Nowe aspekty w patogenezie endometriozy

Ginekologia

J. McLaren, A Prentice, Department of Obstetrics and Gynaecology, Reproductive Molecular Research Group, University of Cambridge, The Rosie Maternity Hospital, Robinson Way, Cambridge CB2 2SW, UK. Tłumaczył Jan Dobrowolski

Endometrioza jest jedną z najczęstszych łagodnych patologii występujących u kobiet w wieku reprodukcyj ­nym. Szacuje się, że cierpi na nią około 10-25% kobiet zgłaszających się do ginekologa w Wielkiej Brytanii i w Stanach Zjednoczonych. Choroba ta jest poważnym problemem klinicznym i społecznym, ma wpływ na ży­cie seksualne i rozrodczość. Przebieg endometriozy zwykle zależy od hormonów jajnikowych. Ektopowo występujące endometrium może ulegać cyklicznym zmianom, podobnym, ale nie identycznym, do obser­wowanych w tkance o prawidłowej lokalizacji. Objawy są zmienne, a żaden z nich nie jest patognomoniczny dla tej choroby. Najczęściej występujące symptomy zo­stały wymienione w tabeli 1.

Chociaż endometrioza występuje często, jej patogene ­za jest stosunkowo słabo poznana.

C ECHY ZEWNĘTRZNE

Endometrioza jest definiowana jako obecność tkanki histologicznie podobnej do endometrium w miejcach poza jamą macicy. Rozpoznanie jest stawiane po stwier ­dzeniu, w trakcie laparotomii lub laparoskopii, ognisk endometriozy na otrzewnej lub powierzchni surowiczej narządów w obrębie miednicy mniejszej. Ogniska te mogą też pojawić się w miejscach poza miedni­cą. Ektopowo występująca błona śluzowa maci­cy została klasycznie opisana jako błękitnawo-sine ogniska lub torbiele endometrioidalne jajni­ka (torbiele czekoladowe). Torbiele te nie znaj­dują się wewnątrz masy jajnika lecz są w rzeczy­wistości wpukleniami powierzchni, tworzącymi się na skutek miejscowej reakcji odczynowej, powo­dowanej cyklicznymi krwawieniami. Ostatnio stwierdzono, że istnieją liczne, zróżnicowane mor­fologicznie postacie ¹ . Mogą one uzewnętrzniać się jako białe, czerwone lub jasne pęcherzykowe implanty, żółte grudki, błyszczące zmiany krwo ­toczne, guzkowate implanty i białe zmiany włók­niste (ryc. 1).

Ewolucja endometriozy otrzewnowej

Obserwacje prowadzone w warunkach klinicz ­nych sugerują, że rozmieszczenie i obraz morfo­logiczny implantów są zależne od wieku. W młod­szej grupie wiekowej częściej występują zmiany o charakterze jasnych grudek, rzadziej zmiany niebiesko-sine. Wskazuje to na fakt, że każdy endometrioidalny implant podlega swoistym przemianom. Wczesne zmiany pojawiają się w postaci różowo-czer-wonych ognisk i charakteryzują się zwiększonym una-czynieniem lub świeżym krwawieniem. Zawierają one zwykle gruczoły i zrąb, bezzwłóknień (ryc.2). Otaczają­ca je otrzewna jest w większym stopniu unaczyniona. Przyjmuje się, że takie zmiany są najaktywniejsze. Star­sze ogniska mają charakterystyczny ciemnoniebieski wygląd, mają one mniej gruczołów, mniej zrębu i są mniej aktywne niż zmiany wczesne. Wygojone ogniska są bia łe, zawierają tkankę włóknistą oraz pozostałości nieaktywnej tkanki gruczołowej i zrębu. W świe ­tle najnowszych poglądów, na istotę zmian histo­patologicznych endometriozy, poprawiona klasy­fikacja American Fertility Society stała się nie­właściwa dla doboru leczenia, ponieważ jest ona oparta jedynie na wzrokowej obserwacji zmiany, bez uwzględniania typu jej histologii, czy aktyw­ności czynnościowej.

Być może w przyszłości podejmowanie decyzji co do leczenia, będzie uwzględniało takie para ­metry jak obraz histologiczny, stopień zaawan­sowania i głębokość zmiany.

Ryc. 2- Przekrój histologiczny endometriozy w cieśni szyjkowo-macicznej, ukazujący charakterysyczny zrąb, podobny jak w endometrium (S) i nabłonek gruczołowy (GE)

Częstość i miejsca występowania endometriozy

Trudno ustalić rzeczywistą częstość występowa ­ nia endometriozy, ponieważ ostateczne rozpo ­znanie stawiane jest w czasie laparotomii lub la­paroskopii. Dostępne dane dotyczą częstości występowania choroby w grupach pacjentek, u których występują objawy kliniczne. ² ' ³ Opierając się na bieżą ­cych badaniach można stwierdzić, że co najmniej 2-5% wszystkich kobiet w wieku reprodukcyjnym cierpi na endometriozę. Najczęstszą lokalizacją zmian endome- trioidalnych jest obszar miednicy, (ryc.3).

E TIOLOGIA

Dokładna etiologia endometriozy nie jest jeszcze jasno zdefiniowana. Sugerowano jednak, że czynnik dziedzicz ­ ny, rasa, ekspozycja na sterydy jajnikowe, niepłodność i dootrzewnowy refluks krwi miesiączkowej mogą przy ­czyniać się do indywidualnej skłonności do rozwoju tej choroby. ³ – ⁵

Genetyka

Udowodniono genetyczne predyspozycje do rozwoju endometriozy. Stwierdza się wyższą częstość występo ­ wania choroby u krewnych pierwszego rzędu kobiet chorujących na endometriozę. W jednym z opracowań donoszono o częstości rzędu 6-7%. ⁶ Stwierdzono, że skłonność do wystąpienia choroby zależy od wielu czyn ­ ników t.j., że ekspresja fenotypowa jest rezultatem od ­działywań pomiędzy czynnikami genetycznymi i środo­ wiskowymi. Ostatnio sugerowano istnienie związku po ­ między występowaniem naturalnych rudych włosów i czynnikami, które prowadzą do rozwoju endometriozy. Sugestie te oparto na badaniu retrospektywnym i jed ­ nocześnie spekulowano na temat genetycznego powią ­ zania tych zjawisk.

Czynnik rasowy

Wczesne opracowania sugerowały, że istnieje związek pomiędzy czynnikiem etnicznym a endometriozą oraz, że choroba ta występuje częściej u kobiet rasy kauka ­skiej niż u czarnych. Nie uwzględniano jednak czynni­ków wpływających na diagnostykę, takich jak status socjo-ekonomiczny, czy dostęp do laparoskopii diagno­stycznej. Późniejsze badania nie potwierdziły znacze­nia czynnika rasowego. Wydaje się, że tylko u Japonek endometriozą występuje częściej niż u innych ras. ⁸

Sterydy jajnikowe

Większość przypadków endometriozy zależna jest od estrogenów, które stymulują rozrost tkanki. Również pozostałe hormony sterydowe mają na nią swój wpływ. ⁹ Endometriozy nie opisywano u dziewczynek przed pierw ­szą miesiączką, rzadko też występuje u kobiet po me-nopauzie (z wyjątkiem pacjentek leczonych egzogen­nymi estrogenami lub gdy poziom endogennych estro­genów pozostaje wysoki). Stosowane schematy lecze­nia opierają się na tej zależności, powodując stan hy-poestrogenizmu lub zwiększając stężenia progestage-nów lub androgenów. Sugeruje się, że palenie tytoniu i ćwiczenia fizyczne, jako że prowadzą do obniżenia stę ­ żenia estrogenów, są skojarzone z mniejszą częstością występowania endometriozy. ¹⁰ Powiązanie estrogenów z endometriozą zogniskowało badania na endometrium i zaowocowało stworzeniem obecnych endokrynologicz ­nych schematów leczenia. Jednak jak to omówimy póź­ niej, zwrócenie uwagi badaczy na inne aspekty choro ­by, może doprowadzić do opracowania alternatywnych schematów terapii.

Refluks krwi miesiączkowej do jamy otrzewnej

Endometriozą jest kojarzona z refluksem menstruacyj-nym. ¹¹ Jest częstsza u kobiet, których prawidłowe mie ­siączkowanie jest niemożliwe z powodu anomalii maci­cy i u tych, które wcześniej zaczęły miesiączkować, które mają krótszy cykl i wydłużony czas miesiączki. Liczba przebytych cykli miesiączkowych, okres na jaki zostało przerwane miesiączkowanie z powodu ciąży i porodu, są również ważnymi czynnikami. Wszystkie te elemen ­ty wskazują na bezpośrednią zależność pomiędzy mie­ siączkową kontaminacją tkanek miednicy mniejszej a pojawieniem się ognisk endometriozy.

Niepłodność

Istnieje związek pomiędzy niepłodnością a endometrio ­zą.12 Jednak wieloczynnikowa natura obu tych niepra­widłowości sprawia, że trudno jest uzasadnić rolę etio­logiczną endometriozy w niepłodności. Endometriozą powoduje niepłodność bezpośrednio tylko wtedy, kiedy

dochodzi do zmian w prawidłowej anatomii jajnika i jajo ­ wodu. Sytuacja odwrotna również może być prawdziwa w przypadku minimalnej lub łagodnej endometriozy, gdy niepłodność jest czynnikiem sprawczym w etiologii tej choroby. Niezależnie od związku między tymi patolo ­giami, rozpoznanie endometriozy stawiane na podsta­wie obrazu klinicznego jest częstsze u kobiet niepłod­ nych.

Podsumowując, istnieją dowody sugerujące, że czynnik dziedziczny i niepłodność są skojarzone z endometrio-zą. Niewiele zaś jest dowodów na poparcie zależności choroby od rasy, wieku, klasy społecznej lub typu oso ­ bowości. Czynniki, które wpływają na indywidualną eks ­ pozycję na endogenne estrogeny, takie jak ćwiczenia fizyczne i palenie tytoniu, czy zwiększone ryzyko re-fluksu krwi miesiączkowej, mogą wpływać na rozwój endometriozy.

H ISTOGENEZA

Istnieją liczne teorie wyjaśniające histogenezę endome ­ triozy. ^14,13 Żadna z nich nie określa umiejscowienia i czę ­ stości występowania ektopowego endometrium we wszystkich przypadkach. Teorie patogenezy tej choro ­by można podzielić na trzy podstawowe kategorie:

1. Metaplazja komórek nabłonka pierwotnej jamy ciała

Przewody Miillera, nabłonek powierzchni jajnika i otrzew ­na brzuszna pochodzą z nabłonka pierwotnej jamy cia­ ła i sugerowano powstawanie tkanki endometrioidalnej z transformacji komórek wewnątrz mesotelium pierwot ­ nej jamy ciała. ¹⁴ Istnieją dowody na to, że komórki otrzewnej mogą przy odpowiedniej stymulacji, przeisto ­czyć się w komórki endometrium. ¹⁵ Jednak nie ma osta ­ tecznych dowodów dla uzasadnienia tej teorii. Gdyby endometrioza była skutkiem metaplazji, rozmieszcze ­nie jej ognisk na otrzewnej byłoby bardziej równomier­ne niż w rzeczywistości. Jednocześnie choroba miała­by jeden obraz histopatologiczny, zwiększoną częstość występowania wraz z wiekiem oraz rozwijałaby się tak­że pomimo braku macicy. W rzeczywistości taki obraz choroby nie występuje. Endometrioza u mężczyzn zo­stała rozpoznana tylko u osobników z endometrioidal-nym rakiem prostaty z przerzutami, leczonych wysoki­mi dawkami egzogennych estrogenów.

2. Teoria implantacji komórek endometrium

Teoria implantacji została po raz pierwszy przedstawio ­na przez Sampsona. ¹⁶ Sugerował on, że endometrioza powstaje na skutek implantacji komórek złuszczonego endometrium, które na drodze refluksu jajowodowego rozsiewane są w czasie miesiączki w jamie otrzewno ­ wej.

Obecnie wiadomo, że refluks jajowodowy jest u kobiet częstym zjawiskiem. Endometriozę stwierdza się głów ­nie tam, gdzie pochodzące z refluksu komórki endome­ trium docierają najłatwiej, t.j. na nieregularnej powierzch ­ni jajnika oraz w zachyłkach otrzewnej, szczególnie w zatoce Douglasa. Wiele dowodów wskazuje na to, że rozsiewane komórki są żywe i zdolne do implantacji. Chociaż nie ma ostatecznych potwierdzeń opisywanej teorii, ma ona jednak najsolidniejsze podstawy nauko­ we.

3. T eoria indukcji

Obejmuje ona połączenie teorii pochodzenia lokalnego i endometrialnego tkanki endometrioidalnej. Według tej teorii czynnik (lub czynniki) pochodzące z błony śluzo ­wej, napływające w czasie miesiączki do miednicy, mogą działać na niezróżnicowane komórki mezenchymalne, powodując ich różnicowanie w kierunku tkanki endome­ trium. Teoria ta została rozwinięta na podstawie doświad ­czalnych prac na szczurach, ¹⁷ nie udało się jednak uzy ­skać jednoznacznie przekonujących dowodów. Potrze­ba więcej danych, aby uzasadnić tę teorię, tym bardziej, że brak dowodów na jej potwierdzenie u gatunków, u których endometrioza powstaje samoistnie.

P ATOGENEZA

Obecnie pogląd na patogenezę endometriozy opiera się na badaniach nad właściwościami prawidłowo usytuowa ­nego i występującego ektopowo endometrium oraz tka­nek otaczających ektopowe ogniska. Obecnie lepiej ro­ zumiemy mechanizmy odpowiedzialne za implantację tkanki endometrium, unaczynienie jej i otaczającej ją otrzewnej oraz przeżycie komórek w zasadniczo agre ­sywnym immunologicznie otoczeniu.

Usytuowane prawidłowo / występujące ektopowo endometrium

Najważniejszymi patomechanizmami w teorii implanta ­ cji są: zjawisko refluksu jajowodowego oraz implanta- cja złuszczonego endometrium. Jak opisano wcześniej, refluks jajowodowy występuje u większości kobiet. ¹¹

Ryc. 3 – Lokalizacja anatomiczna endometriozy stwier ­dzana w czasie laparoskopii. Liczby wskazują odsetek pa­ cjentek z ogniskami w określonych miejscach. Reproduko ­ wane za pozwoleniem The American College of Obstetricians and Gynecologists (z Jenkins S, Olive DL, Haney AF. Endo ­ metrioza: patogenetyczne implikacje anatomicznego roz ­mieszczenia [zmian-tłum]. Obstet Gynecol 1986; 67:335- 33S).

Ostatnie badania mRNA metodą hybrydyzacji in situ i białek metodą barwienia immunohistochemicznego ujawniły, że endometcrum zawiera szereg czynników wzrostu i angiogenezy, ¹⁸ ' ¹⁹ Uważa się, że czynniki te odgrywają główną rolę w cyklicznej mitozie, różnicowa ­ niu i unaczynieniu endometrium. Zatem tkanka posia ­dająca dużą ich ilość może przejawiać skłonność do implantacji. Różnice pomiędzy ilością i rodzajem czyn­ników stwierdzonych w złuszczonym endometrium u kobiet z endometriozą i bez, mogą mieć zasadnicze znaczenie w patogenezie tej choroby. Wykazano, że ektopowa tkanka endometrioidalna również zawiera opisywane czynniki (tabela 2). Większość z nich znaj­duje się w komórkach nabłonka, z wyjątkiem IL-6, który występuje głównie w komórkach zrębu. Ich obecność może mieć zasadniczy wpływ na niezbędną dla przeży ­ cia komórek proliferację i waskularyzację tkanki ekto-powej. Chociaż czynniki te stwierdzono w komórkach zrębu i nabłonka, w przypadku czynnika VEGF najwyż ­ szy poziom ekspresji notuje się w populacji aktywowa ­nych, rezydentnych makrofagów tkankowych (McLaren, oddane do publikacji). Komórki te mogą być źródłem czynników wzrostu/angiogenezy głęboko w tkance en- dometrialnej. Obecność leukocytów w ektopowej błonie śluzowej macicy może wynikać z silnej aktywności che-motaksji czynników GM-CSF i MCP-1. Niewiele jest danych, dotyczących bezpośredniego porównania czyn ­ ników wzrostu/angiogenezy między tkanką prawidłowo usytuowaną i ektopowa. W przeprowadzonych bada ­niach nie udało się wykazać istotnych różnic ilościowych czynników pomiędzy tymi grupami.

Stwierdzono, że tkanka o prawidłowej lokalizacji jak i ektopowa posiadają zarówno receptory estrogenowe jak i progesteronowe. ²⁰ ' ²¹ W badaniach, w których odnajdy ­ wano te receptory, stwierdzono, że oba ich typy wystę ­pują rządzie'] w komórkach gruczołowych i komórkach zrębu tkanki ektopowej, niż w komórkach tkanki prawi ­dłowo zlokalizowanej. Ponadto, największe różnice były obserwowane w fazie folikularnej cyklu. Obecność obu receptorów wyjaśnia zależność występowania tych tka ­ nek od sterydowych hormonów płciowych. Dostarcza jednocześnie dowodów na to, że genezy endometriozy należy poszukiwać w samym endometrium, ponieważ w tkance wyjściowej występują oba typy receptorów. W mezotelium otrzewnej nie stwierdza się występowania żadnego z tych receptorów. Pomimo to, brak jakościo ­wych różnic między prawidłowym a ektopowym endo­metrium sugeruje, że endometriozą nie jest zasadniczo chorobą endometrium

Cząsteczki adhezji komórkowej

Implantacja złuszczonego endometrium w jamie otrzew ­ nowej jest analogiczna do procesów zachodzących w czasie inwazji komórek nowotworowych. Po pierwsze wymagana jest adhezja żywych komórek na powierzchni tkanek narządów miednicy, po której następuje prote ­olityczne trawienie substancji pozakomórkowej, a na koniec inwazja i stabilizacja tkanki.

Ostatnie prace koncentrowały się na ekspresji i poten ­cjalnej roli cząsteczek adhezji komórkowej w endome-triozie. W szczególności, na ich występowaniu na bło­nie śluzowej macicy, w tkankach pochodzących z re fluksu jajowodowego i tkance endometrioidalnej. ²² ' ²³

Czą ­ steczki adhezji komórkowej, przede wszystkim integry-ny i cadheryny, są głównymi determinantami adhezji komórka-komórka, jak również komórka-matrix. Opisy ­wana teoria zakłada, że występowanie tych cząsteczek na komórkach i tkance może mieć znaczenie w począt­ kowej adhezji złuszczonego endometrium. Wyniki wielu badań wykazują, że integryny i cadheryny rzeczywiście stwierdza się na błonie śluzowej macicy, tkance wypły ­wającej z krwią miesiączkową oraz ektopowej tkance endometrioidalnej, chociaż wydaje się, że nie ma różni ­ cy pomiędzy nasileniem adhezji komórkowej w tkance prawidłowej i ektopowej. Obecność tych cząsteczek powinna umożliwiać tkance implantację. Brak różnic pomiędzy równoczasowo pobranymi tkankami wzmac ­ nia teorię, że endometrium bezpośrednio daje początek endometriozie. Chociaż dokładny mechanizm subkomór- kowy, dzięki któremu komórki endometrium mogą przy ­łączać się do błony surowiczej otrzewnej, wymaga jesz­ cze dalszych badań.

Aktywność enzymów proteolitycznych

Trawienie proteolityczne matrix pozakomórkowej, które następuje po wstępnym złączeniu, jest istotne dla uda ­ nej implantacji. Metaloproteinazy są niejednorodną ro ­dziną enzymów odpowiedzialnych za rozkład składni­ ków matrix pozakomórkowej i są one podzielone na trzy główne klasy zależnie od rodzaju substratu. Ostatnio wykazano, że trzy główne klasy metaloproteina z znaj ­dują się w prawidłowym endometrium i wydają się od­ grywać pewną rolę w jego zmianie i przebudowie. ²⁴ Po ­ nadto, obecność tych enzymów i ich utrzymywanie w złuszczonym endometrium może być istotne w proce ­ sie zagnieżdżania się tkanki endometrioidalnej i w okre ­śleniu jej potencjału inwazyjnego. Jednak do chwili obec­ nej nie ma danych wskazujących na to, czy złuszczona błona śluzowa macicy lub tkanka endometrioidalna same zawierały te enzymy.

Immunologia

Złuszczona błona śluzowa macicy, wewnątrz jamy otrzewnej, jest zazwyczaj rozpoznawana jako obca an-tygenowo, co powoduje wzmocnioną odpowiedź immu ­ nologiczną przejawiającą się we wzroście liczby i akty ­wacji makrofagów otrzewnowych i zwiększonej aktyw­ności komórek NK (natural killer), cytotoksycznych lim- focytów-T. Prawidłowo, ektopowe endometrium jest nisz ­ czone przez te aktywne komórki. Ujawnia się teraz, że zmiany w odpowiedzi immunologicznej, zarówno humo- ralnej jak i komórkowej, mogą odgrywać ważną rolę w patogenezie endometriozy. ²⁵ ' ²⁷ Sugeruje się, że endo ­metriozą może w rzeczywistości być chorobą autoim-munologiczną, w której wzrasta poziom immunoglobu-lin i wysoka częstość autoprzeciwciał (antyendometrial-nych). Rzeczywiście, endometriozą posiada niektóre cechy choroby autoimmunologicznej, takie jak predys­pozycja genetyczna, częstsze występowanie u kobiet i uszkodzenie tkanek. Jednak pozostaje rzeczą niewyja ­ śnioną czy autoprzeciwciała są rzeczywiście bezpośred ­nio odpowiedzialne za powstanie tej choroby, czy też są jedynie jej skutkiem.

Alternatywnie, niepełna odpowiedź komórkowa, obejmu ­ jąca makrofagi, komórki NK, oraz cytotoksyczne limfo-cyty-T, jest coraz częściej uznawana za prawdopodob ­ne wyjaśnienie przeżycia tkanki ektopowej w jamie otrzewnej. Ostatnie badania wykazały, że cytotoksycz­ne właściwości tych komórek są znacznie zablokowa­ ne w endometriozie. Ponadto, obserwuje się wzrost zdol ­ ności monocytówdo stymulacji implantacji i proliferacji komórek endometrium. W ten sposób nieskuteczna eli ­minacja komórek pochodzących z refluksu jajowodowe­ go może pozwolić na ich przeżycie w pierwszym etapie, umożliwiając implantację, a w dłuższym czasie promu ­ jąc ich proliferację.

Płyn otrzewnowy

Komórkowe i biochemiczne elementy płynu otrzewno ­wego nabierają coraz większego znaczenia w procesie endometriozy. W tym właśnie obszarze dokonuje się ostatnio postęp w naszym rozumieniu patogenezy tej choroby. Płyn otrzewnowy obmywa ogniska endometrio ­ zy i sugeruje się, że może on mieć wpływ nie tylko na zdolność tkanki ektopowej do implantacji, ale również na jej przeżycie, unaczynienie oraz progresję choroby. W ostatnich latach wzrosło nasze zrozumienie roli skład ­ników płynu otrzewnowego. ²⁸ Płyn otrzewnowy zawiera wiele czynników wzrostu i angiogenezy. Stężenie nie ­których z nich jest podwyższone w endometriozie (ta­bela 3). Czynniki te są istotne w procesie proliferacji i waskularyzacji tkanki endometrioidalnej jak i gromadze­niu i aktywacji makrofagów otrzewnej. Ostatnio, w naszym laboratorium, wykazaliśmy podwyższone pozio­my silnego czynnika angiogenezy VEGF, w płynie otrzewnowym u kobiet z endometriozą (McLaren, w dru ­ ku). Najwyższe poziomy stwierdzono w fazie prolifera-cyjnej cyklu w czasie, kiedy otrzewna jest eksponowa ­ na na zarzucone wcześniej komórki endometrium. Kon ­tynuowane są prace nad dalszym wyjaśnieniem roli skład­ ników płynu otrzewnowego i jakichkolwiek zmian, które mogłyby być wyraźne w endometriozie i dlatego ważne w patogenezie tej choroby.

Makrofagi otrzewnej

Istnieje kilka możliwych źródeł czynników znalezionych w płynie otrzewnowym – ze złuszczonego endometrium, płynu pęcherzykowego lub makrofagów otrzewnowych. Makrofagi znane są jako istotne źródło wielu czynników wzrostu i angiogenezy. ²⁹ Od dawna już wiadomo, że naj ­ większą grupą komórek w płynie otrzewnowym są ma-krofagi i że w endometriozie jest ich więcej, mają one większe rozmiary i większą aktywność. Ponadto, ostat ­nio wykazano, że makrofagi otrzewnowe wydzielają wie­le substancji: IL-b, TNF, IL-6 i VEGF. Wiele z tych związ­ ków ma podwyższone stężenia w następstwie aktywa ­cji komórki. Sugeruje to bezpośredni związek pomiędzy endometriozą aktywacją makrofagów i ich aktywnością wydzielniczą. Obecność tkanki endometrium jest uwa­żana za główny bodziec aktywujący makrofagi. Jednak makrofagi mogą być aktywowane przez szereg bodź­ ców i wydaje się, że u kobiety, u której rozwija się endo ­ metriozą, nagromadzenie się tych komórek jest raczej przyczyną choroby niż jej skutkiem. W każdym przy ­padku obecność tkanki endometrium zapewnia silny bodziec dla aktywacji makrofagów i chociaż ich właści ­wa rola, w tej chwili, nie jest jasna, ich znaczenie w en­dometriozie stale rośnie. Konsekwencją tego jest możli­wość, w przyszłości, leczenia celowanego skierowane­ go na te komórki, prawdopodobnie poprzez supresję określonej aktywności wydzielniczej w wyniku terapii genowej i/lub selektywnych antagonistów.

P ODSUMOWANIE

Endometrioza stanowi istotny i często występujący pro ­blem ginekologiczny. Jest to choroba dynamiczna z peł­ną gamą objawów i form histologicznych, które mogą ulegać zmianie przez całe życie kobiety. Patogeneza tej zasadniczo estrogeno zależnej choroby pozostaje enigmatyczna, a żadna teoria nie jest w stanie w pełni wyjaśnić wszystkich przypadków endometriozy. Złożo­ność i prawdopodobnie wieloczynnikowa natura tej cho­roby przyczynia się do trudności w wyjaśnieniu jej praw­dziwej patogenezy. Sugeruje się, że u kobiet, u których dochodzi do rozwoju endometriozy, złuszczona błona śluzowa endometrium przeżywa i rozwija się dzięki zmniejszonej odporności i występowaniu podwyższo­nych stężeń czynników wzrostu i angiogenezy w jamie otrzewnej. Czynniki te mogą pochodzić ze zwiększonej populacji aktywnych makrofagów otrzewnej. Niezbęd­ne są dalsze prace, aby wyjaśnić rolę tych komórek oraz czynników lokalnych w środowisku otrzewnej w patoge­nezie endometriozy, co może doprowadzić do rozwoju nowych, alternatywnych metod leczenia.

Piśmiennictwo