znany jest naturalny przebieg choroby pozostawionej bez leczenia. Dopóki badania prowadzone są w taki sposób jak obecnie, zalecenia co do sposobu leczenia niepłodności towarzyszącej endometriozie, pozostają jedynie mało znaczącymi osobistymi opiniami. ²⁰

Jak zatem pojmujemy obecnie naturalny przebieg endometriozy? Uważa się, że obecność ektopowych ognisk tkanki endometrialnej w obrębie otrzewnej jest u kobiet normalnym, fizjologicznym zjawiskiem. ^21,22 Pogląd taki poparty jest wynikami badań histopatologicznych prawidłowej otrzewnej i bioptatów z ognisk endometriozy w otrzewnej, pobranych od normalnie miesiączkujących kobiet, a także wynikami badań epidemiologicznych, wskazujących na dużą częstość występowania umiarkowanej endometriozy u zdrowych, wielodzietnych kobiet. ^9,23-26 Przypuszcza się, że u przeciętnej kobiety komórki błony śluzowej macicy, znajdujące się ektopowo w otrzewnej są regularnie usuwane dzięki mechanizmom komórkowej odpowiedzi immunologicznej. ²⁷ Dalej, uważa się, że u kobiet z objawową endometriozą, ten mechanizm odpornościowy zawodzi. Uznaje się także, iż naturalnym postępem choroby w przypadku endometriozy jest przejście ze stadiów minimalnego i łagodnego do umiarkowanego i ciężkiego,
aczkolwiek słuszność tego poglądu poddaje się obecnie w wątpliwość. ^27,28 Według alternatywnej hipotezy, endometrioza w postaci minimalnej lub łagodnej może być zupełnie inną odmianą tego schorzenia niż ciężka endometrioza. ^29,30
Co ważniejsze, uznaje się, że to czynność a nie sama obecność ognisk endometriozy koreluje z negatywnym wpływem tego schorzenia na płodność.

Na podstawie dostępnych obecnie obserwacji, przyczyny niepłodności można wyjaśnić u kobiet z umiarkowaną lub ciężką postacią endometriozy (stadia 3.-4.), gdy zaburzeniu ulegają stosunki anatomiczne w obrębie miednicy – włącznie z uszkodzeniem struktury jajowodów i jajników. Natomiast w przypadku kobiet z minimalną lub łagodną postacią choroby, której nie towarzyszą żadne zmiany w jajowodach i jajnikach, uzasadnienie niepłodności endometriozą jest wątpliwe. Na bazie przedstawionego aktualnego stanu wiedzy, w dalszej części pracy omówimy różne możliwości leczenia niepłodności związanej z endometriozą.

Stosowane leczenie

Rodzaje terapii możliwe do zastosowania w celu ułatwienia zajścia w ciążę kobietom z endometriozą dzieli się na pięć kategorii. Są to:

1) postępowanie wyczekujące (obserwacja i ew. leczenie objawowe dolegliwości bólowych);

2) leczenie farmakologiczne;

3) leczenie chirurgiczne;

4) leczenie skojarzone farmakologiczno chirurgiczne oraz

5) techniki wspomaganego rozrodu w organizmie i poza organizmem kobiety (TWR).

obserwacja

W tym przypadku po rozpoznaniu endometriozy nie włącza się żadnego specyficznego leczenia. Zamiast tego kobieta jest regularnie konsultowana, zaś skuteczność tego typu postępowania określa się podając bezwzględną liczbę przypadków zajścia w ciążę w pewnym okresie – zwykle w ciągu 1-4 lat, liczbę przypadków zajść w ciążę na miesiąc lub skumulowane odsetki zajść w ciążę wyliczone na podstawie analizy tabel przeżycia. ²⁰

Leczenie farmakologiczne

Środki farmakologiczne, możliwe do zastosowania w leczeniu niepłodności na tle endometriozy to progestageny, danazol, analogi podwzgórzowego hormonu pobudzającego uwalnianie gonadotropin z przysadki oraz gestrinon. W licznych publikacjach donoszono o skuteczności terapeutycznej każdego z wymienionych środków w zmniejszaniu ognisk endometriozy oraz w łagodzeniu bólów w obrębie miednicy. Brakuje jednak wiarygodnych danych, które wskazywałyby na korzystny wpływ któregokolwiek z nich, w leczeniu niepłodności u kobiet z endometriozą.

Progestageny

W ciągu ostatnich 30 lat w leczeniu endometriozy stosowano całą gamę progestagenów, podawanych w sposób ciągły przez okres od 3 miesięcy do 2 lat. Wśród nich były m.in. pochodne progesteronu, jak octan medroksyprogesteronu (MPA), pochodne 19 nortestosteronu, jak noretisteron czy też dienogest oraz retroprogestageny, jak dydrogesteron. Podaje się je w różny sposób, ale doustną drogę podawania uważa się za najkorzystniejszą, umożliwia ona bowiem szybkie odstawienie terapii w razie wystąpienia działań niepożądanych. W przypadku MPA podawano dawki w zakresie od 30 mg/dzień do 100 mg/dzień przez 3 do 6 miesięcy. Z kolei noretisteron i dydrogesteron podaje się w dawce 30 mg/dzień przez 4 do 6 miesięcy. Uważa się, że mechanizm działania preparatów z tej grupy polega na pobudzeniu rozpoczęcia reakcji doczesnowej i spowodowaniu ostatecznego zaniku tkanki endometrialnej, a także na ich bezpośrednim wpływie na jajniki oraz na ektopowe ogniska tkanki endometrialnej. Najczęstszym objawem ubocznym towarzyszącym stosowaniu progestagenów są nieregularne krwawienia; oprócz tego spotyka się także nudności, nadwrażliwość piersi na dotyk, zatrzymanie płynów w ustroju oraz objawy depresji.

Danazol

Jest to pochodna izoksazolowa syntetycznego hormonu sterydowego 17-alfa-etynyltestosteronu. Zsyntetyzowano go po raz pierwszy na początku lat 60-tych. W leczeniu endometriozy po raz pierwszy zastosowano go w 1971 roku. ²⁸ Danazol podaje się doustnie i charakteryzuje go dobre wchłanianie z przewodu pokarmowego. Stosuje się go w dawkach z zakresu od 200 do 800 mg/dzień, w dwóch lub czterech dawkach podzielonych, w sposób ciągły, przez okres od 4 do 6 miesięcy. Mechanizm jego działania polega na wielorakiej interakcji z wewnątrzkomórkowymi receptorami dla hormonów sterydowych, z enzymami uczestniczącymi w sterydogenezie oraz z krążącymi we krwi hormonami wiążącymi sterydy. ²⁹ Końcowym rezultatem działania danazolu jest indukcja względnego hipogonadotropizmu, obniżenie stężenia estradiolu w surowicy oraz podwyższenie stężenia wolego testosteronu we krwi obwodowej. W takich warunkach dochodzi do zaniku (atrofii) ognisk endometriozy. Objawy uboczne stosowania danazolu to przyrost masy ciała, kurcze mięśni, nieregularne krwawienia z macicy, zmniejszenie piersi, przetłuszczanie się skóry, trądzik, napady zaczerwienienia twarzy, zmiany nastroju, depresja, pocenie się, obrzęki, zmiany apetytu, uczucie zmęczenia, hirsutyzm oraz spadek libido. ²⁹

Analogi GnRH

Analogi GnRh są agonistami występującego fizjologicznie GnRH i należą do najnowszych środków farmakologicznych dostępnych w leczeniu endometriozy. Są one wytwarzane poprzez zamianę niektórych aminokwasów w naturalnym dekapeptydzie GnRh, dzięki czemu uzyskuje się związki o dłuższym okresie półtrwania i większym powinowactwie do receptorów w przysadce. Do podstawowych stosowanych w lecznictwie analogów tego typu należą związki nonapeptydowe (buserelina, lueprorelina, histerelina) oraz związki dekapeptydowe (goserelina, tryptorelina, nafarelina). ³⁰ Podawanie tych środków, czy to w postaci aerozolu donosowego, czy też podskórnych zastrzyków depot, prowadzi do zmniejszenia gęstości przysadkowych receptorów dla GnRh. To z kolei wywołuje stan hipogonadotrofii. Uzyskana w ten sposób „farmakologiczna owariektomia” powoduje stan ogólnoustrojowego hipoestrogenizmu, który prowadzi do zaniku ognisk endometriozy. Preparaty administrowane drogą donosową, takie jak octan nafareliny i buserelina, są podawane w dawkach 400-1200 mg dwa razy dziennie, natomiast preparaty mające postać zastrzyków podskórnych depot, takie jak octan leuprolidu, tryptorelina lub goserelina, są podawane w dawce 3,60-3,75 mg/ miesiąc. Czas trwania kuracji to zazwyczaj 4 do 6 miesięcy. Objawy uboczne obejmują uderzenia gorąca, suchość pochwy, zmniejszone libido, nieregularne krwawienia, tkliwość piersi, drażliwość, uczucie zmęczenia, bóle głowy, bezsenność, depresję oraz sztywność stawów.

Inne środki

Oprócz wyżej opisanych, w leczeniu endometriozy były i są wykorzystywane także różne inne środki farmakologiczne stosowane w celu doprowadzenia do zaniku ektopowych ognisk tkanki endometrialnej. Należą do nich gestrinon (sterydowa pochodna 19 nortestosteronu, który działa jak androgen, progestagen i antyprogestagen), RU486 (mifepriston, sterydowy antagonista progesteronu o właściwościach antyestrogenowych i antyglukokortykosterydowych) oraz tamoksifen (niesterydowy antyestrogen, który hamuje syntezę receptorów estrogenowych i przeciwdziała wielu efektom wywoływanym przez estrogeny). Wymienione preparaty nie są jednak zwykle stosowane jako terapia pierwszego wyboru w leczeniu niepłodności związanej z endometriozą.

Leczenie chirurgiczne

Podejmując decyzję o chirurgicznym leczeniu niepłodności na tle endometriozy, mamy na celu całkowitą resekcję lub ablację tkanki endometrialnej w obrębie miednicy oraz korekcję zaburzonych przez zrosty i zmiany torbielowate stosunków anatomicznych w okolicy jajowodów i jajników. Resekcji dokonujemy poprzez oddzielenie na ostro i wycięcie, a następnie koagulację lub zabezpieczenie szwem w celu osiągnięcia miejscowej hemostazy. Ablację ognisk endometriozy wykonujemy metodą ewaporyzacji laserem CO 2 , natomiast do koagulacji ognisk endometriozy stosuje się elektrokoagulację, lasery neodymowo-itrowo-aluminiowo-granatowe (typu Nd:Yag) lub lasery oparte na potasie i fosforanie tytanylu (typu KTP). Torbiele endometrialne w jajnikach aspiruje się, a następnie wycina się ścianę torbieli (cystektomia), elektroresekuje się ją lub usuwa laserem. Zrosty z okolicy jajników i jajowodów usuwa się elektrokoagulacją i nożyczkami lub laserem. Wszystkie te zachowawcze działania operacyjne zmierzające do zwiększenia zdolności do zajścia w ciążę, należy wykonywać dbając o jak najmniejsze uszkodzenie tkanek.

W przeszłości zachowawcze chirurgiczne leczenie endometriozy wymagało wykonania laparotomii. Ostatnio, do uzyskania dostępu do jamy miednicy w celu zabiegowego leczenia endometriozy, laparotomię zastępuje się laparoskopią. Przy zastosowaniu odpowiedniego instrumentarium i przy odpowiednim poziomie wyszkolenia, większość oszczędzających zabiegów chirurgicznych w leczeniu endometriozy może być wykonana podczas laparoskopii. Pomimo faktu, że laparoskopia wiąże się z korzyściami pod postacią mniej obciążającego znieczulenia, krótszej hospitalizacji i krótszego okresu rekonwalescencji w porównaniu z laparotomią, nie opublikowano żadnych prospektywnych, randomizowanych badań porównawczych tych dwóch metod operacyjnego leczenia niepłodności na tle endometriozy. W rzeczywistości, laparotomia jest wciąż ważną metodą w przypadku zaawansowanej lub rozsianej endometriozy, gdy zmiany w przydatkach, masywność zrostów i zajęcie jelit wykluczają skuteczne i bezpieczne leczenie operacyjne drogą laparoskopii.

Skojarzone leczenie farmakologiczno-chirurgiczne

Przez takie określenie rozumiemy leczenie farmakologiczne zastosowane przed lub po operacyjnym leczeniu endometriozy. Można w tym celu użyć dowolnego z omawianych wcześniej środków farmakologicznych. Celem leczenia farmakologicznego poprzedzającego zabieg chirurgiczny jest zmniejszenie unaczynienia i ukrwienia w obrębie miednicy oraz zmniejszenie rozmiarów ognisk endometriozy. Dzięki temu uzyskujemy zmniejszenie utraty krwi w trakcie operacji, a także zmniejszenie obszaru, który musi być poddany resekcji. Farmakologiczne leczenie stosowane po operacji, ma na celu likwidację wszelkich, pozostawionych po leczeniu chirurgicznym ognisk endometriozy lub śladowych pozostałości ektopowej tkanki endometrialnej (tzw. „microscopic disease”). Ma to znaczenie zwłaszcza u pacjentek z rozległą, rozsianą endometriozą, gdzie całkowite usunięcie wszystkich ognisk jest niemożliwe.

techniki wspomaganego rozrodu

Techniki wspomaganego rozrodu (TWR) to wszystkie zabiegi, w których oocyt jest przechowywany lub poddawany manipulacjom poza organizmem kobiety, zanim zostanie ponownie tam umieszczony – jako oocyt lub jako zarodek. ³¹
Do takich metod należą: zapłodnienie pozaustrojowe
(z ang. in vitro fertilization, IVF); umieszczenie zarodka w macicy (z ang. „embryo replacement”, ER) lub w jajowodzie (tzw. dojajowodowy transfer zarodka – z ang. tubal embryo transfer, TET); dojajowodowy transfer gamet (plemników i komórek jajowych – z ang. gamete intrafallopian transfer, GIFT); zapłodnienie wspomagane poprzez wprowadzenie nasienia do cytoplazmy (z ang. intracytoplasmic sperm injection, ICSI); przechowywanie zarodków w stanie zamrożonym; programy dawców zarodków i komórek jajowych. Natomiast do technik wspomaganego zapłodnienia należą zabiegi inseminacji domacicznej (z ang. intrauterine insemination, IUI) i zabiegi bezpośredniej inseminacji śródotrzewnowej (z ang. direct intraperitoneal insemination, DIPI). Generalnie, techniki te są wykorzystywane w połączeniu z kontrolowaną hiperstymulacją jajników
(z ang. controlled ovarian hyperstimulation, COH), przy użyciu egzogennych gonadotropin.

Wymienione techniki leczenia niepłodności są zazwyczaj wykorzystywane jako ostateczny środek u pacjentek, u których nie udało się doprowadzić do zapłodnienia pozostałymi, dostępnymi metodami leczenia rozpoznanej u nich endometriozy.

Skuteczność leczenia niepłodności związanej z endometriozą

Minimalna lub łagodna postać endometriozy (stadia 1.-2.)

Dostępne badania populacyjne nie potwierdziły przewagi leczenia farmakologicznego czy chirurgicznego nad nieleczeniem (obserwacją) i prostym leczeniem objawowym (śr. przeciwbólowe) w przypadkach minimalnej lub łagodnej endometriozy. Co prawda Siebel i wsp. (1982) oraz Bayer i wsp. (1988) ^32,33 donosili początkowo, że danazol jest skuteczniejszy niż postępowanie wyczekujące, jednak bardziej szczegółowe sprawdzenie ich danych przy pomocy analizy tabel przeżycia wykazało brak statystycznie znamiennej różnicy pomiędzy obiema badanymi grupami. Z kolei Hull i wsp. (1987) ³⁴ przedstawili kontrolowane badanie porównawcze stosowania doustnego medroksyprogesteronu, danazolu
i leczenia objawowego u kobiet z endometriozą w stadium
1.-2. W oparciu o analizę tabel przeżycia wyliczono odsetki zajść w ciążę w tych trzech grupach, które wyniosły odpowiednio 71, 46 i 55%. Różnice między grupami nie były jednak znamienne statystycznie. Co ciekawe, randomizowane badania z kontrolą w postaci placebo wykazały, że nieco wyższy odsetek zajść w ciążę (choć nie znamienny) stwierdza się w grupie przyjmującej placebo niż w grupie kobiet leczonych farmakologicznie danazolem, gestrinonem lub octanem medroksyprogesteronu. ³⁵

W innych badaniach porównywano skuteczność elektrokoagulacji i postępowania wyczekującego w leczeniu stadiów 1.-2. endometriozy, jednak nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic w odsetku zajść w ciążę w obu grupach. ^36,37 Dwa badania porównywały oszczędzające zabiegi chirurgiczne z innymi rodzajami terapii. Guzick i Rock (1983) ³⁸ porównywali danazol i oszczędzające leczenie chirurgiczne w endometriozie łagodnej i umiarkowanej, jednak nie stwierdzili żadnych istotnych różnic ani w ogólnej liczbie ciąż, ani w miesięcznych wskaźnikach płodności. Podobne wskaźniki zachodzenia w ciążę uzyskali Olive i Lee (1986) ³⁹ , porównując leczenie objawowe i oszczędzające leczenie chirurgiczne u kobiet z endometriozą w łagodnej i umiarkowanej postaci. Również porównanie monoterapii danazolem, monoterapii (ewaporyzacji) laserem CO 2 w laparoskopii oraz terapii skojarzonej – ewaporyzacji laserem CO 2 w połączeniu z pooperacyjną kuracją danazolem, u kobiet z niepłodnością i minimalną endometriozą wykazało, że nie ma znamiennych statystycznie różnic we wskaźnikach zajścia w ciążę pomiędzy tymi trzema grupami. ⁴⁰

Fedele i wsp. (1992) ⁴¹ opublikowali prospektywne, randomizowane badanie kontrolowane, porównujące trzy cykle terapeutyczne hiperstymulacji jajników z następową inseminacją maciczną (COH/IUI) z postępowaniem wyczekującym u pacjentek z pierwszym stadium endometriozy. Chociaż terapia COH/IUI zaowocowała wyższym wskaźnikiem płodności w danym cyklu, skumulowane wskaźniki ciąż nie różniły się znamiennie pomiędzy obiema grupami objętymi badaniem. Wiele prospektywnych i retrospektywnych badań wskazywało jednak, że techniki wspomaganego rozrodu u kobiet z łagodną lub umiarkowaną postacią endometriozy dają lepsze wskaźniki zajść w ciążę, niż postępowanie wyczekujące. ^42,43 Ponadto, Remorgida i wsp. (1990) ⁴⁴ wykazali, że 6 miesięcy terapii analogami GnRh, zastosowane przed zabiegiem GIFT, zaowocowało podobnym wskaźnikiem zajść w ciążę, jak terapia analogiem GnRh wykorzystująca zjawisko „flare up” (indukcja owulacji), lub terapia ludzką gonadotropiną menopauzalną (HMG) bez analogu GnRh. Jednak wobec braku jakichkolwiek badań porównawczych TWR z innymi metodami leczenia, stosowanie tych pierwszych, które są bardziej inwazyjne i droższe, nie może być zalecane jako postępowanie z wyboru w leczeniu minimalnej lub łagodnej postaci endometriozy.

Wydaje się zatem, że w oparciu o wyniki większości badań porównawczych, nieleczenie (postępowanie wyczekujące) jest w przypadku niepłodności u kobiet z minimalną lub łagodną endometriozą tak samo skuteczne (biorąc pod uwagę wskaźniki zajść w ciążę), jak leczenie farmakologiczne, chirurgiczne lub skojarzone. Jednak niedawno, Macoux i wsp. (1997) ⁴⁵ przeprowadzili prospektywne, randomizowane badanie na grupie 341 kobiet z niewyjaśnionego charakteru niepłodnością, u których w diagnostycznej laparoskopii stwierdzono minimalną lub łagodną endometriozę. U części kobiet wykonano resekcję/ablację znalezionych zmian, zaś w grupie kontrolnej zmiany pozostawiono bez leczenia. W badaniu tym stwierdzono, że w okresie pierwszych 36 tygodni od laparoskopii, odsetek zajść w ciążę był znamiennie wyższy w grupie kobiet poddanych laparoskopii, niż w grupie kobiet pozostawionych bez żadnego leczenia. Dopóki obserwacja ta nie zostanie potwierdzona w innym badaniu, nie można zaproponować żadnego schematu leczenia, którego zastosowanie wiązałoby się z większym prawdopodobieństwem zajścia w ciążę niż obserwacja i leczenie dolegliwości u kobiet z niepłodnością skojarzoną z minimalną lub łagodną (stadia 1.-2.) postacią endometriozy.

Postać umiarkowana i ciężka endometriozy (stadia 3.-4.)

Dane dotyczące wyników postępowania wyczekującego w umiarkowanej i ciężkiej postaci endometriozy są skąpe, zaś obserwowane wskaźniki ciąż i miesięcznej płodności są niższe, niż u kobiet z łagodną postacią endometriozy. ^46,47 Szacuje się, że najwyżej do 10% tych kobiet zajdzie w ciążę w okresie 2 lat obserwacji. ^46,48,49 Nie przeprowadzono dotąd randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych, które oceniłyby skuteczność samego leczenia farmakologicznego w terapii niepłodności na tle umiarkowanej lub ciężkiej postaci endometriozy. Ogólnie rzecz biorąc, najczęściej stosowane rozwiązanie terapeutyczne, mające na celu zwiększenie prawdopodobieństwa zajścia w ciążę to leczenie chirurgiczne. Jest dość prawdopodobne, że w przypadku zaburzonych stosunków anatomicznych w okolicy jajowodów i jajników, co ma zawsze miejsce w ciężkiej postaci endometriozy, oszczędzający zabieg chirurgiczny poprawiający ten stan jest niezbędny dla uzyskania poprawy w zdolności do zajścia w ciążę. Jednakże znaczenie samego tylko usuwania ognisk endometriozy jest wątpliwe. Jak się okazuje, resekcja lub ablacja ognisk endometriozy nie daje lepszych efektów terapeutycznych niż leczenie farmakologiczne, bądź sama obserwacja w umiarkowanej postaci endometriozy. ³⁸ Jednak w przypadku ciężkiej endometriozy obserwowano znamiennie wyższe wskaźniki poczęć po leczeniu operacyjnym oraz ewaporyzacji laserowej. ^39,50 Pomimo zachęcających przesłanek teoretycznych nie udowodniono, aby skojarzona terapia farmakologiczno-chirurgiczna poprawiała płodność w umiarkowanej lub ciężkiej postaci endometriozy. W sytuacji, gdy brak jest badań porównawczych mogących ocenić skuteczność leczenia skojarzonego na tle leczenia objawowego, monoterapii farmakologicznej ani w porównaniu z postępowaniem czysto zabiegowym, generalnie panuje tendencja do podawania środków farmakologicznych przed lub po oszczędzającym zabiegu operacyjnym, w nadziei na zwiększenie szans na zajście w ciążę po zakończeniu całej kuracji. Niestety, większość dowodów wskazuje na brak skuteczności przedoperacyjnego lub pooperacyjnego podawania środków farmakologicznych w leczeniu niepłodności w przebiegu średniej lub ciężkiej postaci endometriozy.

Zastosowanie technik wspomaganego rozrodu w leczeniu niepłodności związanej z endometriozą wydaje się być usprawiedliwione i najodpowiedniejsze u kobiet ze znacznego stopnia endometriozą, gdzie stwierdza się istotne uszkodzenie jajowodów lub zaburzenia stosunków anatomicznych w obrębie miednicy. Zapłodnienie in vitro oraz wprowadzanie tak uzyskanych zarodków do macicy (IVF-ER) jest zatem w takiej sytuacji metodą z wyboru. Natomiast w przypadku, gdy u pacjentki stwierdza się przynajmniej jeden drożny jajowód, można rozważać zastosowanie GIFT lub TET. Jednak rzeczywisty wpływ endometriozy na zajście w ciążę po zastosowaniu TWR trudno ocenić, ponieważ endometrioza utrudnia monitorowanie rozwoju pęcherzyków jajnikowych. Wśród badaczy nie ma zgodności, czy endometrioza prowadzi do zmniejszenia podatności jajników na stymulację, pogorszenia wskaźników pozyskiwania oocytów, obniżenia wskaźników płodności i obniżenia wskaźników embriogenezy. ⁵¹ Zastosowanie technik wspomaganego rozrodu w przebiegu endometriozy zostało omówione w pracy
Ng i Chew (1997). ⁵²

W niektórych badaniach, u kobiet z endometriozą w umiarkowanym lub ciężkim stopniu zaawansowania, w programie zapłodnienia pozaustrojowego obserwuje się niższy wskaźnik zajść w ciążę oraz większą częstość poronień. Jednak w innych badaniach nie wykryto żadnego związku pomiędzy stopniem ciężkości endometriozy a zachodzeniem w ciążę. ^42,53,54 Badano także zastosowanie leczenia analogami GnRh przed stymulacją jajników w związku z TWR w przebiegu endometriozy. Według Oehningera i Rosenwaksa (1990) ⁵⁵ , u kobiet z umiarkowaną lub ciężką postacią endometriozy, poddanych zabiegowi IVF-ER, u których zastosowano identyczną stymulację gonadotropinami, po 6 miesiącach terapii analogiem GnRh lub bez przyjmowania tego analogu, stwierdzono znamiennie wyższy odsetek ciąż w grupie otrzymującej analog.
Z kolei Dicker i wsp. (1992) ⁵⁶ opublikowali wyniki badania, w którym 35 z 67 pacjentek z ciężką endometriozą wylosowano do wstępnego podawania preparatu Decapeptyl przez
6 miesięcy. W tej grupie pacjentek, IVF nie było skuteczniejsze niż u kobiet, które nie otrzymywały analogu GnRh. Niezależnie od tych wyników, wobec braku bardziej przekonujących dowodów, rutynowe podawanie analogów GnRh przez okres 4 do 6 miesięcy poprzedzających program ART u kobiet z umiarkowaną lub ciężką postacią endometriozy, nie może być bezwzględnie zalecane w celu zwiększenia szansy zajścia w ciążę.

Wnioski

Metody leczenia niepłodności u kobiet z minimalną lub łagodną endometriozą (stadia 1.-2.), polegały jak dotąd na usuwaniu ognisk endometriozy znajdujących się w obrębie miednicy albo za pomocą leczenia farmakologicznego, albo chirurgicznego (ablacja, resekcja), w nadziei na zwiększenie w ten sposób prawdopodobieństwa zajścia w ciążę. Jednak z wyjątkiem jednego doniesienia Marcoux i wsp. (1997), ⁴⁵ zasadność takiego podejścia terapeutycznego nie znalazła potwierdzenia w badaniach klinicznych. W rzeczywistości, w tej grupie pacjentek postępowanie wyczekujące (obserwacja z ew. leczeniem objawowym dolegliwości) daje podobną szansę zajścia w ciążę, jak leczenie farmakologiczne, chirurgiczne, skojarzone, czy też TWR.

U kobiet ze średnią i ciężką postacią endometriozy (stadia 3.-4.), podstawowym leczeniem mającym na celu zwiększenie płodności jest chirurgiczna korekcja wszelkich zaburzeń warunków anatomicznych w obrębie miednicy, uwolnienie jajowodów i jajników ze zrostów, usunięcie torbieli endometrialnych i resekcja/ablacja ognisk endometriozy. Tego typu oszczędzające postępowanie chirurgiczne jest aktualnie najczęściej przeprowadzane laparoskopowo. Często dołącza się do niego przed- lub pooperacyjne leczenie farmakologiczne, mające na celu likwidację wszelkich pozostawionych fragmentów ektopowej tkanki endometrialnej. W kilku opublikowanych wynikach badań klinicznych wskazywano co prawda na wzrost częstości zajść w ciążę po takiej skojarzonej terapii, jednak jak dotąd nie przeprowadzono odpowiednich badań porównawczych, które mogłyby w sposób wiarygodny ocenić jej skuteczność w porównaniu z postępowaniem wyczekującym, farmakologicznym lub wyłącznie leczeniem operacyjnym. Techniki wspomaganego rozrodu są z kolei często ostatecznym środkiem mogącym pomóc w uzyskaniu ciąży, po który sięga się w sytuacji, gdy prostsze metody leczenia zawiodą. Niestety, również w przypadku TWR, nie przeprowadzono dotychczas odpowiednio zaprojektowanych badań, aby można było porównać skuteczność tego rodzaju terapii z innymi.

Piśmiennictwo

1 Moen MH. Endometriosis in women at interval sterilization. Acta Obstet Gynecol Scand 1987; 66: 451-454

2 Barbieri RL. Etiology and epidemiology of endometriosis. Am J Obstet Gynecol 1990; 162: 565-567

3 Waller KG, Lindsay P, Curtis P et al. The prevalence of endometriosis in women with infertile partners. Eur J Obstet Gynaecol Reprod Biol 1993; 48: 135-139

4 Counseller VS. Endometriosis. A clinical and surgical review. Am J Obstet Gynecol 1938; 36: 877-888

5 Haydon GB. A study of 569 cases of endometriosis. Am J Obstet Gynecol 1942; 43:704-709

6 Strathy JH, Molgaard CA, Coulam CB et al. Endometriosis and infertility: a laparoscopic study of endometriosis among fertile and infertile women. Fertil Steril 1982; 38: 667-672

7 Hasson HM. Incidence of endometriosis in diagnostic laparoscopy. J Reprod Med. 1976; 16: 135-138

8 Drake TS, O’Brien WF, Ramwell PW et al. Peritoneal fluid thromboxane B2 and 6-keto-prostaglandin F alpha in endometriosis. Am J Obstet Gynecol 1981; 140: 401-404

9 Jansen RPS, Russell P. Non-pigmented endometriosis: clinical laparoscopic and pathologic definition. Am J Obstet Gynecol 1986; 155: 1154-1158

10 Martin DC, Hubert GD, Vande Zwaag R et al. Laparoscopic appearances of peritoneal endometriosis. Fertil Steril 1989; 51: 63-67

11 Donnez J, Nisolle M, Casanas-Roux F. Three dimensional architectures of peritoneal endometriosis. Fertil Steril 1992; 57: 980-983

12 The American Fertility Society. Classification of Endometriosis. Fertil Steril 1979; 32: 633-634

13 The American Fertility Society. Revised American Fertility Society classification of Endometriosis. Fertil Steril 1985; 43: 351-352

14 Garcia CR, David SS. Pelvic endometriosis: infertility and pelvic pain. Am J Obstet Gynecol 1977; 129: 740-747

15 Olive DL, Lee KL. Analysis of sequential treatment protocols for endometriosis-associated infertility. Am J Obstet Gynecol 1986; 154: 613-619

16 Schenken RS, Asch RH, Williams RF et al. Etiology of infertility in monkeys with endometriosis: luteinized unruptured follicles, luteal phase defects, pelvic adhesions, and spontaneous abortions. Fertil Steril 1984; 41: 122-130

17 Ingamells S, Thomas EJ. Infertility and endometriosis. In: Shaw RW (ed). Endometriosis: current understanding and management. Oxford: Blackwell Science Ltd., 1995; 147-167

18 Manmood TA, Templeton A. Pathophysiology of mild endometriosis: a review of literature. Hum Reprod 1990; 5: 765-784

19 Halme J. Role of peritoneal inflammation in endometriosis-associated infertility. Ann NY Acad Sci 1991; 266-274

20 Schenken RS. Treatment of human infertility: the special case of endometriosis. In: Adashi EY, Rock JA, Rosenwaks Z (eds). Reproductive endocrinology, surgery, and technology. Philadelphia: Lippincott-Raven 1996; 2122-2139

21 Audebert A, Backstrom T, Barlow DH et al. Endometriosis 1991: a discussion document. Hum Reprod 1992; 7: 432-435

22 Vercellini P, Bocciolone L, Crosignani PG. Opinion – is mild endometriosis always a disease? Hum Reprod 1992; 7: 627-629

23 Nissolle M, Paindaveine B, Bourdon A et al. Histologic study of peritoneal endometriosis in infertile women. Fertil Steril 1990; 53: 984-988

24 Murphy AA, Green WR, Bobbie D et al. Unsuspected endometriosis documented by scanning electron microscopy in visually normal peritoneum. Fertil Steril 1986; 46: 522-524

25 Waller KG, Lindsay P, Curtis P et al. The prevalence of endometriosis in women with infertile partners. Eur J Obstet Gynaecol Reprod Biol 1993; 48: 135-139

26 Kirson B, Poindexter AN, Fast J. Endometriosis in multiparous women. J Reprod Med. 1989; 34: 215-217

27 Braun DP, Gebel H, Rotman C et al. The development of cytotoxicity in peritoneal macrophages from women with endometriosis. Fertil Steril 1992; 576: 1203-1210

28 Greenblatt RB, Dmowski WP, Mahesh VB et al. Clinical studies with an anti-gonadotrophin, danazol. Fertil Steril 1971; 22: 102-112

29 Bayer SR, Siebel MM. Medical treatment: danazol. In: Schenken RS (ed). Endometriosis: contemporary concepts in clinical management. Philadelphia: Lippincott-Raven, 1989; 169-187

30 Shaw RW. Evaluation of treatment with gonadotrophin-releasing hormone analogues. In: Shaw RW (ed). Endometriosis: current understanding and management. Oxford: Blackwell Science Ltd., 1995; 206- 234

31 Ng Sc, Bongso TA, Chan CLK et al. The future of assisted reproductive technologies. Ann Acad Med. S’pore 1990; 19: 841-844

32 Siebel MM, Berger MJ, Weinstein FG et al. The effectiveness of danazol on subsequent fertility in minimal endometriosis. Fertil Steril 1982; 38: 534-537

33 Bayer SR, Siebel MM, Saffan Ds. et al. The efficacy of danazol treatment for minimal endometriosis in infertile women: a prospective randomized study. J Reprod Med. 1988; 33: 179-183

34 Hull ME, Moghissi KS, Magyar GF et al. Comparison of different treatment modalities of endometriosis in infertile women. Fertil Steril 1987; 47: 40-44

35 Maouris P. Asymptomatic mild endometriosis in infertile women: the case for expectant management. Obstet Gynecol Survey 1991; 46: 548-551

36 Hasson HM. Electrocoagulation of pelvic endometriotic lesions with laparoscopic control. Am J Obstet Gynecol 1979; 135: 115-121

37 Nowroozi K, Chase JS, Check JH et al. The importance of laparoscopic coagulation of mild endometriosis in infertile women. Int J Fertil 1987; 23: 442-444

38 Guzick DS, Rock JA. A comparison of danazol and conservative surgery for the treatment of infertility due to mild or moderate endometriosis. Fertil Steril 1983; 40: 580-584

39 Olive DL, Lee KL. Analysis of treatment protocols for endometriosis-associated infertility. Am J Obstet Gynecol 1986; 154: 613-619

40 Chong AP, Keene ME, Thornton NL. Comparison of three modes of treatment for infertility patients with minimal pelvic endometriosis. Fertil Steril 1990; 53; 407-410

41 Fedele L, Bianchi S, Marchini M et al. Superovulation with human menopausal gonadotrophins in the treatment of infertility associated with minimal or mild endometriosis: a controlled randomized study. Fertil Steril 1992; 58: 28-31

42 Chillik CF, Acosta AA, Garcia DJ et al. The role of in vitro fertilization in infertile patients with endometriosis. Fertil Steril 1985; 44: 56-61

43 Mills MS, Eddowes HA, Cahill DJ et al. A prospective controlled study of in-vitro fertilization, gamete intra-fallopian transfer and intrauterine insemination combined with superovulation. Hum Reprod 1992; 7: 490-494

44 Remorgida V, Anserini P, Croce S et al. Comparison of different ovarian stimulation protocols for gamete intrafallopian transfer in patients with minimal and mild endometriosis. Fertil Steril 1990; 53: 1060-1063

45 Marcoux S, Maheux R, Berube S et al. Laparoscopic surgery in infertile women with minimal or mild endometriosis. New Eng J Med. 1997; 337: 217-222

46 Olive DL, Stohs GF, Metzger DA et al. Expectant management and hydrotubation in the treatment of endometriosis-associated infertility. Fertil Steril 1985; 44: 35-41

47 Hull MGR. Indications for assisted conception. Br Med. Bull 1990; 46: 580-595

48 Hull MGR. Infertility treatment: relative effectiveness of conventional and assisted conception methods. Hum Reprod 1992; 7: 785-796

49 Olive DL. Conservative surgery. In Schenken RS (ed). Endometriosis: contemporary concepts in clinical management. Philadelphia: Lippincott-Raven, 1989; 213-247

50 Olive DL, Martin DC. Treatment of endometriosis-associated infertility with CO2 laser laparoscopy: the use of one and two parameter exponential models. Fertil Steril 1987; 48: 18-23

51 Schenken RS, Riehl RM. In vitro fertilization embryo transfer and gamete intrafallopian transfer. In: Schenken RS (ed). Endometriosis: contemporary concepts in clinical management. Philadelphia: Lippincott-Raven, 1989; 293-305

52 Ng SC, Chew S. The role of assisted reproductive techniques in endometriosis. In; Minaguchi H, Sugimoto O (eds). Endometriosis today: advances in research and practice. Proceedings of 5WC Endometriosis, Yokohama, Japan 21-24 Oct 1996, Lancester: Parthenon Publishing, 1997

53 Matson PL, Yovich JL. Treatment of infertility associated with endometriosis by in vitro fertilization. Fertil Steril 1986; 46: 432-434

54 Inoue M, Kobayashi Y, Honda I et al. The impact of endometriosis on the reproductive outcome of infertile patients. Am J Obstet Gynecol 1992; 167: 278-282

55 Oehninger S, Rosenwaks Z. In vitro fertilization and embryo transfer: an established and successful therapy for endometriosis. Prog Clin Biol Res 1990; 323: 319-335

56 Dicker D, Goldman JA, Levy T, Feldbert D, Ashkenzai J. The impact of long-term gonadotropin-releasing hormone analogue treatment on preclinical abortions in patients with severe endometriosis undergoing in vitro fertilization-embryo transfer. Fertil Steril 1992; 57; 597-600