Leczenie przeciwzakrzepowe w ciąży

Położnictwo

Elizabeth H. Horn, Departments of Medicine and Haematology, University Hospital, Nottingham, UK. Tłumaczył Krzysztof Cedro

Stosowanie leków przeciwzakrzepowych w ciąży może być uzasadnione w leczeniu lub profilaktyce za- krzepicy żył głębokich, a także, u pacjentek z wszczepioną sztuczną zastawką serca, jako profilaktyka zakrzepów w obrębie zastawek i zapobieganie zatorom obwodowym. Leczenie przeciwzakrzepowe bywa także wskazane w ciąży u kobiet, które mają wrodzoną lub nabytą wadę serca.

Statystyki dotyczące śmiertelności ciężarnych kobiet w krajach Zachodnich wskazują, że zatorowość płucna jest główną przyczyną zgonów. Wyniki tych badań, jak również coraz lepsze poznanie czynników ryzyka zakrzepicy powodują, że leki przeciwzakrzepowe są stosowane w okresie ciąży i połogu coraz częściej. Dla położników staje się istotna dokładna znajomość podstaw farmakologii, działań niepożąda ­ nych, wskazań klinicznych oraz innych zagadnień związanych ze stosowaniem tych leków. Heparyna, nie przenikająca przez barierę łożyskową, jest preparatem z wyboru w leczeniu zakrzepicy żylnej w ciąży. Natomiast pochodne warfaryny nie powinny być stosowane u kobiet ciężarnych, gdyż przechodzą przez łożysko i mogą prowadzić do powstania wad rozwojowych płodów. Skuteczność heparyny w zapobiega ­ niu tworzenia się zatorów obwodowych u osób ze sztucznymi zastawkami serca jest ciągle nie udowod ­ niona, w związku z tym, lekiem przeciwzakrzepowym z wyboru w drugim trymestrze ciąży u tych pacjen ­ tek jest warfaryna.

H EPARYNA NIEFRAKCJONOWANA I HEPARYNY NISKOCZĄSTECZKOWE

Podstawy farmakologii

Heparyny są lekami powodującymi szybki efekt prze ciwzakrzepowy. Ich czas działania jest krótszy od war ­faryny. Podawane być muszą pozajelitowe – drogą pod­ skórną lub dożylną.

Heparyna niefrakcjonowana jest niejednorodną miesza ­ niną naturalnych glikozaminoglikanów, których masa cząsteczkowa waha się od 5000 do 30000. Heparyna wiąże się z zawartą w osoczu antytrombiną, znacznie nasilając jej działanie hamujące aktywność czynników krzepnięcia, w tym czynnika X a i trombiny (czynnik ll a ). Aby cząsteczka heparyny mogła związać się z antytrom ­biną i spowodować efekt przeciwzakrzepowy, musi po­ siadać swoisty łańcuch pentasacharydowy. Zaledwie jedna trzecia cząsteczek standardowej heparyny ma w swojej strukturze tę sekwencję. Dla wywołania odpo ­wiedniego działania anty-ll a , cząsteczka heparyny musi posiadać 18-sacharydowy fragment, który umożliwia powstanie kompleksu antytrombiny, trombiny i hepary ­ ny. ¹ ' ²

Heparyny niskocząsteczkowe produkowane są ze stan ­dardowej heparyny. Charakteryzują się one masą czą­ steczkową 4000-6500 oraz długością łańcucha wyno ­ szącą średnio 15 sacharydów. Zatem, ponieważ stosun ­ kowo mało drobin heparyn niskocząsteczkowych posia ­da swoistą sekwencję 18-sacharydową, niezbędną dla aktywności anty-ll a , heparyny niskocząsteczkowe cha ­rakteryzują się wyższym stosunkiem aktywności anty- X a do anty-ll a niż heparyna niefrakcjonowana. ³ Z powo ­ du tych różnic w działaniu przeciwzakrzepowym, monitorowanie skuteczności leczenia w przypadku heparyny niefrakcjonowanej polega na kontrolowaniu czasu kaoli-nowo-kefalinowego (APTT – activated partial thrombopla-stin time). Heparyny niskocząsteczkowe nie wydłużają APTT, a gdy niezbędne jest monitorowanie skuteczno ­ści leczenia, stosuje się pomiar aktywności anty-X a . ⁴

Heparyna niefrakcjonowana wiąże się silnie z komórka ­mi śródbłonka i białkami osocza, w tym ze swoistym produktem degranulacji krwinek płytkowych – czynnikiem płytkowym 4 (platelet factor 4). Heparyny niskocząstecz­kowe wiążą się z komórkami śródbłonka i z białkami osocza w znacznie mniejszym stopniu. ³ ' ⁵ Eliminacja heparyny niefrakcjonowanej odbywa się głównie drogą wychwytu przez komórki śródbłonka i makrofagi. Na ­stępnie cząsteczki heparyny poddawane są procesom depolimeryzacji i desulfuracji, które zachodzą szybko ale ulegają wysyceniu. Drugą drogą eliminacji heparyny niefrakcjonowanej jest wydalanie przez nerki – proces wolniejszy, lecz nie podlegający wysyceniu. ¹ Natomiast heparyny niskocząsteczkowe są wydalane przez nerki w postaci niezmienionej. Konsekwencjami różnic w wią ­zaniu się z białkami osocza i w wydalaniu heparyny nie­frakcjonowanej i heparyn niskocząsteczkowych jest lep­ sza dostępność biologiczna, dłuższy okres półtrwania i lepiej przewidywalny efekt przeciwzakrzepowy tych ostatnich. ³ ' ⁴ Umożliwia to także rezygnację z laborato ­ryjnego monitorowania skuteczności leczenia oraz umożliwia w większości przypadków podawanie leku podskórnie, jeden raz na dobę. Heparyny niskocząstecz ­ kowe są ponadto bezpieczniejsze (patrz poniżej), rza ­dziej powodując występowanie małopłytkowości pohe-parynowej. ⁶ Obecnie największą ich wadą jest stosun ­kowo wysoka cena.

Chociaż poszczególne preparaty heparyn niskocząstecz ­ kowych są podobne pod względem kinetyki i działania przeciwzakrzepowego, jednak nie są one identyczne, a instytucje odpowiedzialne za dopuszczanie leków do użytku, traktują je jako odrębne preparaty. Nie zostało dotychczas wyjaśnione, czy pomiędzy poszczególnymi heparynami niskocząsteczkowymi występują różnice, istotne z punktu widzenia zastosowania klinicznego. ⁵

D ZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE

Ani heparyna niefrakcjonowana, ani preparaty heparyn niskocząsteczkowych nie przenikają przez barierę łoży ­skową, nie występują zatem działania uboczne tych le­ ków w odniesieniu do płodu. ⁷ ' ⁹ Podejmując decyzję o zastosowaniu heparyny w profilaktyce zakrzepicy żyl- nej w ciąży, trzeba uwzględnić zagrożenie matki działa ­ niami niepożądanymi leku oraz ocenić kliniczne ryzyko wystąpienia zakrzepicy. Wydaje się zatem uzasadnio ­ne, by przed omówieniem możliwych zastosowań hepa­ ryn w położnictwie, skupić się na tych działaniach ubocz ­ nych, które te leki mogą powodować.

Krwawienia

Jednym z możliwych powikłań leczenia heparyną są krwawienia. Jakkolwiek w przypadku heparyn niskoczą ­steczkowych zagrożenie krwawieniami zależy od inten­ sywności leczenia i stosowanych dawek, jednak rów ­ nież inne czynniki odgrywać mogą istotną rolę (np. jed ­ noczesne stosowanie kwasu acetylosalicylowego, nie ­dawno przebyty zabieg chirurgiczny). ¹⁰ Profilaktyczne stosowanie małych dawek heparyny niefrakcjonowanej po zabiegach chirurgicznych wiązało się, co prawda, z częstszym występowaniem krwiaków przyrannych, na ­ tomiast nie obserwowano zwiększonej częstości wystę ­ powania poważnych krwawień. ¹¹ Pozostaje w sferze kontrowersji, czy heparyny niskocząsteczkowe stoso ­wane profilaktycznie w chirurgii, powodują mniejsze zagrożenie powikłaniami krwotocznymi niż heparyna niefrakcjonowana. ⁵ ' ¹⁰ ' ¹² W badaniu, w którym porówny ­wano efekty leczenia zakrzepicy za pomocą heparyny niefrakcjonowanej i preparatów niskocząsteczkowych wykazano, że stosowanie tych drugich wiąże się ze zna ­ miennym zmniejszeniem częstości powikłań krwotocz ­ nych. ¹³

Profilaktyczne stosowanie małych dawek heparyny nie ­ frakcjonowanej i preparatów heparyn niskocząsteczko ­ wych w położnictwie, nie wydaje się wiązać ze zwięk ­szonym zagrożeniem powikłaniami krwotocznymi ani w okresie przed- ani okołoporodowym. ¹ ''- ¹⁶ Badania dowo ­ dzą, że profilaktyczne podawanie małych dawek hepa ­ryny może być najczęściej bezpiecznie kontynuowane w czasie porodu. W dalszej części artykułu zostanie dokładnie omówiony sposób prowadzenia porodu u pa ­ cjentek leczonych przeciwzakrzepowo.

W przypadku wystąpienia poważnego krwawienia u oso ­by leczonej heparyną działanie przeciwzakrzepowe leku należy zneutralizować podaniem protaminy (1 mg pro-taminy znosi działanie 100 jednostek heparyny niefrak­cjonowanej). Protaminę należy podawać powoli dożyl­nie, w dawce nie przekraczającej 50 mg. Działanie he­paryn niskocząsteczkowych jest słabiej neutralizowane przez protaminę, lecz w przypadku poważnego krwawienia podanie tego preparatu bywa korzystne. ⁵

Małopłytkowość poheparynowa

Małoplytkowość poheparynowa (heparin-induced throm-bocytopenia – HIT) może wystąpić niezależnie od spo ­sobu podawania leku i stosowanego preparatu, chociaż częstość występowania tego powikłania w różnych sche­ matach terapeutycznych jest różna. ¹⁷ Powikłanie to wy ­ stępuje u około 2-3% pacjentów leczonych heparyną niefrakcjonowana. ¹ Spadek liczby krwinek płytkowych spowodowany jest wytwarzaniem przeciwciał, skierowa ­ nych przeciwko kompleksowi heparyny i czynnika płyt ­kowego 4. W badaniach in vitro wykazano, że płytki krwi pochodzące od osoby zdrowej, ulegają agregacji pod wpływem surowicy pobranej od pacjenta z małopłytko- wością poheparynowa. ¹⁸ Spadek liczby krwinek płytko ­ wych obserwuje się najczęściej po upływie 6-10 dni od podania heparyny, a u pacjentów, którzy otrzymywali ten lek w przeszłości – nawet wcześniej. Małoplytkowość poheparynowa jest powikłaniem potencjalnie groźnym, ponieważ u niewielkiej liczby pacjentów dochodzi do zagrażającej życiu zakrzepicy żylnej lub tętniczej. Jest zatem niezwykle ważne, by podczas leczenia heparyną monitorować liczbę krwinek płytkowych. W przypadku podejrzenia wystąpienia małopłytkowości, należy za ­przestać podawania leku. ¹⁷ Można wtedy zastosować heparynoidy*, np. danaparoid. ¹⁹ Heparyny niskoczą ­steczkowe rzadziej powodują wystąpienie małopłytko ­wości poheparynowej ⁶ , są zatem pod tym względem bezpieczniejsze od heparyny niefrakcjonowanej. Ponie ­ waż jednak w badaniach in vitro wykazano częste wy ­stępowanie reakcji krzyżowych ¹⁷ , w przypadku wystą ­pienia małopłytkowości nie może być zalecane stoso­wanie preparatów niskocząsteczkowych.

Osteoporoza

Podawanie heparyny może spowodować powstanie steoporozy. Stwierdzono występowanie zależności między pojawianiem się tego powikłania a czasem trwa ­nia leczenia i stosowanymi dawkami heparyny, natomiast mechanizm patofizjologiczny, leżący u podłoża omawia­nych zmian nie został wyjaśniony. ²⁰ Wydaje się, że może tu odgrywać rolę podatność osobnicza. Zagrożenie ste-oporozą jest szczególnie istotne w położnictwie, ponie ­waż pacjentki otrzymują heparynę przez dłuższy czas. Kobiety leczone heparyną niefrakcjonowana w dawce 20000 IU lub więcej na dobę przez ponad 3 miesiące, są prawdopodobnie szczególnie narażone na wystąpie­nie osteoporozy. ¹⁹ Jest to również powikłanie potencjal ­nie groźne, gdyż może prowadzić do występowania zła­ mań kręgosłupa. Stwierdzono, że u mniej niż 5% pa ­cjentek otrzymujących heparynę profilaktycznie, przez kilka miesięcy w ciąży, pojawia się klinicznie jawna oste-oporoza. ²¹ ' ²² Subklinicznie przebiegające zmniejszenie gęstości tkanki kostnej wydaje się być zjawiskiem częst ­szym, lecz jest prawdopodobnie odwracalne. ²³ ' ²⁴ Zagro ­ żenie osteoporozą przy stosowaniu preparatów hepa ­ryn niskocząsteczkowych nie zostało dotychczas zba­dane na dostatecznie licznych grupach pacjentów. Tym niemniej, wyniki badań laboratoryjnych wydają się wska­zywać na mniejsze zagrożenie tym powikłaniem przy stosowaniu heparyn niskocząsteczkowych w porównaniu z heparyną nie frakcjonowaną. ²⁵ ' ²⁶ Zagrożenie wystą ­ pieniem zmian kostnych musi być uwzględnione przy podejmowaniu decyzji terapeutycznych, u ciężarnych pacjentek, zagrożonych powikłaniami zakrzepowymi.

Zmiany skórne i reakcje alergiczne

Opisywano pojawianie się wokół miejsc wstrzykiwań heparyny niefrakcjonowanej zmian skórnych typu po ­krzywki oraz grudek rumieniowatych. Istnieją być może, wspólne mechanizmy odpowiedzialne za występowanie reakcji skórnych i małopłytkowości poheparynowej. ¹⁹ Donoszono ponadto o martwicy skóry, spowodowanej podawaniem heparyny niefrakcjonowanej. Uogólnione reakcje nadwrażliwości oraz reakcje typu anafilaktycz-nego występują rzadko, lecz także były opisywane.

P RZECIWWSKAZANIA

Istnieje niewiele przeciwwskazań bezwzględnych do leczenia heparyną. Ważnymi, lecz względnymi przeciw ­wskazaniami są: wrodzone lub nabyte zaburzenia ukła­ du krzepnięcia, niedawno przebyte poważne krwawie ­ nie, czynna choroba wrzodowa oraz niedawno przebyty zabieg neurochirurgiczny lub okulistyczny. ¹⁴ Wystąpie ­ nie w przeszłości małopłytkowości poheparynowej jest bezwzględnym przeciwwskazaniem do ponowienia pró ­by podania heparyny niefrakcjonowanej. Nie jest nato­ miast pewne, czy w tej sytuacji można podawać prepa ­ raty heparyn niskocząsteczkowych (chociaż nie zaleca się stosowania tych leków w ostrej fazie małopłytkowo ­ści). ¹⁹

K LINICZNE ZASTOSOWANIE HEPARYNY NIEFRAKCJONOWANEJ I HEPARYN NISKOCZĄSTECZKOWYCH W POŁOŻNICTWIE

Zapobieganie zakrzepicy

W celu zapobiegania zakrzepicy żylnej można stoso ­wać podskórnie małe dawki heparyny niefrakcjonowa­nej lub heparyn niskocząsteczkowych. Skuteczność ta­kiego leczenia została po raz pierwszy udowodniona dla heparyny niefrakcjonowanej w latach siedemdziesiątych – wykazano wtedy zmniejszenie częstości występowa­nia zakrzepicy żył głębokich u pacjentów po zabiegach chirurgicznych. ²⁷ Na przestrzeni lat zgromadzono wiele dowodów mówiących o skuteczności tego sposobu le ­ czenia, zarówno u chorych po zabiegach chirurgicznych, ortopedycznych, jak i u pacjentów internistycznych. Ostatnio wykazano także, że w podobnych sytuacjach klinicznych skuteczne i bezpieczne zapobieganie za ­krzepicy żył głębokich można osiągnąć, podając stałe dawki heparyn niskocząsteczkowych jeden raz na dobę, podskórnie. W sytuacjach szczególnego zagrożenia, np. po rozległych zabiegach ortopedycznych, wykazano nawet większą skuteczność tych preparatów w porów­naniu do heparyny niefrakcjonowanej. ²⁸ ' ²⁹ Preparaty ni-skocząsteczkowe są ponadto znacznie wygodniejsze w stosowaniu – wstrzykuje sieje tylko jeden raz na dobę. Wykazano także, że leki te są bezpieczniejsze od he ­paryny niefrakcjonowanej pod względem częstości po­wodowania małopłytkowości poheparynowej (patrz wy-żej), natomiast pozostaje w sferze kontrowersji, czy rzeczywiście rzadziej, przy ich stosowaniu występują krwa­wienia.

Świadomość zagrożenia powikłaniami zakrzepowo-zatorowymi w praktyce położniczej, doprowadziła do coraz częstszego profilaktycznego podawania hepa ­ryny, szczególnie w okresie okołoporodowym, kiedy zagrożenie zakrzepicą żylną jest największe. Ponad­to w niektórych sytuacjach wskazane może być le­czenie zapobiegawcze również we wcześniejszych okresach ciąży. Nie dysponujemy wynikami kontrolo­wanych badań przeprowadzonych z losowym dobo­rem pacjentów, które wyznaczyłyby standardy profi­laktycznego podawania heparyny w położnictwie. W praktyce klinicznej opieramy się zatem na interpretacji wyników badań i na określaniu zagrożenia powikła­niami zakrzepowo-zatorowymi poprzez porównanie do innych chorób. Zalecenia dotyczące zapobiegania zakrzepicy żylnej w położnictwie zostały opublikowane przez Royal College of Obstericians and Gynaecologi-sts (RCOG) w Wielkiej Brytanii ³⁰ , przez British Society for Haematology ³¹ i przez grupę roboczą American College of Chest Physicians. ³² Zalecenia te różnią się nieco w szczegółach, lecz wszystkie obejmują spo ­soby oceny zagrożenia zakrzepicą i zawierają wska­zania dotyczące sposobów profilaktycznego poda­wania heparyny.

Ze względu na możliwość wywoływania działań niepo ­ żądanych u matki, nie stosuje się pierwotnej profilaktyki przeciwzakrzepowej u wszystkich ciężarnych. W okre ­sie okołoporodowym podaje się zapobiegawczo hepa­rynę przy występowaniu czynników ryzyka, takich jak starszy wiek, otyłość, kolejna ciąża u pacjentki, u której zaplanowano wykonanie cięcia cesarskiego ³⁰ oraz u nie ­ których osób z trombofilią nawet gdy dotychczas nie miały klinicznie jawnych zaburzeń krzepnięcia. ³¹ W sy ­tuacjach szczególnie dużego zagrożenia zakrzepicą, jak np. niedobór antytrombiny (trombofilią rodzinna), zale ­ ca się prowadzenie profilaktyki przeciwzakrzepowej przez całą ciążę oraz przez pierwsze trzy miesiące po porodzie, niezależnie od ewentualnego występowania epizodów zakrzepowych w przeszłości. ³¹

Większość doświadczonych klinicystów zaleca stoso-wanie heparyny w prewencji wtórnej u tych kobiet, które przebyły w przeszłości klinicznie jawną zakrzepicę żyl ­ną. ³⁰ – ³² Czas rozpoczęcia i długość leczenia zależą od konkretnej sytuacji klinicznej, nasilenia objawów pod ­czas poprzedniego epizodu zakrzepowego, występowa­nia nawrotów choroby oraz od obecności innych wro­dzonych lub nabytych czynników ryzyka, np. trombofilii. Dla niektórych pacjentek profilaktyka prowadzona w okresie około- i poporodowym może być uznana za wystarczającą. Dotyczy to np. porodu cięciem cesar­skim u kobiety, która przebyła w przeszłości zakrzepicę żył głębokich po zabiegu ortopedycznym, lecz u której nie występują obecnie żadne inne czynniki ryzyka. Na­tomiast kontrowersyjne jest ciągle zagadnienie prowa­dzenia profilaktyki przeciwzakrzepowej we wcześniej­szych okresach ciąży u kobiet, u których podczas po­przednich ciąż występowały epizody zakrzepicy. Przy rozważaniu długotrwałego podawania heparyny należy wziąć pod uwagę możliwość rozwoju poheparynowej osteoporozy. Nie budzi natomiast wątpliwości koniecz­ność zapobiegawczego podawania heparyny zarówno w okresie przed-, jak i poporodowym kobietom, u których przebyty niegdyś epizod zakrzepicy miał ciężki prze­bieg, występowały nawroty choroby oraz u których istnieje trombofilia.

Wybór konkretnego preparatu heparyny oraz sposo ­bu jej dawkowania zależą w przeważającej części od indywidualnych doświadczeń lekarzy, nie dyspo­nujemy bowiem wynikami odpowiednich badań klinicz­nych. Niemniej jednak, każdy przypadek powinien być rozpatrywany indywidualnie, a leczenie optymalnie dobrane do konkretnej sytuacji. Można posłużyć się heparyną zarówno niefrakcjonowaną, jak i prepara­tami heparyn niskocząsteczkowych. ³⁰ W praktyce położniczej w przypadku profilaktycznego podawa ­nia heparyny niefrakcjonowanej stosuje się zwykle wyższe dawki a to z uwagi na zwiększoną zdolność do neutralizowania heparyny w końcowym okresie ciąży. Na przykład, w zaleceniach RCOG sugeruje się podawanie 7500-10000 IU podskórnie co 12 godzin. ³⁰ Monitorowanie leczenia powinno się w tej sytuacji prowadzić przede wszystkim w celu wykluczenia nadmiernego efektu przeciwzakrzepowego, a nie osią ­gnięcia z góry założonych wartości czasu kaolino-wo-kefalinowego. Posługiwać się przy tym można zarówno oznaczaniem APTT, jak i aktywności anty-X a . ³¹ Konieczne jest również monitorowanie poziomu krwinek płytkowych. W sytuacjach szczególnie du ­żego zagrożenia powikłaniami zakrzepowo-zatorowy-mi, jak np. u kobiet z niedoborem antytrombiny lub z zespołem antyfosfolipidowym (współistnienie prze­ciwciał przeciwfosfolipidowych i objawów klinicznych, np. zakrzepica tętnicza lub żylna, nawracające poro­nienia i /lub małopłytkowość – przyp. tłum.) dawki po­dawanej podskórnie heparyny niefrakcjonowanej po­winny być tak dobrane, by wartości APTT pozosta­wały w dolnej strefie zakresu terapeutycznego (4-6 godzin po wstrzyknięciu wydłużenie APTT około 1,5 rażą w stosunku do wartości wyjściowych). ³⁰ ' ³² U pacjentek, u których zdecydowano się na prowadze ­nie profilaktyki jedynie w okresie okołoporodowym, heparynę niefrakcjonowaną podaje się przez 5 dni w dawkach wynoszących 5000 IU co 12 godzin. Moni­torowanie leczenia polega w tych sytuacjach jedynie na kontrolowaniu poziomu krwinek płytkowych. ³⁰

Żaden z preparatów heparyn niskocząsteczkowych nie został nigdzie formalnie dopuszczony do stosowania w okresie ciąży. Jednak po opublikowaniu opisów kilku przypadków ¹⁵ , zapobieganie zakrzepicy żylnej w okre ­sie przedporodowym za pomocą heparyn niskocząstecz­kowych stało się w Wielkiej Brytanii stosunkowo czę­ste. W zaleceniach RCOG preparaty te, podawane pod­skórnie jeden raz na dobę, traktowane są jako alterna­tywa dla heparyny niefrakcjonowanej. ³⁰ Wykazano, że dla utrzymania optymalnego działania zapobiegawcze ­go heparyny, po 20 tygodniu ciąży należy podawać wy­ższe dawki leku ¹⁵ , co uwzględniono w zaleceniach RCOG. W opinii autora niniejszego artykułu, dopóki nie będziemy dysponować większym doświadczeniem ze stosowaniem preparatów heparyn niskocząsteczkowych u kobiet ciężarnych, wskazane jest kontrolowanie, co pewien czas, w okresie przedporodowym (np. co 4 ty ­godnie) poziomu aktywności anty-X a , aby u pacjentek szczególnie zagrożonych powikłaniami zakrzepowo-zatorowymi móc utrzymać te wartości (oznaczane w 4-6 godzin po wstrzyknięciu) w zakresie 0,2-0,4 lU/ml. Nie ­zbędne jest zatem zapewnienie wszystkim placówkom możliwości wykonywania oznaczeń aktywności anty-X a w przypadku pojawienia się problemów klinicznych. Przy leczeniu preparatami heparyn niskocząsteczkowych konieczne jest także kontrolowanie poziomu krwinek płyt ­kowych.

Leczenie zakrzepicy

Trzeba koniecznie podkreślić, że wykonanie badań po ­zwalających na obiektywne potwierdzenie rozpoznania zakrzepicy żył głębokich i zatorowośoi płucnej jest nie­ zwykle ważne i bezpieczne we wszystkich okresach cią ­ ży. ³³ Rozpoczęcie leczenia w przypadkach wątpliwych nie powinno być odkładane do chwili otrzymania wyni ­ ków wenografii lub scyntygrafii wentylacyjno-perfuzyjnej.

Ponieważ konieczne jest uzyskanie szybkiego efektu przeciwzakrzepowego, klasyczne rozpoczęcie leczenia zakrzepicy żylnej lub zatorowości płucnej (zarówno w położnictwie, jak i w innych gałęziach medycyny) pole ­ga do dożylnym podaniu heparyny niefrakcjonowanej. Początkowa dawka leku wynosi zwykle 5000 lU poda­ nych w jednym wstrzyknięciu (bolus), a następnie podłą ­cza się ciągły wlew dożylny z taką szybkością aby war­ tości APTT uległy wydłużeniu 1,5-2,5 rażą w stosunku do czasu uznanego za środek zakresu normy. Warto podkreślić, że normy czasu kaolinowo-kefalinowego zależą od aktualnie stosowanego wdanym laboratorium odczynnika, zawsze należy więc upewnić się, jakie war ­ tości APTT uznawane są za prawidłowe. ¹⁹ Wykazano, że aby zmniejszyć zagrożenie nawrotami zakrzepicy, terapeutyczne wartości czasu kaolinowo-kefalinowego muszą koniecznie zostać osiągnięte w czasie pierw ­szych 24 godzin leczenia. ¹ ' ¹⁹ Z badań przeprowadzo ­nych w dziedzinach innych niż położnictwo wynika po­ nadto, że po wstępnym okresie leczenia zakrzepicy żyl ­nej za pomocą dożylnie podawanej heparyny, niezbęd­ ne jest prowadzenie długotrwałego leczenia antykoagu-lantami doustnymi przez około 3 miesiące. ³⁴ Postępo ­wanie w przypadku kobiet ciężarnych jest w zasadzie podobne; najważniejszą różnicę dotyczącą leczenia odległego stanowi konieczność podskórnego podawa­nia heparyny przez cały okres przedporodowy. W przy­padku stosowania heparyny niefrakcjonowanej powin­no się dążyć do osiągnięcia terapeutycznych wartości czasu kaolinowo-kefalinowego (oznaczenia powinno się wykonywać 4-6 godzin po wstrzyknięciu leku). Poten­cjalnym problemem wiążącym się z monitorowaniem leczenia heparyną niefrakcjonowaną w ciąży jest fakt, że oznaczanie APTT staje się w trzecim trymestrze nie-miarodajne dla określania jej działania. ³¹ Pomocne bywa w tych sytuacjach posługiwanie się badaniem aktywno ­ ści anty-X a (zakres terapeutyczny 0,35-0,7 ID/ml). Po ­chodne warfaryny mogą być zastosowane dopiero w okresie okołoporodowym, a ich podawanie powinno być kontynuowane przez co najmniej 3 miesiące po poro ­ dzie.

Dysponujemy obecnie przekonującymi dowodami, że heparyny niskocząsteczkowe, podawane w stałych daw ­kach, w zależności od masy ciała pacjenta, są co naj­mniej tak samo bezpieczne i skuteczne w leczeniu nie związanej z ciążą zakrzepicy żył proksymalnych odcinków kończyn dolnych, jak heparyna niefrakcjonowana. ¹³ ' ³⁵ Opublikowano dotychczas niewiele doniesień na temat stosowania preparatów heparyn niskocząsteczkowych w leczeniu zakrzepicy żył głębokich w ciąży. ³⁶ Niewy ­kluczone, że staną się one w tej sytuacji lekami z wybo­ru, lecz konieczne jest najpierw zdobycie szerszych doświadczeń, zanim można je będzie polecać jako le­czenie standardowe. Prowadzone są obecnie badania kliniczne u nieciężarnych, mające na celu ocenę sku­teczności heparyn niskocząsteczkowych w leczeniu zatorowości płucnej.

Inne wskazania do podawania heparyny w ciąży

Sztuczne zastawki serca

Nie udowodniono, by heparyna była skuteczna w zapo ­bieganiu powikłaniom zatorowym u pacjentów z wszcze­pionymi sztucznymi zastawkami serca. Niemniej jednak, jest ona stosowana w tym celu w pierwszym trymestrze i w końcowym okresie ciąży. Zagadnienie to zostanie dokładniej omówione poniżej.

Nawracające poronienia w zespole antyfosfolipidowym

U pacjentek z zespołem antyfosfolipidowym i powtarza ­jącymi się poronieniami, jako leczenie pierwszego rzu­tu stosuje się obecnie najczęściej małe dawki kwasu acetylosalicylowego. ³⁷ Natomiast w przypadkach niesku ­teczności takiego postępowania, podaje się podskórnie heparynę. Trwają obecnie badania, porównujące sku­teczność kwasu acetylosalicylowego, heparyny i stero­idów kory nadnerczy, w zapobieganiu nawracającym poronieniom samoistnym u pacjentek z zespołem anty­fosfolipidowym.

P ROWADZENIE PORODU U PACJENTEK LECZONYCH HEPARYNĄ

Plan prowadzenia porodu powinien zostać ustalony z odpowiednim wyprzedzeniem, z uwzględnieniem pro ­blemów położniczych, internistycznych i hematologicz­nych. Uważa się, że można bezpiecznie kontynuować profilaktyczne leczenie heparyną niefrakcjonowana ¹⁴ i heparynami niskocząsteczkowymi ¹⁶ w okresie okołopo ­rodowym. Konieczne jest utrzymywanie u wszystkich pacjentek wartości APTT i poziomu krwinek płytkowych w granicach normy. Podawanie podskórnie w okresie przedporodowym wyższych dawek heparyny niefrakcjo-nowanej, powodujących wydłużenie czasu kaolinowo-kefalinowego, może zwiększać zagrożenie powikłania­mi krwotocznymi. Zaleca się zatem zaprzestanie tego leczenia na 24 godziny przed porodem, aby umożliwić powrót APTT do wartości prawidłowych. ³⁸ W przypad ­kach szczególnie dużego zagrożenia powikłaniami za­krzepowymi zmiana drogi podawania leku na dożylną dokonana na co najmniej dobę przed porodem, pozwa­la na szybsze skorygowanie dawki leku w celu znorma­lizowania parametrów krzepnięcia na czas porodu. Za­łożenie cewnika do przestrzeni nadtwardówkowej u pa­cjentek leczonych małymi dawkami heparyny jest za­biegiem bezpiecznym, pod warunkiem jednak, że APTT i liczba krwinek płytkowych są prawidłowe. ³⁰ ' ³¹ Równieżprofilaktyczne podawanie heparyn niskocząsteczkowych może być bezpiecznie stosowane przy znieczuleniu nadtwardówkowym. ¹⁶ Natomiast znieczulenie zewną-trzoponowe jest przeciwwskazane u pacjentek otrzymu ­jących pełne, terapeutyczne dawki przeciwzakrze-powe jakiegokolwiek preparatu heparyny.

U kobiet z niedoborem antytrombiny okres porodu po ­winien zostać zabezpieczony podaniem koncentratu antytrombiny. ³⁹

W ARFARYNA: PODSTAWY FARMAKOLOGII

Warfaryna jest lekiem z grupy pochodnych kumaryny (jej nazwa pochodzi od Winconsin Alumni Research Foundation – przyp. tłum.). Czynniki krzepnięcia II, VII, IX i X wymagają dla uzyskania pełnej aktywności biolo ­gicznej gamma karboksylacji reszt kwasu glutaminowe-go. Dla reakcji tej niezbędna jest obecność witaminy K jako kofaktora, z którego w tym procesie powstaje epok­syd. Wskutek reakcji zachodzącej przy udziale reduk-tazy, witamina K jest odtwarzana; ta właśnie reakcja hamowana jest przez warfarynę. Konsekwencją poda­wania leku jest więc zmniejszenie dostępności aktyw­nych postaci czynników krzepnięcia, których powstawa­nie zależne jest od witaminy K. Jako że warfaryna dzia­ła przede wszystkim na zewnątrzpochodną i wspólną część układu krzepnięcia, efekt jej działania monitoruje się za pomocą wskaźnika protrombinowego – INR. War­tość ta jest stosunkiem czasu protrombinowego pacjenta do średniego czasu protrombinowego w populacji, ba­danego za pomocą tego samego preparatu trombopla-styny i skorygowanego w odniesieniu do reaktywności międzynarodowego standardu tromboplastyny. W przy­padku pacjentów po pojedynczym epizodzie zakrzepo-wo-zatorowym, za wartości terapeutyczne lNR przyjmuje się 2,0-3,0, natomiast w przypadkach nawracającej za­krzepicy żylnej, zakrzepicy tętniczej i dla pacjentów z wszczepionymi sztucznymi zastawkami serca, INR po­winien być utrzymywany w granicach 3,0-4,5. ⁴⁰

Warfaryna może być podawana drogą doustną. Pełny efekt przeciwzakrzepowy uzyskuje się zazwyczaj po około 72 godzinach od podania pierwszej dawki nasy-cającej. Przy zamienianiu leczenia heparyną na doust-ne antykoagulanty konieczne jest zatem podawanie obu leków jednocześnie przez 4-5 dni. ⁴¹ Warfaryna silnie wiąże się z białkami osocza, jej okres półtrwania wyno ­si 36-42 godziny, a eliminowana jest drogą metaboli­zmu w wątrobie. ⁴¹ Samoistne odtworzenie aktywności układu krzepnięcia po zaprzestaniu podawania warfa-ryny trwa 72 godziny, lub dłużej.

Wiele leków wchodzi w interakcje z warfaryna zarówno zmieniając jej wchłanianie, wpływając na wiązanie z bia ­łkami osocza lub na metabolizm w wątrobie. Może to prowadzić do nasilenia lub utraty działania przeciwza-krzepowego; właśnie interakcje lękowe są najczęstszą przyczyną utraty kontroli nad skutecznością leczenia doustnymi antykoagulantami.

Stosowanie w ciąży wymaga specjalnego omówienia, gdyż lek przechodzi przez barierę łożysko ­wą stwarzając zagrożenie wystąpienia zaburzeń rozwo­jowych, jak i zaburzeń krzepnięcia u płodu.

D ZIAŁANIE TERATOGENNE

Podawanie margaryny w pierwszym trymestrze ciąży wiąże się z występowaniem wad rozwojowych, tworzą ­cych charakterystyczny zestaw zaburzeń, określa­ny mianem embriopatii warfarynowej. ⁴² Do najczęst ­szych nieprawidłowości należą: hipoplazja nosa, za­burzenia wzrastania kości długich i wapnienie nasad kości ramiennych, udowych oraz kręgów. ⁴² Wspomnia ­nych wad rozwojowych nie można wykryć w okre­sie życia płodowego, nawet przy zastosowaniu no­woczesnych technik ultrasonograficznych. Częstość występowania embriopatii warfarynowej nie została dokładnie określona. Doniesienie opisujące najwięk­szą liczbę przypadków jest wynikiem badań retro­spektywnych, opublikowanym przez Halla i wsp. w 1980 r. U kobiet, u których warfaryna była stosowana w pierwszym trymestrze ciąży, częstość występo­wania embriopatii warfarynowej została oceniona na 10%. ⁴² Natomiast największe dotychczas badanie pro-spektywne zostało przeprowadzone w Meksyku i przedstawione przez Iturbe-Alessio i wsp. w 1986 r. ⁴³ Stwierdzono w nim, że 28% noworodków wykazy ­wało cechy embriopatii warfarynowej, jednak wiele opisanych w tej pracy zaburzeń nie odpowiadało kla­sycznym kryteriom lub było bardzo słabo wyrażonych. Niektórzy uważają że występowanie omawianego powikłania jest rzadsze niż się dotychczas uważało i że prawdziwa częstość ujawniania się embriopatii warfarynowej wynosi około 5%.** Nie opisywano na ­tomiast występowania wad rozwojowych spowodo­wanych doustnymi antykoagulantami, które były po­dawane w drugim i trzecim trymestrze ciąży. ⁴⁵ Okres krytyczny, w którym warfaryna może prowadzić do powstania embriopatii, zawiera się między 6 i 9 tygo ­dniem ciąży. ⁴²

K RWAWIENIA U PŁODU

Ze stosowaniem warfaryny w drugim i trzecim tryme ­strze ciąży wiąże się występowanie nieprawidłowości, dotyczących centralnego układu nerwowego, takich jak małogłowie, zanik nerwu wzrokowego oraz zaburzenia rozwoju kanału kręgowego. ⁴² ' ⁴⁵ Są one prawdopodob ­nie spowodowane krwawieniami do ośrodkowego ukła­ du nerwowego w trakcie rozwoju płodu. Częstość wspo ­ mnianych zaburzeń określana jest na 2,6%. ^4E Być może obecnie nieprawidłowości te występują rzadziej, gdyż krwawienia u płodu wiążą się ze złą kontrolą leczenia przeciwzakrzepowego u matki, a współczesne metody monitorowania leczenia warfaryna pozwalają na znacz ­ nie bardziej precyzyjne dobieranie dawek doustnych antykoagulantów. ³¹ Niemniej jednak, nie gwarantuje to pełnego zabezpieczenia płodu przed powikłaniami krwo ­ tocznymi, gdyż niedojrzałość układów enzymatycznych wątroby dziecka, może powodować nadmiernie nasilo ­ne działanie przeciwzakrzepowe, nawet przy terapeu­tycznych wartościach INR u matki. ⁴⁶ Natomiast stoso ­ wanie warfaryny w końcowym okresie ciąży jest wyraź ­ nie związane z krwawieniami wewnątrzczaszkowymi, powstającymi podczas porodu. ⁴⁷ Nie powinno się więc stosować tego leku po 36 tygodniu ciąży.

K RWAWIENIA U MATEK

Krwawienia u osób leczonych doustnymi antykoagulan ­tami wiążą się wyraźnie z wartościami INR przekracza jącymi zakres terapeutyczny, zatem powikłaniom tym można zapobiegać odpowiednio uważnie dobierając dawki leków. Kontrola leczenia warfaryna w czasie ciąży jest szczególnie utrudniona ze względu na fi­zjologiczne zmiany w układzie krzepnięcia krwi i zwięk­szenie objętości osocza.48 Zaleca się zatem, częst­sze niż poza ciążą oznaczanie INR. Jak już wspo­mniano, częstą przyczyną trudności w utrzymywa­niu odpowiednich parametrów krzepnięcia są interak­cje lękowe; m.in. wiele antybiotyków może nasilać przeciwzakrzepowe działanie warfaryny. Stosowa­nie doustnych antykoagulantów w końcowym okre­sie ciąży, może powodować krwawienia pozałoży-skowe i zwiększać utratę krwi podczas porodu. ^47,48

I NNE DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE

Rzadkim, ale istotnym powikłaniem leczenia warfaryna bywa martwica skóry. Występuje ona zazwyczaj wkrót ­ce po podaniu pierwszej dawki nasycającej leku i wyni­ka z niedoboru białka C lub rzadziej białka S. Białko C jest fizjologicznym czynnikiem antykoagulacyjnym, któ ­ rego wytwarzanie zależne jest od witaminy K. W po ­czątkowym okresie leczenia, poziom białka C może obniżyć się szybciej, niż białek o działaniu prokoagula-cyjnym. ⁴¹ U pacjentów z niedoborem białka C, którym niekiedy podaje się profilaktycznie warfarynę po urodze ­ niu, zaleca się unikać dużych dawek nasycających oraz zawsze przestrzegać równoczesnego podawania hepa ­ ryny i warfaryny przez przynajmniej 4-5 dni, aż INR usta ­ bilizuje się na odpowiednim poziomie.

P RZECIWWSKAZANIA

Przeciwwskazania do leczenia warfaryna mają charak ­ter względny i są podobne do przeciwwskazań do tyczą­ cych heparyny. ⁴⁰ Wymienia się dodatkowo następujące sytuacje, w których powinno się unikać stosowania do ­ ustnych antykoagulantów: brak współpracy ze strony pacjenta, upośledzenie umysłowe i alkoholizm.

K LINICZNE ZASTOSOWANIE WARFARYNY W POŁOŻNICTWIE

W okresie poporodowym

Jak wspomniano powyżej, stosowanie warfaryny w cią ­ży ma wiele wad, lekiem przeciwzakrzepowym z wybo­ru pozostaje więc w tych sytuacjach heparyna. Tym nie­mniej, warfaryna może być bezpiecznie stosowana w okresie połogu, będąc wygodniejszą od heparyny me­todą leczenia przeciwzakrzepowego. Wszystkie kobie­ty, które otrzymują w ciąży profilaktykę przeciwzakrze-pową lub są leczone z powodu zakrzepicy żylnej, a tak­że wiele spośród pacjentek poddanych profilaktyce w okresie okołoporodowym, będzie wymagało kontynu­owania postępowania zapobiegającego zakrzepicy żyl­nej przez 6 do 12 tygodni po porodzie. Zastosowanie w tym celu warfaryny skraca czas stosowania heparyny, zmniejszając tym samym zagrożenie wystąpieniem oste-oporozy. Podawanie doustnego leku przeciwzakrzepo­wego można rozpocząć natychmiast po niepowikłanym porodzie, należy jednak pamiętać o konieczności kon­tynuowania leczenia heparyną dopóki wartości INR nie osiągną poziomu terapeutycznego (2,0 – 3,0). Pacjent­ki, u których w okresie połogu wystąpiła zakrzepica żył głębokich lub zatorowość płucna, powinny być leczone w sposób klasyczny, otrzymując początkowo jednocze­śnie heparynę i warfarynę, a dopiero po osiągnięciu odpowiednich wartości INR – samą warfarynę. Zaleca się, by okres jednoczesnego podawania obu leków nie był krótszy niż 4 dni.4 Warfaryna nie przenika w znaczą­cych ilościach do mleka matki, zatem u kobiet leczo­nych doustnymi antykoagulantami nie ma potrzeby od­stawiania dziecka od piersi. ⁴⁹

Pacjentki po wszczepieniu sztucznych zastawek serca

Nie udowodniono dotychczas, by heparyna była skutecz ­ na w zapobieganiu zatorom obwodowym u pacjentów z wszczepionymi sztucznymi zastawkami serca. ³² ' ⁴⁴ Za ­leca się wobec tego kontynuowanie leczenia warfaryną przez większą część ciąży. Jednak z uwagi na opisane powyżej działanie teratogenne warfaryny, zamienia się ją na heparynę na samym początku ciąży (od razu po stwierdzeniu ciąży). Ponownie wprowadza się warfary­nę na początku drugiego trymestru. Heparynę niefrak-cjonowaną należy stosować w dużych dawkach, ⁴³ po ­wodujących wydłużenie czasu kaolinowo-kefalinowego do wartości terapeutycznych. Droga podawania leku może być zarówno podskórna, jak i dożylna, ³² przy czym w tym drugim przypadku często łatwiej jest uzyskać odpowiednie wydłużenie APTT. Z leczenia doustnego przechodzi się ponownie na podawanie heparyny około 36 tygodnia ciąży, by uniknąć opisanych wyżej powikłań związanych z podawaniem warfaryny w okresie około ­ porodowym.

P ORADNICTWO DLA KOBIET LECZONYCH WARFARYNĄ

Pacjentkom, które otrzymują leczenie warfaryną przez stosunkowo krótki okres, powinno się odradzać zajście w ciążę podczas przyjmowania tego leku. Należy omó ­wić dokładnie, na ile zwiększone jest w czasie ciąży zagrożenie powikłaniami zakrzepowo-zatorowymi wyni­kającymi z choroby podstawowej. Pacjentkom powinno się zalecać zgłoszenie się do lekarza na samym po­czątku ciąży, w celu ustalenia planu dalszego leczenia. Kobiety leczone długotrwale doustnymi antykoagulan­tami, powinny planować ciążę z odpowiednim wyprze­dzeniem. Pozwala to na omówienie zawczasu zagro­żeń, związanych ze stosowaniem różnych leków prze-ciwzakrzepowych oraz problemów, jakie pojawić się mogą w związku z chorobą podstawową, po zajściu w ciążę. Zasada zmieniania leczenia przeciwzakrzepowe-go na heparynę, dotyczy wszystkich pacjentek przewle­kle przyjmujących warfarynę, niezależnie od wskazań. Powinny one zgłosić się do lekarza, gdy tylko podejrze­wają że mogły zajść w ciążę. Wykonanie wtedy czu­łych testów ciążowych pozwala na zastąpienie warfary­ny heparyną, jeszcze przed 6 tygodniem ciąży (począ­tek okresu, w którym dojść może do powstania embrio-patii warfarynowej). Niektórzy zalecają zmianę leczenia pacjentek, długotrwale leczonych przeciwzakrzepowo, już w momencie zaplanowania ciąży. Eliminuje to za­grożenie powstaniem embriopatii warfarynowej, wydłuża jednak okres leczenia heparyną, zwiększając możliwość wywołania osteoporozy oraz, u pacjentek z wszczepionymi sztucznymi zastawkami serca, prawdo­podobnie zwiększając zagrożenie zakrzepami zastawek i zatorami obwodowymi.

P OSTĘPOWANIE W PRZYPADKU KRWAWIENIA ORAZ PROWADZENIE PORODU

Istnieją dokładne wskazówki dotyczące postępowania w przypadku wystąpienia krwawienia, u osób leczonych warfaryną. ⁴⁰ W razie wystąpienia masywnego krwoto ­ku, zaleca się zneutralizowanie działania przeciwzakrze-powego za pomocą witaminy K i świeżego lub mrożo­ nego osocza albo koncentratu czynników II, IX i X. War ­ to także w tych przypadkach skonsultować się ze spe ­ cjalistą koagulologiem.

Jeżeli u kobiety leczonej warfaryną, dochodzi do nie ­spodziewanego wcześniejszego porodu (przed zmianą leczenia na heparynę), postępowanie zależy od aktual ­ nych wartości INR oraz od wielu indywidualnych czyn ­ników determinujących zagrożenie zarówno krwawienia­mi, jak i powikłaniami zakrzepowymi. Należy rozważyć wykonanie cięcia cesarskiego, by nie narażać dziecka na krwawienia wewnątrzczaszkowe przy porodzie na­ turalnym. ³¹ Przeciwwskazane jest wykonywanie znieczu ­lenia nadtwardówkowego. Poród cięciem cesarskim jest bezpieczny przy wartościach INR nie przekraczających 2,0. W celu uzyskania odpowiedniego skrócenia czasu kaolinowo-kefalinowego można przetoczyć świeżo mro ­żone osocze. Pacjentkom ze wszczepionymi sztuczny­ mi zastawkami serca nie należy podawać witaminy K, jeżeli wartości INR mieszczą się w granicach terapeuycznych. Natomiast noworodkom należy zawsze po ­ dać witaminę K zaraz po urodzeniu, a w przypadku wy ­ stąpienia jakichkolwiek objawów krwawienia również świeżo mrożone osocze. ³¹

Piśmiennictwo