WPG nr 2

← Powrot do listy numerow

Minisympozjum: Genetyka molekularna w położnictwie i ginekologii

Spis
treści

Minisympozjum:
Genetyka molekularna w położnictwie i ginekologii

Wprowadzenie
E.M. Symonds

Podstawy
genetyki molekularnej i dziedziczenia chorób I.D. Young

Zespół
policystycznych jajników M. Rajkhowa, R.N. Clayton

Genetyczne
uwarunkowania nowotworów żeńskich narządów płciowych
D.G. R. Evans

Kliniczne
możliwości terapii genowej M. Connor

Poronienia
nawykowe (Recurring miscarriage) R.G.
Farquharson

Farmakoterapia
płodu S.C. Robson

Mięsak
groniasty szyjki macicy (sarcoma botryoides): opis 2 przypadków
S.J. Houghton, K.K. Chan, T.P. Rollason

Ubezpieczenie
odpowiedzialności cywilnej lekarzy – co warto wiedzieć

Problemy
związane z prowadzeniem badań przesiewowych, leczeniem i kontrolą
raka jajnika

Sprawdź
swoją wiedzę – Genetyka molekularna w położnictwie i
ginekologii I.R. Johnson

Genetyka molekularna w położnictwie i ginekologii

Wprowadzenie

Genetyka
molekularna w położnictwie i ginekologii

Professor
E. M. Symonds, Department of Obstetrics and Gynaecology, D Floor,
East Block, University Hospital, Nottingham NG7 2UH, UK. Tłumaczyła
Lidia Martyńska

Badanie
chromosomów jest bardzo ważną metodą diagnostyczną od dawna
wykorzystywaną w położnictwie do rozpoznawania takich chorób,
jak zespół Downa czy zespół Tunera. Szybki rozwój
wiedzy w ostatnich dziesięciu latach umożliwił mapowanie określonych
genów, co doprowadziło do identyfikacji ponad 1000
jednogenowych zaburzeń oraz do rozwoju technik diagnozowania
genetycznych chorób wykorzystujących minimalne ilości badanego
materiału.

Gwałtowny
rozwój wiedzy o genetycznym pochodzeniu i przekazywaniu chorób
zmusza lekarzy, a w szczególności położników, do
poznania podstaw genetyki molekularnej.

Wyniki
prac Mendla są powszechnie akceptowane w rozważaniach dotyczących
genetycznego przekazywania chorób, ale następny krok w
kierunku poznania genetycznych podstaw tak pospolitych chorób,
jak nadciśnienie, choroby serca czy nowotwory, powoduje powstanie
zarówno nowych możliwości, jak i problemów.

Na
sympozjum przedstawiono dwa przykłady – chorobę policystycznych
jajników i raka jajnika. Każde nowe odkrycie genetyczne stawia
nas przed problemem, jak korzystać z dostarczonych informacji. Jeśli
istnieje możliwość wyodrębnienia subpopulacji o wysokim stopniu
ryzyka rozwoju raka jajnika, to w jaki sposób konkretnej
kobiecie i jej potomstwu można pomóc? Jeśli takie ryzyko
genetyczne można rozpoznać w 10. tygodniu rozwoju płodu, to czy jest
to wskazanie do przerwania ciąży? Jeśli nie, to jak w przyszłości
planować profilaktykę nowotworu złośliwego jajnika? Czy
zainteresowana kobieta powinna być informowana o możliwości rozwoju
choroby? Czy można, w oparciu o ryzyko genetyczne, narazić ją na
odmowę takich świadczeń, jak ubezpieczenie i kredyt mieszkaniowy?

Rozpoznanie
ryzyka genetycznego pociąga za sobą wybory moralne, takie jak
przerywanie ciąży, czy konieczność informowania o złym rokowaniu, co
powoduje dyskomfort u osoby posiadającej ten szczególny
stygmat. Natomiast rozwój terapii genowej otwiera szereg
nowych możliwości. Wykorzystuje się techniki umożliwiające
uzupełnianie pojedynczego genu w zaburzeniach związanych z jego
funkcjonowaniem, szczególnie w niedoborze deaminazy adenozyny
oraz w mukowiscydozie (cystis fibrosis) i postępowaniu terapeutycznym
w chorobach nowotworowych.

W
przyszłości wydaje się możliwe leczenie chorób układu
sercowo-naczyniowego i zaburzeń neurologicznych. Jednak należy w tym
miejscu powiedzieć, że mimo dużej liczby publikacji naukowych,
osiągnięcia są umiarkowane i konieczne jest zachowanie wielkiej
ostrożności w interpretacji wczesnych wyników.

Mimo
to przyszłość wygląda obiecująco, a poznanie genetycznych podstaw
chorób i możliwości terapii genowej jest bardzo ważne dla
lekarzy wszystkich specjalności.

Podstawy genetyki molekularnej i dziedziczenia chorób

Minisympozjum:
genetyka molekularna w położnictwie i ginekologii

Podstawy
genetyki molekularnej i dziedziczenia chorób

Professor
I. D. Young, MSc, MD, FRCP, Consultant and Professor of
Paediatric Genetics, Centre for Medical Genetics, City Hospital,
Nottingham NG5 l PB, UK. Tłumaczyła Lidia Martyńska

Ogromny
rozwój biologii molekularnej, jaki obserwowaliśmy w ostatnich
latach, wywarł duży wpływ na niemal wszystkie działy medycyny. W 1980
r., kiedy techniki analityczne były na wczesnym etapie rozwoju, tylko
kilka zaburzeń genetycznych badano na poziomie molekularnym. Obecnie,
15 lat później, niemal wszystkie pospolite, jednogenowe
zaburzenia zostały zmapowano, a w wielu przypadkach
odpowiedzialnegeny zostały zarówno wyizolowane, jak i
scharakteryzowane. Mutacje powodujące poszczególne choroby
zostały zidentyfikowane w ponad 300 genach. Ponad 1000 jednogenowych
zaburzeń zmapowano w określonych obszarach chromosomów.

W
praktyce położniczej osiągnięcia te znalazły bezpośrednie
zastosowanie w diagnostyce prenatalnej, gdzie porównanie
próbek kosmków kosmówki ułatwia rzetelną
diagnozę zaburzeń, takich jak mukowiscydoza (cystic fibrosis),
dystrofia mięśniową Duchenne’a i hemoglobinopatie, w pierwszym
trymestrze ciąży. W skali ogólnej, te doniosłe odkrycia służą
lepszemu zrozumieniu istoty i pochodzenia chorób zarówno
dziedziczonych, jak i nabytych, takich jak nowotwory.

Ten
krótki artykuł skupi się na kilku odkryciach, które
rzucają światło na to, w jaki sposób geny podlegają ekspresji
i jak są przekazywane.

Geny
i chromosomy: struktura i funkcje

Chromosomy
i DNA

Z
wyjątkiem dojrzałych jaj i plemników, jądro każdej komórki
zawiera 46 chromosomów, odziedziczonych w połowie od każdego z
rodziców. Każdy chromosom zawiera ciasno upakowaną super
spiralę dwuniciowego DNA. Każda nić składa się ze szkieletu
cukrowcowo-fosforanowego, z którym połączone są zasady azotowe
skierowane do wnętrza podwójnego heliksu. Pojedyncza zasada
połączona z elementem cukrowcowo – fosforanowym stanowi nukleotyd.
Kodon to 3 kolejne nukleotydy. Wyznacza on jeden konkretny aminokwas.

Stwierdzenie,
że chromosom jest niezwykle długą cząsteczką DNA, składającą się
tylko z kodujących genów, jest dużym uproszczeniem.1, 2
Faktycznie mniej niż 10% zasad, z całkowitej liczby 3 x 109, w
każdym haploidalnym zestawie 23 chromosomów bezpośrednio
uczestniczy w kodowaniu białek. Funkcja pozostałych 90% DNA, którego
większość występuje w formie powtarzalnej lub wysoce powtarzalnej,
jest nieznana. Analiza tego nie kodującego DNA wydaje się mieć duże
znaczenie zarówno z naukowego, jak i klinicznego punktu
widzenia (np. genetyczne odciski palców czy rodzinne ślady w
genach).

Haploidalny
ludzki genom składa się w przybliżeniu z 70 000 genów
strukturalnych, tak więc chromosom przeciętnej wielkości zawiera ok.
3000 ważnych genów. Chromosomy można barwić w celu
uwidocznienia w mikroskopie świetlnym wzoru prążków, czyli
fragmentów DNA podlegających transkrypcji. W haploidalnym
zestawie chromosomów uwidacznia się ponad 800 takich prążków.
Każdy z nich zawiera średnio ok. 3000 – 4000 kb (1 kb = 1 kilobase =
1000 base = 1000 zasad) DNA i zawiera ok. 100 kodujących genów.
To wyjaśnia, dlaczego utrata albo powiększenie mikroskopijnego –
względem całego chromosomowego materiału – fragmentu DNA ma zwykle
bardzo groźne konsekwencje biologiczne.

Geny:
wielkość i budowa

Rozmiary
ludzkich genów wykazują bardzo duże zróżnicowanie.
Niektóre, jak te kodujące proinsulinę i beta-globinę na
chromosomie 11 są małe i mają zwykle ok. 1 kb długości. Inne, takie
jak geny kodujące czynnik VIII (hemofilia A) i dystrofinę (dystrofia
mięśniowa Duchenne’a) na chromosomie X, są dużo większe i składają
się w przybliżeniu odpowiednio z 200 i 2000 kb.


Ryc.
l. Procesy transkrypcji i translacji prowadzące od genu do białka. Na
podstawie i za zgodą. : Mueller i Young (1995).

Strukturalnie
geny nie są po prostu niciami kodonów. Sekwencje nukleotydów
podlegające ekspresji, albo eksony są oddzielone przez
niekodujące sekwencje zwane intronami (ryc. 1). Poszczególne
introny mogą być dużo większe od sąsiednich eksonów i czasem,
tak jak jeden z intronów w genie neurofibromatosis 1 na
chromosomie 17, mogą zawierać sekwencję kodującą dla innych genów,
które podlegają ekspresji z komplementarnej albo
„antysensownej" nici.

W
licznych genach obszar promotorowy jest umiejscowiony na końcu 5′
nici DNA, gdzie rozpoczyna się transkrypcja DNA. Zawiera on określoną
sekwencję nukleotydów, taką jak CAT (C – cytozyna, A –
adenina, T – tymina), czy TATA (ang. TATA box ), które
rozpoczynają transkrypcję wiążąc polimerazę RNA. Na ekspresję genów
wpływają także inne, przylegające sekwencje DNA, o aktywności
wzmacniającej lub wyciszającej. Transkrypcja jest kończona na końcu
3′ genu przezkodon nonsensowny (stop kodon), który znajduje
się w miejscu dodania sekwencji wieloadenylowej (AAAA…).

Od
genu do białka

Proces,
dzięki któremu następuje zamiana informacji genetycznej na
produkt białkowy, przedstawiono na ryc.1. Podczas tego
wieloetapowego procesu introny są wycinane, a eksony łączone w celu
utworzenia dojrzałego matrycowego RNA ( mRNA). Mutacje w eksonach,
przylegających sekwencjach kontrolujących, albo w miejscu złącza
intron/ekson powodują bardzo poważne konsekwencje kliniczne. Mutacje
w obrębie intronów nie wydają się mieć tak dużego znaczenia.

Nowe
koncepcje dziedziczenia

Tradycyjne
zasady dziedziczenia mendlowskiego są dobrze poznane i powszechnie
zrozumiałe.2 Podstawą medycznych zastosowań genetyki jest
wiedza o tym, jak są dziedziczone poszczególne zaburzenia
jednogenowe, i możliwość jej wykorzystania do zabezpieczenia się
przed powtórnym wystąpieniem choroby genetycznej. Jest to
szczególnie ważne dla położników stosujących
laboratoryjną diagnostykę prenatalną.

Możliwość
badania genów na poziomie molekularnym doprowadziła do
rozpoznania kilku nowych typów przekazywania chorób.
Przedstawione zostały cztery z nowo odkrytych mechanizmów.

Mozaikowość
gonad

Jeszcze
do niedawna było ogólnie przyjęte, że większość – jeśli nie
wszystkie – mutacji powstaje podczas mejozy, to jest w końcowym
stadium tworzenia gamet, czyli dojrzałych jaj i plemników.

Gdyby
tak było, śmiało można by stwierdzić, że rodzice, których
jedno dziecko ma dominujące zaburzenie, takie jak np. achondroplazja,
mogą być całkiem pewni, że ryzyko powtórzenia się tej choroby
u przyszłych dzieci nie jest istotne.

W
praktyce ryzyko powtórzenia choroby w tej sytuacji jest
rzeczywiście małe, ale nie znaczy to, że nieistotne. Większość
mutacji prawdopodobnie występuje w mejozie albo w późnym
mitotycznym podziale tworzenia gamet. Znaczna część występuje jednak
we wczesnych mitotycznych podziałach gamet, tak więc rodzice są
siedliskiem gonadowych klonów zmutowanych komórek, tzn.
występuje u nich „mozaikowatość gonad".3

To
odkrycie jest ważne dla prognozowania. Na przykład w dystrofii
mięśniowej Duchenne’a, która wykazuje recesywne dziedziczenie
sprzężone z płcią, matki można podzielić na 3 grupy. W przybliżeniu
2/3 z nich jest nosicielkami, u 5 -10% występuje mozaikowatość gonad,
a u pozostałych 25 – 30% zaburzenie pojawiło się jako nowa mutacja
mejotyczna. Oznacza to,że nawet matka chłopca ze zidentyfikowaną
mutacją nie musi mieć charakterystycznych zmian we krwi. Może jednak
jeszcze mieć siedlisko mutacji w jednym ze swoich jajników i
dlatego uzasadnione jest stosowanie diagnostyki prenatalnej.

Imprinting
i disomia

Zdumiewające
jest, że identyczne allele dziedziczone od każdego rodzica mogą
czasem różnić się ekspresją.4 Ta pamięć („imprint")
rodzicielskiego źródła prawdopodobnie powstaje przez
zróżnicowane metylowanie DNA. Taki mechanizm powoduje np.
inaktywację drugiego chromosomu X u kobiet. Metylowany imprint jest
dodawany podczas mejozy, utrzymuje się podczas replikacji DNA i
podziału komórki, a następnie jest usuwany podczas późniejszej
gametogenezy. Zależy on od płci przekazującego rodzica. Zatem, jeśli
konkretny gen lub obszar chromosomu jest imprintingowany, to istotne
jest, że dziecko otrzymuje normalny „udział" od każdego rodzica.

W
praktyce imprinting może się ujawnić, jeżeli przypadkowo dziecko
dziedziczy obie kopie imprintingowanego chromosomu od jednego
rodzica, a żadnej od drugiego. Najbardziej prawdopodobnym
wyjaśnieniem tego zjawiska jest „ratunek" trisomicznego zarodka
poprzez utratę chromosomu przekazywanego przez normalną monosomiczną
gametę. Zarodek wykazuje „jednorodzicielską disomię", tj.
„heterodisomię", jeśli nierozdzielenie chromosomów
wystąpiło w mejozie 1, albo „izodisomię", gdy wystąpiło to w
mejozie 2(ryc.2).

Na
przykład brak normalnego 15 chromosomu od ojca wywołuje syndrom
Pradera – Williego, natomiast brak tego samego chromosomu od matki
prowadzi do syndromu Angelmana (ryc. 2). Brak kompletnego żeńskiego
zestawu chromosomów z diploidalnym zestawem ojcowskim prowadzi
do zaśniadu groniastego5, podczas gdy komórki z
podwójnym materiałem matczynym z brakiem chromosomów
ojcowskich (tj. partenogeneza) są całkowicie niezdolne do namnażania.
Te obserwacje dają do zrozumienia, że obydwa: matczynie i ojcowsko
„naznaczone" geny są istotne dla normalnego wczesnego rozwoju
embrionalnego i rozwoju trofoblastu.

Antycypacja
i ekspansja alleli

Jednym
z najbardziej intrygujących odkryć ostatnich lat było wykazanie, że
kilka genów zawiera serię powtarzających się trzynukle
otydowych sekwencji, które mogą stawać się niestabilne i
powiększać się.6 Kiedy rozprzestrzenianie (ekspansja)
osiągnie punkt krytyczny, gen przestaje podlegać ekspresji albo
produkuje nieprawidłowe białko. Bez względu na mechanizm, który
to powoduje, skutki są poważne, chociaż niektóre ekspansje po
prostu kończą się niemal stycznie do łamliwych miejsc na chromosomie
X. Jest już wiadomo, że te „dynamiczne" mutacje wywołują kilka
dobrze poznanych jednogenowych zaburzeń (tab. 1). Ogólnie
można stwierdzić, że dynamiczna mutacja powtórzeń sekwencji
CGG (C – cytozyna, G – guanina, G – guanina) powoduje zaburzenia
związane z łamliwymi miejscami, podczas gdy rozszerzenie powtórzeń
sekwencji CAG (C – cytozyna, A – adenina, G – guanina) prowadzi do
choroby neurodegeneracyjnej.

Zaburzenia
genetyczne spowodowane przez mutacje dynamiczne mają niezwykłe
właściwości. „Antycypacja" dotyczy tendencji do występowania
choroby o cięższym przebiegu i/albo wcześniejszego wieku wystąpienia
choroby w następnych pokoleniach. Jako ogólną zasadę można
przyjąć, że większa ekspansja skutkuje gorszym rokowaniem. Godne
uwagi są obserwacje, że na gwałtowność przebiegu choroby ma wpływ
płeć rodzica-przekaziciela. Na przykład ekspansja łamliwego
chromosomu (fragile) X i mutacje dystrofii miotonicznej są dużo
większe, jeśli są przekazywane przez matkę, w przeciwieństwie do
choroby Huntingtona, która ujawnia się w młodszym wieku u
potomków zaatakowanych tą chorobą mężczyzn.

Dziedziczenie
mitochondrialne

Większość
DNA zawarta jest w jądrze komórkowym, ale bardzo małe ilości
są obecne także w mitochondriach. Ta część, ok. 16,5 kb, koduje
podjednostki mitochondrialnego łańcucha oddechowego. W związku z tym
narządy o bardzo dużym zapotrzebowaniu energetycznym, takie jak
mięśnie szkieletowe, serce i centralny układ nerwowy, są bardzo
wrażliwe na mutacje w DNA mitochondrialnym.


Ryc.
2. Literey A,B,C i D przedstawiają HROMOSOMY NUMER 15;

A)OJCOWSKA
JEDNORODZICIELSKA IZODISOMIA WYWOŁUJĄCA U DZIECKA ZESPÓŁ
agelmana;
b)matczyna
jednorodzicielska heterodisomia powodująca, że dziecko ma zaspóół
Pradera-Williego















































Tabela 1. Zaburzenia związane
z mutacjami rozprzestrzeniania (rozszerzania) się powtórzeń
tripletów

Zaburzenie

Powtórzenia
tripletu

Chromosom

Choroba Huntingtona

CAG

4

Zębatoczerwienna atrofia
gałki bladej

CAG

12

Dystrofia miotoniczna

CTG

19

Choroba Kennedy’ego
(rdzeniowo-opuszkowa atrofia mięśni)

Łamliwość X (FRAXA)

CGG

X

FRAXE/FRAXF

CGG

X

Mitochondria
prawie wyłącznie są dziedziczone po matce. Komórka jajowa
zawiera kilka tysięcy mitochondriów, podczas gdy plemnik wnosi
do zygoty najwyżej kilka. Dlatego mitochondrialne mutacje są rzadko –
jeśli w ogóle – przekazywane potomstwu przez mężczyznę. Ryzyko
dla dzieci zaatakowanych kobiet jest większe. Powszechnie znane są
trudności prognozowania zaawansowania choroby płodu, który
dziedziczy mutację mitochondrialną od swojej matki, ponieważ zależy
to od nieznanych czynników, takich jak proporcja zmutowanych
mitochondriów w komórce jajowej i rozmieszczenie
komórek z nieprawidłowymi mitochondriami w krytycznych
narządach i tkankach.

Molekularne
podstawy chorób genetycznych.

Zgromadzone
dotychczas informacje o zależności między genotypem a fenotypem
wyjaśniają nieco mechanizmy, w których mutacje mogą wywierać
szkodliwe skutki.7 Poniżej omówiono kilka
ważniejszych.

Obniżenie
dawki genu: haploniewydolność

Najbardziej
prawdopodobnym wynikiem mutacji genetycznej jest obniżenie poziomu
produktu białkowego. Na szczęście człowiek często bardzo dobrze sobie
radzi z 50-procentowym zmniejszeniem aktywności białka. Dlatego
mutacje recesywne stwarzają problemy tylko wtedy, gdy dziecko
dziedziczy dwie kopie zmutowanego genu, tj. po jednej od każdego
rodzica.

Niestety,
niektóre procesy są wrażliwe na utratę 50% produktu białkowego
i wtedy mutacja ma charakter „dominujący". Do przykładów
należy: niska gęstość lipoproteinowego receptora w rodzinnej
hipercholesterolemii i inhibitora C 1 esterazy w dziedzicznym obrzęku
naczyniowonerwowym. Proces morfogenezy także jest wrażliwy na
obniżony poziom pewnych znaczących regulacyjnych czynników
transkrypcyjnych odkodowanych przez geny rozwojowe, takie jak PAX –
3, którego mutacje wywołują zespół Waardenburga.

Haploniewydolność
na poziomie sąsiedniego genu jest już teraz znaną przyczyną licznych
zespołów dysmorficznych8 (tab. 2 ), które są często
wiązane, tak jak syndromy mikrodelecyjne, z uszkodzeniami ledwo
dostrzegalnymi w mikroskopie świetlnym. Przykładem jest zespół
Williamsa, w którym utrata miejsca (locus) genu elastyny z
chromosomu 7 wywołuje skłonność do zwężenia naczyń. Najczęściej
dotyczy to aorty wstępującej.

Zwiększenie
dawki genu

Zazwyczaj
trisomia obszaru chromosomu jest mniej szkodliwa niż monosomia.
Jednak fakt, że trisomia dotycząca autosomów, z wyjątkiem
chromosomów 13, 18 i 21, prowadzi do wczesnych zgonów
wewnątrzmacicznych, kończących się samoistnym poronieniem,
potwierdza, że wzrost aktywności genu jest zwykle bardzo
niekorzystny.

Na
poziomie pojedynczego genu wykazano, że duplikacja genu
odpowiedzialnego za produkcję białka mieliny PMP-22 (peripheral
myelin protein) na chromosomie 17 powodowała pospolitą formę
dziedzicznej czuciowej i ruchowej neuropatii typu II (choroba
Charcota – Marie -Tootha). Natomiast utrata jednego allelu PMP-22
powoduje różne neurologiczne zaburzenia charakteryzujące się
skłonnością do udarów mózgowych. Upraszczając, można
stwierdzić, że trisomia powoduje hipertrofię, a monosomia hipotrofię.

Dominujące
mutacje negatywne

Mutacje
te prowadzą do produkcji nieprawidłowego białka, które
przeciwdziała albo znosi działanie normalnego homologu. Zwykle
białkowy produkt jest multimerem i jego działanie może ulec
zniszczeniu przez wbudowanie pojedynczego nieprawidłowego łańcucha.
Jako przykład mogą służyć mutacje fibryny, które są
odpowiedzialne za zespół Marfana i mutacje kolagenu, które
prowadzą do ostrej łamliwości kości (osteogenesis imperfecta).

Chimeryczna
fuzja białek

Przemieszczenie
części genu do nowego miejsca w chromosomie, którego ekspresja
prowadzi do wytworzenia nowego białka, jest dobrze znanym czynnikiem
przyczynowym w nowotworach. Najlepiej poznanym tego przykładem jest
produkt fuzji genów CABL/BCR, będący wynikiem translokacji
9;22 Philadelphia w przewlekłej białaczce szpikowej. Ostatnio
wykazano, że translokacja części genu PAX-3 z chromosomu 2 do 13 jest
związana z mięsakiem prążkowanokomórkowym pęcherzykowym
(rhabdomyosarcoma alveolaris).



















































Tabela 2. Zespoły związane z
mikrodelecjami

Zespół

Umiejscowienie
w chromosomie

Zespół Williamsa

7q11

Trichorhinophalangeal

8q23

WAGR

11P13

Zespół Angelmana

15q11 (mat)

Zespół Pradera-Williego

15q11 (pat)

Zespół Millera-Diekera

17p13

Zespół Smitha-Magenisa

17p11

Zespół Alagille

20p12

Zespół DiGeorge’a-Shiprintzena

22p11

WAGR
= guz Wilimsa, Aniridia (brak tęczówki),
Genitourinary abnormalifies and Retardalion
(nieprawidłowości ukladu moczopfciowego i opóźnienie); mat =
na chromosomie pochodzenia matczynego; pat = na chromosomie
pochodzenia ojcowskiego.

Onkogeneza

Proces
onkogenezy ilustruje liczne z tych zjawisk.9, 10 „Onkogeny"
wywodzą się z normalnych genów komórkowych
(proto-onkogenów), które pobudzają wzrost komórki
i podziały komórkowe.

Wśród
licznych mechanizmów, które mogą mieć znaczenie,
mutacje w proto-onkogenach mogą powodować powstanie nowego
chimerycznego białka, jak ma to miejsce w przewlekłej białaczce
szpikowej i rhabdomyosarcoma alveolaris. Nadmierna produkcja
normalnego produktu białkowego może występować w nowotworach również
w procesie „amplifikacji", w którym liczba kopii genu
wielokrotnie wzrasta. Przykładem tego jest onkogen N-MYC, którego
ilość jest zwielokrotniona w neuroblastomie i drobnokomórkowym
raku płuc.

Inna
grupa genów zaangażowanych w proces nowotworowy znana jest
jako „antyonkogeny" albo „supresory guzów"
transformacji nowotworowej. Normalnie, ich białkowe produkty
równoważą efekty działania proto-onkogenów poprzez
regulowanie zmian komórkowych. Przykładami są retinoblastoma i
geny p53. Mimo że retinoblastoma jest dziedziczona jako dominujące
zaburzenie autosomalne, to komórki siatkówki mogą
doskonale funkcjonować wykorzystując tylko jeden prawidłowy allel.
Jeśli jednak allel ten przypadkowo stanie się haploniewydolny z
powodu somatycznego przypadku, takiego jak brak rozdzielenia w
mitozie, wtedy podział komórki wymyka się spod kontroli i
rozwija się guz. W konsekwencji retinoblastoma może być rozpatrywana
jako „recesywny" zespół haploniewydolności, który
wykazuje „dominujące" dziedziczenie. Białko p53 jest
multimerycznym kompleksem, którego funkcja może ulec
zniszczeniu na drodze negatywnej dominacji mutacji jednego allelu
p53.

Streszczenie

Rozwój
biologii molekularnej rzuca nowe światłona mechanizmy występujące w
chorobach genetycznych. Geny są złożonymi strukturami zawierającymi
„eksony" i „introny" z bezpośrednio sąsiadującymi
sekwencjami regulacyjnymi, takimi jak promotory i enhancery.

Ustalono
nowe pojęcia dziedziczności. Są to:

1.
Mozaikowatość gonad, która odnosi się do obecności klonów
zmutowanych komórek w jajnikach albo jądrach.

2.
Imprinting, po którym niektóre geny wykazują
odmiennąekspresję, uzależnioną od ich rodzicielskiego źródła.

3.
Antycypacja spowodowana zwiększeniem ilości powtórzeń
niestabilnego tripletu.

4.
Dziedziczenie mitochondrialne, które przekazywane jest
wyłącznie poprzez kobiety. Molekularne podstawy chorób stają
się także lepiej wyjaśnione. Poznano mechanizmy powodujące
zmniejszenie albo zwiększenie dawki genu i dominujące mutacje
negatywne, które niszczą multimeryczny produkt białkowy i
chimeryczną fuzję białek, będącą wynikiem translokacji. Te
obserwacje mają bezpośredni związek z badaniami nad nowotworami, w
których dwie grupy genów onkogeny i supresory guzów
– odgrywają ważną rolę przyczynową.

Piśmiennictwo:
patrz Current Obstetrics & Gynaecology Volume 5) Issue number (4)

Zespół policystycznych jajników

Minisympozjum:
genetyka molekularna w położnictwie i ginekologii

Zespół
policystycznych jajników

M.
Rajkhowa, Registrar, Obstetrics and Gynaecology, 7 New Health
Close, New Cross Hospital, Wolverhampton WV10 OQP,UK, R. N.
Clayton*, Department of Medicine, School of Post Graduate
Medicine, Keale University, North Staffordshire Hospital, Thomburrow
Drive, Hartshill, Stoke-on-Trent, UK *Address Correspondence to: R.
N. C. Tłumaczył Piotr Kretowicz

Definicja

Zespół
policystycznych jajników (PCOS) jest powszechnie rozpoznawaną
nieprawidłowością endokrynologiczną występującą u kobiet, oraz
najpowszechniejszą przyczyną niepłodności spowodowanej brakiem
owulacji.1 Dotyczy od 3 do 6% populacji kobiet będących w wieku
rozrodczym. Najistotniejszymi kryteriami rozpoznania PCOS są:
hiperandrogenizm, chroniczny brak owulacji, obecność jajników
policystycznych w obrazie USG przy braku innych, wtórnych
przyczyn hiperandrogenizmu, takich jak wrodzony przerost nadnerczy
lub nowotwór produkujący androgeny.2 Obecność
obrazu policystycznych jajników w badaniu USG nie jest
wystarczająca dla postawienia rozpoznania PCOS przy braku objawów
klinicznych lub podwyższonym stężeniu androgenów w surowicy
krwi. Najczęściej stwierdzaną nieprawidłowością biochemiczną jest
hiperandrogenizm, który może być najważniejszą przyczyną
zahamowania folikulogenezy. Podwyższony poziom androgenów może
być pochodzenia jajnikowego lub nadnerczowego. Prawdopodobnym
czynnikiem, który powoduje wystąpienie choroby, może być
pierwotnie występująca nieprawidłowa regulacja cytochromu
P450-17alfa. Regulacja nieprawidłowego metabolizmu androgenów
może pozostawać w zależności do podwyższonego poziomu hormonu
luteinizującego (LH) i hiperinsulinemii. Ten drugi czynnik jest
podejrzewany o to, że działa na jajnik jako ko-gonadotropina,
prowadząc do hiperandrogenizmu. Najczęściej występującymi objawami
klinicznymi są: nieprawidłowości miesiączkowania, hirsutyzm, trądzik,
łysienie.

Otyłość
pojawia się u 35 do 60% kobiet, u których występuje zespół
policystycznych jajników. Jest ona związana z większym
nasileniem objawów klinicznych, niż u kobiet nieotyłych
dotkniętych tą chorobą, przy występujących jednocześnie podobnych
nieprawidłowościach ujawnianych w badaniach biochemicznych. Redukcja
wagi ma największe znaczenie przed rozpoczęciem leczenia, jednak jest
ona często bardzo trudna do przeprowadzenia. Leczenie jest z reguły
objawowe, a jego celem jest przede wszystkim osiągnięcie płodności.W
grupie kobiet z PCOS może być także celowe określenie
długoterminowego ryzyka rozwoju cukrzycy typu drugiego oraz
wystąpienia chorób układu krążenia.

Historia

W
roku 1935 Stein i Leventhal zwrócili uwagę na kobiety, u
których występował chroniczny brak owulacji, hirsutyzm oraz
powiększone, policystyczne jajniki. W grupie tej znajdowały się
kobiety z najcięższą postacią zespołu, które były
zainteresowane wykonaniem zabiegu resekcji klinowej w celu
przywrócenia płodności i prawidłowego miesiączkowania.
Intencją badaczy nie było zdefiniowanie warunków, które
pozwalały rozpoznać chorobę. Zespół Steina-Leventhala jest sam
w sobie rzadko występującą chorobą. Goldzieher i Axelrod3
przeanalizowali 1097 przypadków cytowanych w literaturze
w roku 1963. Wykazali oni, że istnieje wielka zmienność objawów
powiązanych ze zwłóknieniem torebki jajników. Bez
wątpienia istnieje szerokie spektrum objawów klinicznych u
kobiet z policystycznymi jajnikami, sięgające od kobiet bez
dolegliwości do kobiet z maskulinizacją występującą w maksymalnym
nasileniu. Sztywne kryteria opracowane przez Steina i Leventhala w
zbyt małym stopniu uwzględniają rozrzut ekspresji fenotypowej.

Z
chwilą, gdy pojawiła się możliwość nieinwazyjnej techniki badania
USG, początkowo wykonywanego drogą przezbrzuszną, następnie
przezpochwową, diagnostyka morfologiczna policystycznych jajników
jest łatwiejsza i w niektórych badaniach została potwierdzona
pooperacyjnym badaniem histologicznym. Metoda, która jest
powiązaniem badania USG z badaniem biochemicznym, dostarcza wiele
nowych możliwości diagnostycznych u kobiet z PCOS. Zostało
potwierdzone, że PCOS obejmuje szeroki zakres nieprawidłowości – od
minimalnego nasilenia hiperandrogenizmu (trądziku i hirsutyzmu) z
prawidłowymi cyklami miesiączkowymi do oligo – i amenorrhoea ze
znacznym nasileniem hirsutyzmu u kobiet otyłych, które zostały
opisane przez Steina- Leventhala.

Epidemiologia

PCOS
jest chorobą występującą powszechnie. Szacuje się, że pojawia się ona
u 3 do 6% kobiet w wieku reprodukcyjnym.4 Ultrasonograficzne
objawy PCOS występują u 22% zdrowych kobiet. Zostało to stwierdzone w
badaniach przepro wadzonych na ochotniczkach, z których 75%
zgłaszało nieregularne miesiączkowanie.5 W podobnych
badaniach, przeprowadzonych przez Claytona i wsp. w 1992 r., obecność
policystycznych jajników stwierdzono u 21% kobiet w wieku
reprodukcyjnym, ale tylko 25% z tych kobiet zgłaszało nieregularne
miesiączkowanie i 58% z nich miało potwierdzoną płodność.6
Dane te sugerują, że izolowane Ultrasonograficzne znalezisko pod
postacią jajników policystycznych nie ma, jak do tej pory,
wiadomego znaczenia biologicznego. Należy zatem rozróżniać
pomiędzy morfologicznym znaleziskiem pod postacią jajników
policystycznych a zespołem policystycznych jajników (PCOS).
Nie jest także jasne ale jest wielce prawdopodobne, że u kobiet tych
rozwinie się PCOS pod wpływem czynnika, którym może byćna
przykład zwiększenie wagi ciała.

Czy
PCOS występuje rodzinnie?

Najczęstszą
biochemiczną nieprawidłowością występującą we wszystkich grupach
kobiet dotkniętych PCOS jest hiperandrogenizm. Wspiera to hipotezę,
że u podłoża PCOS leży nieprawidłowość biosyntezy lub metabolizmu
androgenów, aczkolwiek istnieje kilkanaście innych czynników
genetycznych, które modyfikują ekspresję PCOS, takich jak
genetyczna tendencja do otyłości. Obserwuje się rodzinne
nagromadzenie występowania PCOS, jednak pomimo przeprowadzenia kilku
badań rodzinnych, ich wyniki nie są jednoznaczne. W dokonanym
ostatnio przeglądzie Simpson stwierdził, że rodzaj tego wpływu nie
jest jasny i że jest prawdopodobne, iż jest on spowodowany defektem
pojedynczego genu.7 Opisano męski fenotyp i występowanie
przedwczesnego łysienia (małe pattern balding, MPB).8
Hague i wsp. przeprowadzali badania USG wśród osób
spokrewnionych i stwierdzili, że częstość występowania PCOS jest zbyt
duża, aby było możliwe jego proste dziedziczenie dominujące.9
Carey i wsp., przeprowadzając analizę segregacyjną w rodzinach
dotkniętych chorobą w celu określenia wpływu czynnika genetycznego
stwierdzili, że jest to choroba dziedziczona w sposób
autosomalny dominujący, z faktyczną pełną penetracją pojedynczego
genu powodującego PCOS i łysienie rodzaju męskiego.10 W
związku z tym istnieje możliwość modyfikowania jego działania przez
inne geny, takie jak na przykład gen insulinooporności lub gen
otyłości.

Patofizjologia
PCOS

PCOS
charakteryzuje się występowaniem braku owulacji. Najistotniejszą
nieprawidłowością stwierdzaną w badaniach biochemicznych jest
podwyższony poziomy androgenów w surowicy (testosteronu lub
androstendionu). Potwierdza to hipotezę, bez względu na istnienie
wielu innych czynników mogących powodować chorobę, że leżąca u
podstaw zespołu nieprawidłowość w biosyntezie i metabolizmie
androgenów może odgrywać główną rolę w zahamowaniu
folikulogenezy i nasileniu choroby. Jednak do tej pory nie poznano
właściwej przyczyny zaburzonej sekrecji i metabolizmu androgenów.
W badaniach in vitro wykazano, że testosteron ma kluczowe znaczenie w
procesie folikulogenezy. Hiller i wsp. Udowodnili, że testosteron
hamuje pobudzaną przez hCG produkcję estrogenów i progesteronu
w pęcherzyku.11 Nieprawidłowa ekspozycja wzrastającego
pęcherzyka na zbyt wysokie poziomy androgenów może doprowadzić
do zahamowania działania FSH i atrezji pęcherzyka.

Długotrwałe
podawanie androgenów powoduje powstanie zmian policystycznych
w obrębie jajników.12 Pierwotnym źródłem
zwiększonego poziomu androgenów moźe być jajnik lub miejsce
wydzielania położone poza jajnikiem (nadnercza).

Nadnerczowe
źródło hiperandrogenemii

Wydzielanie
nadnerczowego siarczanu dehydro epiandrosteronu zwiększa się o 50% w
przypadku występowania PCOS. Jest to zwiększenie zarówno
wartości podstawowych, jak i wartości w odpowiedzi na stymulację
ACTH. U niektórych kobiet hiperandrogenemię można skorygować
za pomocą podawania deksametazonu. Ponieważ produkcja androgenów
nadnerczowych jest zależna od hormonów kortykotropowych,
będzie to mieć miejsce u pacjentek, u których produkcja
kortyzolu jest ograniczona, jak to występuje we wrodzonym przeroście
nadnerczy, wzmożonym metabolizmie/klirensie kortyzolu lub oporności
na jego działanie. Do wzrostu klirensu kortyzolu dochodzi w wyniku
zmiany aktywności wielu enzymów metabolicznych. Stewart i wsp.
stwierdzili u kobiet z PCOS wzrost aktywności 5alfa reduktazy, która
przeprowadza kortyzol do nieaktywnego 5alfa dihydrokortyzolu. W tym
samym czasie dochodzi do obwodowej konwersji testosteronu do
dihydrotestosteronu.13 Rodin i wsp. wykazali, że u
niektórych kobiet z PCOS rozregulowanie 11 beta
dehydrogenazy hydroksysteroidu, zarówno pierwotne, jak i
wtórne, prowadzi do zwiększonego klirensu metabolicznego
kortyzolu oraz do stymulowanego przez ACTH wzrostu produkcji
androgenów.14

Jajnikowe
źródła hiperandrogenemii

Wyniki
innych badań sugerują, że w przypadku PCOS jajniki są głównym
źródłem wysokich poziomów androgenów. Zwraca się
uwagę, że głównymi androgenami, których stężenia są
podwyższone w PCOS, są testosteron i androstendion. Zwiększenie ich
wytwarzania wykazano w badaniach in vitro tkanki policystycznego
jajnika.15 Podwyższone poziomy androgenów nie
poddają się hamowaniu przy pomocy deksametazonu, wskazując na ich
pochodzenie jajnikowe. Podawanie przez miesiąc agonistów GnRH
hamuje produkcję androgenów do poziomów kastracyjnych,
co świadczy o ich pochodzeniu jajnikowym.16 Badania z
użyciem cewnikowania żył jajnikowych dostarczyły dalszych dowodów
na to, że to jajniki są źródłem androgenów. Dalsza
ablacja tkanki śródmiąższowej wytwarzającej androgeny będąca
następstwem diatermii lub koagulacji laserowej jajnika, czasowo
obniża stężenia testosteronu, androstendionu i LH w surowicy krwi,
powodując przywrócenie prawidłowej, cyklicznej funkcji
jajnika. Podwyższenie poziomów androgenów przy
współistnieniu prawidłowych stężeń estradiolu skłania do
myślenia o możliwości niecałkowitej konwersji androgenów w
estrogen u kobiet z tym zespołem.

Pierwotnie
zaburzona regulacja enzymu cytochromu P450c17alfa, który
katalizuje konwersję progesteronu w 17alfa hydroksyprogesteron i
potem androstendion, bywa sugerowana jako podstawowa nieprawidłowość
w PCOS. Barnes i wsp. opisali nadmiernie wyrażoną reakcję ze strony
17alfa hydroksyprogesteronu, androstendionu i estronu na stymulację
gonadotropinami, co wskazuje na „maskulinizację" tworzącego
androstendion enzymu cytochromu P450c17alfa w komórkach
śródmiąższowych otoczki.16,17 Może to być zjawisko
wtórne w stosunku do podwyższonego poziomu LH,
wewnątrzpochodnego defektu komórek śródmiąższowych
otoczki, lub wynikać z obecności komórek nadnerczowych w
jajnikach. Stanowi to podstawę do testu stymulacji analogiem GnRH w
związku z tym, że ci sami autorzy17 wykazali 58 –
procentowy wzrost 17 OHP spowodowany wzrostem aktywności 17-alfa
hydroksylazy z częściowym obniżeniem aktywności17, 20
liazy, to jest z dysregulacją cytochromu P450c17alfa.

Innymi
zaburzeniami regulacji enzymatycznej zasugerowanymi badaniami in
vitro jest defekt dehydrogenazy 3beta hydroksysterydowej lub niedobór
aromatazy. Ten ostatni można łatwo odwrócić przez dodanie
egzogennego FSH, co sugeruje, że jest to zjawisko wtórne do
zaburzeń regulacji gonadotropin. Niedobór aromatazy może
występować wtórnie w stosunku do atrezji spowodowanej
jakąkolwiek przyczyną. Atretyczne pęcherzyki prawie nie są w stanie
zmieniać androstendionu na estradiol, w związku z tym w pęcherzykach
atretycznych dominują androgeny. Biosynteza androgenów w
jajniku jest regulowana przez hormon luteinizujący, a także
prawdopodobnie przez insulinę. Tak więc wyodrębnia się dwie grupy
kobiet z PCOS: 1) z wysokim poziomem LH i prawidłowym poziomem
insuliny w surowicy i 2) z prawidłowym poziomem LH i podwyższonym
poziomem insuliny w surowicy.

Nieprawidłowości
wydzielania LH

Najczęściej
opisywanymi nieprawidłowościami występującymi w PCOS są: podwyższony
poziom LH w surowicy krwi lub podwyższony stosunek LH do FSH,
zwiększenie częstości amplitudy i pulsacyjnego wydzielania LH,
zwiększenie reakcji LH na GnRH i zmiana częstości okołodobowego
pulsacyjnego wydzielania LH. Niemniej jednak poziomy LH w surowicy
krwi mogą być prawidłowe aż u 40% kobiet z PCOS.18, 20 Co
więc jest przyczyną hipersekrecji LH w PCOS? Zarówno
estrogeny, jak i progesteron wpływają na wydzielanie LH drogą
nieprawidłowego sprzężenia zwrotnego. Nie ma dowodów na to, że
androgeny bezpośrednio wpływają na wydzielanie LH przez przysadkę.
Zwiększoną amplitudę pulsacyjnego wydzielania LH można prawdopodobnie
wyjaśnić zwiększoną wrażliwością gonadotropin na GnRH spowodowaną
długotrwałą ekspozycją na estrogen. Uważa się, że źródłem tego
estrogenu jest estron powstający z androstendionu drogą konwersji na
obwodzie. Lobo i wsp. podali, że u kobiet z PCOS stosunek
bioaktywnego LH do nieaktywnego LH jest podwyższony.21
Może to sprzyjać wytwarzaniu androgenów w jajniku. Sugeruje
się, że bioaktywny LH może występować w stężeniach wyższych nawet
przy braku podwyższenia stężeń immunoaktywnego LH, co zakłada
istnienie bardziej bioaktywnej formy LH w tym zaburzeniu.

Dojrzewanie
a PCOS

Mówi
się, że PCOS zaczyna się w okresie dojrzewania. Na podstawie
nieprawidłowych, okołodobowych rytmów gonadotropin u
pokwitających dziewcząt, wykazujących kliniczne cechy zespołu PCOS
sugeruje się istnienie pierwotnej nieprawidłowości przysadki w tym
zespole.22 Nieregularne cykle miesięczne powszechnie
występują w okresie dojrzewania. Badanie tych dziewcząt często
ujawnia występowanie hiperandrogenizmu i jajników
policystycznych. W zespole tym nie występuje nocne zwolnienie
amplitudy pulsacyjnej LH we wczesnej fazie folikularnej.
Nieprawidłowości okołodobowego rytmu wydzielania LH są także
opisywane łącznie z odwróceniem prawidłowego, okołodobowego
rytmu wydzielania LH u nastolatek po menarche, z objawami klasycznego
zespołu PCOS. Te dziewczęta cechują się wczesnym, porannym wzrostem
LH w porównaniu z nocnym wzrostem stwierdzanym u zdrowych,
dojrzewających dziewcząt, lecz przed menarche. Te nieprawidłowości
pulsacyjnego wydzielania LH sugerują, że możemy mieć do czynienia z
pierwotną nieprawidłowością wydzielania GnRH, chociaż pozostaje nie
wyjaśnione, jaka to centralna dysregulacja jest za to odpowiedzialna.

Wydzielanie
FSH a PCOS

FSH
odgrywa kluczową rolę w prawidłowym procesie owulacyjnym. Stężenie
FSH w PCOS jest albo prawidłowe, albo niskie. Przyczyna tych różnic
w wydzielaniu FSH i LH ciągle nie jest wyjaśniona. Sugeruje się, że w
PCOS może występować wybiórcza supresja FSH, selektywne
hamowanie FSH przez inhibinę lub przez zależne czynniki wzrostu, lub
obniżona bioaktywność. Związany z początkiem cyklu wzrost aktywności
FSH jest zjawiskiem krytycznym dla wystąpienia prawidłowej
folikulogenezy. W cyklach bezowulacyjnych wzrost ten nie występuje, w
związku z tym prawidłowafolikulogeneza nie zostaje zapoczątkowana.
Nie wiadomo dokładnie, jak do tego dochodzi, chociaż brak wzrostu
stężenia progesteronu w fazie lutealnej poprzedniego cyklu może
prowadzić do braku prawidłowego lutealnego zwolnienia wydzielania
GnRH.

Rola
insuliny jako ko-gonadotropiny w PCOS

Stwierdzenie
oporności na insulinę i hiperinsulinemia u kobiet z PCOS przyczyniły
się do dalszego zrozumienia patogenezy PCOS, a także udokumentowało,
że zespół ten – poza zaburzeniami reprodukcyjnymi – wiąże się
również z poważnymi zaburzeniami metabolicznymi.

Burghen
i wsp. jako pierwsi stwierdzili hiperinsulinemię w grupie otyłych
kobiet z PCOS. Wykazali oni istnienie znamiennej
korelacjipodwyższonych poziomów testosteronu i androstendionu
w surowicy krwi. Od tej pory ukazało się wiele doniesień
potwierdzających występowanie oporności na insulinę i następowej
hiperinsulinemii u otyłych i nieotyłych kobiet

z
PCOS. Wykazano, że oporność na insulinę u kobiet z PCOS nie zależy od
wagi i budowy ciała, chociaż otyłe kobiety z PCOS z reguły wykazywały
większą oporność na insulinę niż dobrane wagą kobiety z grupy
kontrolnej24 Oporność na insulinę u nieotyłych kobiet z
PCOS jest przedmiotem kontrowersji. Chociaż Dunaif i wsp. oraz
Burghen i wsp. opisali u nieotyłych kobiet oporność na insulinę
podobnej wielkości24, 25 to inni badacze nie byli w stanie
wykazać u nieotyłych kobiet z PCOS oporności na insulinę i
hiperinsulinemii porównywanych z kobietami z grupy kontrolnej
o odpowiedniej wadze.25, 26 Robinson i wsp. opisali
oporność na insulinę u nieotyłych kobiet z PCOS z zaburzeniami
miesiączkowania, która nie występowała u kobiet z prawidłowymi
cyklami.18 Sugeruje się, że około 30% nieotyłych kobiet z
PCOS może wykazywać oporność na insulinę z następową
hiperinsulinemia.

Rola
oporności na insulinę w patogenezie PCOS

Barbieri
i wsp. jako pierwsi opisali wpływ insuliny i insulinopodobnych
czynników wzrostu na wytwarzanie androgenów jajnikowych
w tkance jajnika uzyskanej od kobiet prawidłowo miesiączkujących i
hiperandrogenicznych.27 Doszli oni do wniosku, że zarówno
LH, jak insulina – działając niezależnie od siebie i łącznie –
znamiennie zwiększają wytwarzanie testosteronu i androstendionu przez
komórki zrębu i otoczki jajników u kobiet z PCOS w
porównaniu z kobietami zdrowymi. Sugerują oni, że insulina
może pośredniczyć w wywieraniu tego efektu przez receptory IGF w
komórkach otoczki lub przez zmniejszenie dostępności IGF-BP.
Przedmiotem gorących debat pozostaje, czy hiperinsulinemia
stwierdzona u kobiet z PCOS jest odpowiedzialna za powstawanie
hiperandrogenemii, czy też zachodzi tu zależność odwrotna, a także:
czy obie te cechy mogą występować niezależnie. Swoją fizjologiczną
rolę insulina może odgrywać pośrednio przez regulowanie działania IGF
lub białek wiążących IGF. Oba te czynniki modyfikują stymulowaną
przez LH biosyntezę androgenu w jajniku in vitro. Wykazano, że
insulina obniża poziom SHBG, zwiększając w ten sposób poziom
krążących, dostępnych biologicznie androgenów (wolny-T),26
co – przez hamowanie dojrzewania pęcherzyków – może
zainicjować łańcuch zjawisk prowadzących do PCOS. Dowody na to, że
hiperandrogenemia powoduje hiperinsulinemię nie są przekonyujące.
Dunaif i wsp. wykazali, że supresja hiperandrogenemii nie wpływa na
hiperinsulinemię u kobiet z PCOS28. Co więcej, oporność na
insulinę utrzymuje się u kobiet z hiperandrogenemia po ovariektomii i
w menopauzie29, 30 i wyprzedza rozwój
hiperandrogenemii u dziewcząt w okresie okwitania.31

Bardziej
przekonująca jest hipoteza głosząca, że hiperinsulinemia występująca
w PCOS wtórnie w stosunku do oporności na insulinę przyczynia
się do powstania hiperandrogenemii. Supresja insuliny w surowicy krwi
osiągana przez doustne podanie diazoksydu pociągała za sobą obniżenie
poziomów androgenów w surowicy krwi u otyłych kobiet z
PCOS.32 Obniżenie wagi ciała kojarzy się ze zmniejszeniem
stężenia insuliny w surowicy krwi, zwiększeniem SHBG, co pociąga za
sobą obniżenie stężenia wolnego testosteronu w krążeniu. Kojarzy się
to z uregulowaniem cyklu miesięcznego i powrotem płodności.33
Różne stany chorobowe, które powodują ciężką
hiperinsulinemię, takie jak oporność na insulinę typu A lub B,
lepreszonizm i cukrzyca lipoatroficzna, z reguły kojarzą się z
hiperandrogenizmem. Niemniej Jednak wykazano, że nie występuje
bezpośrednia zależność przyczynowa pomiędzy hiperinsulinemia a
hiperandrogenizmem u kobiet z PCOS.24, 26 Sugeruje się, że
mogą być one niezależnymi cechami tego zróżnicowanego zespołu
lubwynikiem nie wykrytego do tej pory czynnika trzeciego.

Mechanizm
oporności na insulinę

Przeprowadzono
wyczerpujące badania nad mechanizmem oporności na insulinę u kobiet z
PCOS i nad prawdopodobną rolą odgrywaną przez ten czynnik w
patogenezie tego zespołu. Barbieri formułuje „hipotezę insulinową",
stwierdzając, że istotna hiperinsulinemia działa synergistycznie z
LH, stymulując wytwarzanie androgenów przez jajniki.34
Możliwość istnienia związku między mutacją punktową w genie
receptorowym insuliny a PCOS sugeruje zespół HAIR-AN. Cechuje
się on hiperandrogenizmem (HA), opornością na insulinę (IR) oraz
acanthosis nigricans (AN). Ciągle jeszcze nie są znane mechanizmy
komórkowe odpowiedzialne za oporność na insulinę w tkankach
docelowych. Przeprowadzono liczne badania, mające na celu wykrycie u
kobiet z PCOS subtelnych, punktowych mutacji genu receptorowego
insuliny. Chociaż niektóre z nich wykazały prawidłową liczbę
receptorów, u innych stwierdzono obniżone działanie insuliny.
Na podstawie wyników tych badań zasugerowano, że oporność na
insulinę może być następstwem zmian na poziomie receptorów.
Niemniej jednak większość tych badań dotyczyła pacjentek z ciężką
opornością na insulinę i AN, które mogły stanowić rzadziej
występującą podgrupę kobietz PCOS. W związku z tym jest możliwe, że
tylko podgrupa kobiet z PCOS cechuje się pierwotną nieprawidłowością
dotyczącą budowy receptorów insuliny i autofosforylacji.
Innymi możliwościami są postreceptorowe nieprawidłowości transportu
glukozy.24

Cechy
kliniczne PCOS

Główne
cechy kliniczne u 166 kobiet (107 otyłych, 59 nieotyłych) z
rozpoznaniem PCOS postawionym na podstawie wyników badań
biochemicznych i ultradźwiękowych pokazano na rycinie 1. w porównaniu
z 225 kobietami z grupy kontrolnej (75 otyłych i 150 nieotyłych)
dobranymi pod względem wieku, wagi i charakteryzującymi się
prawidłowymi cyklami owulacyjnymi oraz istnieniem prawidłowych
jajników potwierdzonych badaniem ultradźwiękowym wykonanym za
pomocą sondy dopochwowej. Zaburzenia miesiączkowania wystąpiły u 85%
kobiet, z czego oligomenorrhoea u 65%, a amenorrhoea u 20%.
Zaburzenia mie- siączkowania często zaczynały się w momencie menarche
(która mogła być opóźniona) i powracały po zaprzestaniu
stosowania doustnych pigułek antykoncepcyjnych, które często
stosuje się w celu regulacji cyklu. Częstość występowania
oligomenorrhoea wynosiła 66% u kobiet nieotyłych (BMI < 25) w
porównaniu do 88% u kobiet otyłych (BMI > 25).
Oligomenorrhoea jest często występującym objawem PCOS – 5 z 6 kobiet
z oligomenorrhoea wykazuje obecność jajników
policystycznych.35,36

Niepłodność
prawdopodobnie zależy od cykli bezowulacyjnych i jest główną
dolegliwością u około 40% kobiet z PCOS. Innymi powszechnie
występującymi objawami37 są dysfunkcjonalne krwawienia z
macicy, będące następstwem braku owulacji. Nie równoważone
przez progesteron działanie estrogenowe prowadzi do przerostu
endometrium, co można wykazać w badaniu USG i co odpowiada nasileniu
hiperplazji w obrazie histologicznym.20, 37 W
retrospektywnej ocenie kobiet z PCOS Dahigren i wsp. stwierdzili, że
21% kobiet z PCOS przebyło wycięcie macicy w porównaniu z 2%
kobiet odpowiedniej populacji (p<0,01).38 Głównym
wskazaniem do wycięcia macicy była menorrhagia. Hirsutyzm jest główną
dolegliwością u 60% kobiet. Gdy brano pod uwagę wynik testu Ferrimana
Galwey’a wynoszący > 7, to stwierdzono obecność hirsutyzmu w
naszej grupie badanej u 60% kobiet nieotyłych i u 80% kobiet otyłych
z PCOS. Do innych opisywanych objawów hiperandrogenizmu należy
łysienie o charakterze męskim z cofaniem się owłosienia na skroni,
występowanie łysiny potylicznej oraz rozsiana utrata owłosienia. Przy
podobnym stopniu hiperandrogenemii występują uwarunkowane rasą
różnice w stopniu hirsutyzmu. Carmina i wsp. badali różnice
etniczne w 3 grupach kobiet: pochodzenia północno –
amerykańskiego, japońskiego i włoskiego.39 Chociaż stopień
hiperandrogenizmu i insulinooporności był podobny we wszystkich
grupach, kobiety japońskie były mniej otyłe i nie wykazywały
hirsutyzmu. Łojotok i trądzik są innymi objawami podwyższonego
stężenia androgenów.

Otyłość
występowała u 35 do 60% kobiet z zespołem jajników
policystycznych. Z reguły stwierdza się, że oligomenorrhoea lub
amenorrhoea wiążą się z okresem wzrostu wagi ciała (np. po urodzeniu
dziecka). Z ryciny 1. wynika, że wszystkie kliniczne objawy tego
zaburzenia są silniej wyrażone u otyłych kobiet z PCOS i to pomimo
faktu, że zakres nieprawidłowości biochemicznych jest u nich taki
sam, jak u nieotyłych. Acanthosis nigricans w naszej kohorcie
występował w tym samym stopniu u otyłych kobiet z PCOS, jak u kobiet
otyłych z grupy kontrolnej. PCOS i nawracające wczesne poronienia
Rola PCOS w nawracających wczesnych poronieniach wzbudza obecnie
wielkie zainteresowanie. Sagle i wsp. podali, że 82% kobiet z
poronieniami nawracającymi wykazuje cechy ultradźwiękowe PCOS.40
Indukcja owulacji u kobiet z PCOS kojarzy się z 30% odsetkiem
poronień. Regan i wsp.41 opisali związek występujący
pomiędzy podwyższonym poziomem LH w surowicy a poronieniami
nawracającymi. Prawidłowy poziom LH kojarzy się z 12% częstością
poronień, zaś wysoki poziom LH cechuje się 65% odsetkiem poronień.
Podwyższony poziom LH w fazie folikularnej może wieść do
przedwczesnego dojrzewania oocytu, zaś wysoki poziom LH w fazie
lutealnej może prowadzić do czynnościowych nieprawidłowości
endometrium (bezpośrednio lub pośrednio) w czasie implantacji.

Ultradźwiękowe
rozpoznawanie PCOS.

Cechy
histologiczne jajników policystycznych wykazują wzrost liczby
małych (5-10mm) pęcherzyków, a także wzrost objętości zrębu w
porównaniu z jajnikiem prawidłowym.


Ryc.
l. Schematyczna reprezentacja objawów klinicznych, takich jak
oligomenorrhoea, acanthosisnigricans, hirsutyzm, trądzik w 4 grupach
kobiet.

Oprócz
tego u niektórych kobiet stwierdza się cechy rozrostu osłonki.
Powyższe zmiany można zidentyfikować w badaniu USG miednicy mniejszej
za pomocą urządzeń o wysokiej rozdzielczości. Kryteria rozpoznawania
jajników policystycznych to jajniki zawierające w jednej
płaszczyźnie przynajmniej 10 pęcherzyków (o średnicy 2-8mm)
rozmieszczonych obwodowe

i
cechujące się zwiększeniem echogeniczności zrębu.35, 36
Pęcherzyki te mogą być także rozmieszczone w zrębie. Objętość jajnika
jest zwykle większa, chociaż nie zawsze. Wygląd tych jajników
w badaniu USG różni się od prawidłowych także u kobiet
przyjmujących doustne środki antykoncepcyjne.20 Dokładność
badania miednicy mniejszej zostaje potwierdzona morfologicznym
wyglądem jajnika u kobiet poddanych klinowej resekcji jajnika lub
laparoskopii.42, 43 Adams i wsp. oraz Franks i wsp.
zidentyfikowali jajniki policystyczne u 32% kobiet nie
miesiączkujących, 87% kobiet z amenorrhoea i 60% kobiet z
hirsutyzmem.20, 36

Ta
sama grupa badaczy podała, że jajniki policystyczne występują u 22%
normalnej populacji kobiecej, chociaż 78% kobiet z PCOS rozpoznanym
ultradźwiękowo ma cykle nieprawidłowe z normalnymi parametrami
biochemicznymi. W związku z tym nie wiadomo, jakie ma znaczenie
istnienie jajników policystycznych w obrazie USG przy braku
nieprawidłowości klinicznych. Ultrasonografia ma swoje ograniczenia.
Obraz ultradźwiękowy jestczęsto poddawany ocenie subiektywnej
badającego i może mieć wpływ na prawidłowe rozpoznanie. Gdy objętość
jajnika jest normalna, odróżnienie jajnika policystycznego od
jajnika „wielopęcherzykowego" jest często trudne. Obraz taki
obserwuje się często u pacjentek z hipogonadotropowym brakiem
miesiączki, spowodowanym zwykle utratą wagi ciała i charakteryzującym
się wzrostem liczby pęcherzyków rozmieszczonych w zrębie bez
jakiegokolwiek zwiększenia objętości zrębu. Istnienie jajników
policystycznych jako jedynego diagnostycznego kryterium PCOS bywa
podawane w wątpliwość.

Wiadomo,
że cechy ultradźwiękowe jajników policystycznych mogą
występować w innych stanach hiperandrogennego braku owulacji, takich
jak guzy nadnerczowe wydzielające androgeny, zespół Cushinga,
wrodzona hiperplazja nadnerczy i hiperprolaktynemia.44
Ultradźwiękowe rozpoznanie PCOS jako jedyne kryterium diagnostyczne
może u 21% pacjentek spowodować błędne rozpoznanie tego zespołu.44
Zwiększenie objętości zrębu jajnika może być bardziej czułym
znacznikiem tego zaburzenia. Dewailly i wsp. zasugerowali, że
zwiększony, hiperechogenny zrąb jajnika może być bardziej ważny
diagnostyczne.45 Podkreślili oni czułość komputerowej,
półilościowej oceny hipertrofii zrębu w PCOS i podali, że pole
zrębu, jak i całkowita objętość jajnika, były znacznie większe u ich
pacjentek, i parametry te korelowały ze stężeniami w surowicy
androstendionu i 17OH progesteronu. Jednak nie było tej korelacji w
odniesieniu do całkowitego pola mikrocyst w jajniku.

Profil
endokrynologiczny w PCOS

Od
czasu pierwszego doniesienia o podwyższonych stężeniach LH u kobiet z
zespołem Steina-Leventhala korzystano z oznaczeń różnych
hormonów w celu rozpoznawania PCOS. Brano pod uwagę
podwyższone stężenia LH, większy od 3 stosunek LH/FSH, większy od 2
stosunek LH/FSH i podwyższenie poziomu całkowitego testosteronu,
wolnego testosteronu, androstendionu lub siarczanu
dehydroepiandrostendionu. Aby te badania miały wartość, konieczne
jest precyzyjne ustalenie prawidłowego zakresu wartości wszystkich
hormonów we wczesnej fazie pęcherzykowej cyklu miesięcznego,
określanych w danym laboratorium w grupie kobiet regularnie
miesiączkujących. U kobiet z przewlekłym brakiem owulacji,
oligomenorrhoea lub hirsutyzmem i PCOS rozpoznawanym ultradźwiękowe
Adams i wsp. oraz Robinson i wsp. stwierdzili, że najczęściej
występującą nieprawidłowością było podwyższenie stężenia androgenów
w surowicy krwi.36, 46 Franks, Robinson i wsp. stwierdzili
podwyższone stężenia LH (powyżej 2 odchyleń standardowych-poziom
ufności 95%) u 51% i 35% kobiet z PCOS, podczas gdy stosunek LH do
FSH był podwyższony tylko u 44% badanych.20, 46 Stężenie
testosteronu w surowicy krwi było podwyższone u 70%, a androstendionu
u 53% tej kohorty.46 Jest oczywiste, że nie ma żadnego
pojedynczego markera biochemicznego, który zawsze byłby
nieprawidłowy, chociaż stężenie testosteronu w surowicy krwi może być
pojedynczą, najczęściej występującą nieprawidłowością.

Robinson
i wsp. doszli do wniosku, że łączna ocena testosteronu,
androstendionu i LH zwiększyła czułość diagnostyczną do 86%.46
Fox i wsp. stwierdzili, że łączne oznaczenie LH, testosteronu i
wolnego testosteronu dawało diagnostyczną czułość 89%.47
Większość autorów sugeruje, że powinno się zaprzestać
oznaczania stosunku LH/FSH w celu ustalania rozpoznania PCOS.20,
46 Profil endokrynologiczny naszej niedawnej kohorty jest
ukazany na ryc. 2. Wszystkich oznaczeń u kobiet grupy kontrolnej i u
kobiet z PCOS dokonywano w 7. dniu cyklu. Jeżeli u kobiet z PCOS
amenorrhoea trwała co najmniej 3 miesiące, próbki do badań
pobierano przypadkowo. Za górną granicę normy uznawano 95
centyl populacji kontrolnej. Podwyższone stężenia LH w surowicy krwi
(ponad 9 j.m./l) stwierdzono u 36,6% osób z PCOS. Testosteron
był podwyższony u 55% (ponad 3 nmol/l), androstendion u 34% (ponad 12
nmol/l), zaś wskaźnik wolnego testosteronu (FTI) u 60% (ponad 7,3).
SHBG było znacznie niższe u otyłych kobiet z PCOS w porównaniu
do otyłych kobiet grupy kontrolnej, a także w porównaniu z
grupą kobiet nieotyłych. W konsekwencji SHBG było znacznie wyższe w
tej grupie.

Conway
i wsp. opisali wyższy poziom testosteronu u kobiet z hirsutyzmem niż
u kobiet bez hirsutyzmu.19 Natomiast Gilling-Smith i
Franks wyższe stężenia LH, FSH, testosteronu i androstendionu
opisali u kobiet z zaburzeniami miesiączkowania i cyklami
bezowulacyjnymi niż u kobiet z regularnymi cyklami owulacyjnymi.46
Obhrai i wsp. sugerują, że nieprawidłowości hormonalne są tym
głębsze, im poważniejsze są zaburzenia miesiączkowania.49 My
nie stwierdziliśmy różnic w profilu hormonalnym u kobiet z
hirsutyzmem i bez hirsutyzmu ani między kobietami regularnie
miesiączkującymi a kobietami z oligomenorrhoea.

Test
obciążenia progesteronem

Foks
i HulI wykazali, że u 92% pacjentek po obciążeniu progesteronem
występuje krwawienie, co przemawia za istnieniem estrogenizacji.50
Dokładność diagnostyczna samego dodatniego obciążenia progesteronem
wynosiła 89%.

Nieprawidłowości
metaboliczne

Zaburzona
tolerancja glukozy

Badając
oporność otyłych i nieotyłych kobiet z PCOS na insulinę wykazano, że
nieotyłe kobiety z PCOS mogą wykazywać oporność na insulinę przy
współistnieniu całkowicie prawidłowej tolerancji glukozy. Aż
66% kobiet z PCOS jest otyłych, a otyłość wykazuje synergistyczny,
niekorzystny wpływ na tolerancję glukozy. Dunaif i wsp. podali, że u
20% otyłych kobiet z PCOS rozwija się cukrzyca insulinoniezależna w
trzeciej dekadzie życia, co czyni PCOS powszechnym czynnikiem
ryzyka.24 Sugeruje się dalej, że u nieotyłych kobiet z
PCOS istnieje prawdopodobieństwo częstego występowania, jeżeli się je
obserwuje po 4. dekadzie życia.51 Dahigren i wsp. wykazali
w badaniach retrospektywnych, że 39% kobiet z PCOS i 11% populacji
referencyjnej było leczonych z powodu nadciśnienia (p<0,001), a u
15% kobiet z PCOS wystąpiła cukrzyca. Na cukrzycę zachorowało tylko
2,3% populacji referencyjnej (p<0,05).52 Istniało silne
znamię dziedziczności w stosunku do chorób metabolicznych. U
85% kobiet z PCOS co najmniej jedno, lub oboje rodziców miało
cukrzycę lub chorobę układu krążenia.


Ryc.
2. Stężenie androgenów i SHBG w surowicy w 4 grupach
pacjentek. FTI = free testosterone index. A4dione =androstendion,
*p,0,005 PCOS w stosunku do grupy kontrolnej (otyłe i nieotyłe
kobiety), #p,0,01 otyłe kobiety z PCOS w stosunku do nieotyłych
kobiet z PCOS (tylko dla SHBG i FTI)

Nieprawidłowości
lipidowe i ryzyko chorób układu krążenia

Schorzenia
układu krążenia są najczęstszą przyczyną zgonów kobiet.
Kobiety z zespołem PCOS zdają się być narażone na szczególnie
wysokie ryzyko wystąpienia tych chorób. Względne ryzyko zawału
serca u kobiet z PCOS ustalone drogą analizy czynnika ryzyka wynosiło
7,4%. Jest to wynik współistnienia mnogich czynników
ryzyka obejmujących otyłość, nietolerancję glukozy, nadciśnienie,
dyslipidemię. Oporność na insulinę, podwyższony poziom męskich
sterydów płciowych, otyłość centralna nasilają ryzyko
wystąpienia choroby układu krążenia, chociaż jest możliwe, że
pośredniczy w tym dyslipidemia. W PCOS dyslipidemię charakteryzuje
wzrost stężenia trójgiicerydów i niskie stężenie HDL w
surowicy krwi, lecz usiłowania wyjaśnienia nieprawidłowości
metabolicznej, będącej przyczyną tej dyslipidemii, są maskowane przez
następstwa otyłości i oporności na insulinę. Conway i wsp. wykazali
wpływ insuliny podawanej na czczo na poziomy cholesterolu HDL2
u szczupłych i otyłych kobiet z PCOS.53 Graf i wsp. w
badaniach kontrolowanych wykazali, że otyłości towarzyszy znaczne
obniżenie poziomu MDL zarówno u kobiet z PCOS, jak i u kobiet
z grupy kontrolnej.54 Otyłość była głównym
czynnikiem wpływającym na profil lipidemii w PCOS. Badacze doszli do
wniosku, że otyłość jest pierwotną przyczyną większości
nieprawidłowości lipidowych w przypadkach PCOS. My, w naszej kohorcie
otyłych i nieotyłych kobiet z PCOS również przebadaliśmy
profil lipidowy. U otyłych kobiet z PCOS podwyższone stężenia
trójgiicerydów w surowicy krwi były podobne do
stwierdzonych u otyłych kobiet z grupy kontrolnej. Oprócz
tego, u otyłych kobiet z PCOS występowało znaczne zmniejszenie
zawartości cholesterolu i trójgiicerydów w HDL surowicy
krwi, nawet w porównaniu z otyłymi kobietami z grupy
kontrolnej. Nie stwierdzono tego u nieotyłych kobiet z PCOS. Wyniki
tych badań sugerują, że aterogeniczny profil lipidowy u kobiet z PCOS
zależy w dużej mierze od stopnia nasilenia otyłości.

Postępowanie

Rozpoznawanie
i badanie

Rozpoznawanie
PCOS powinno być oparte na cechach klinicznych, takich jak zaburzenia
miesiączkowania i/lub przewlekły brak owulacji, z pewnymi danymi
wskazującymi na hiperandrogenizm (hirsutyzm, trądzik), łącznie z
wykazaniem jajników policystycznych w badaniu USG oraz z
danymi biochemicznymi przemawiającymi za hiperandrogenemią. Profil
hormonalny określony w 7. dniu cyklu powinien obejmować LH, FSH,
testosteron, androstendion i prolaktynę. Ważne jest wykluczenie
innych przyczyn zaburzeń miesiączkowania, a mianowicie
hiperprolaktynemii, przedwczesnej niewydolności jajników,
podwzgórzowego braku miesiączki. Poziomy prolaktyny w surowicy
krwi przekraczające 1000 j.m./l przy więcej niż jednym oznaczeniu
wymagają prowadzenia dalszych badań w celu wykluczenia prolactinoma.
Należy je przeprowadzić bez względu na istnienie PCOS w obrazie
ultradźwiękowym. U pacjentek z poziomami testosteronu w surowicy
przekraczającymi 5 nmol/l lub androstendionu przekraczającymi 20
nmol/l powinno się wykonać dalsze badania w celu wykluczenia późno
rozpoczyna jącej się wrodzonej hiperplazji nadnerczy, zespołu
Cushinga i guzów nadnerczy lub jajnika wydzielających
androgeny.

Test
obciążenia progesteronem jest użyteczny klinicznie zwłaszcza u kobiet
z amenorrhoea. Ze względu na niedawno uzyskane dane, mówiące o
zwiększonej częstości zaburzeń tolerancji glukozy zwiększeniu ryzyka
zachorowania na choroby układu krążenia, u otyłych kobiet z PCOS może
być celowe wykonanie doustnego testu tolerancji glukozy i oznaczenie
na czczo trójgiicerydów i cholesterolu zawartego w HDL
surowicy krwi, zwłaszcza u kobiet z BMI>25.

Leczenie

Leczenie
jest głównie objawowe, gdyż obniżenie płodności towarzyszące
zaburzeniom miesiączkowania zasługuje na szczególną uwagę.
Celem leczenia jest przywrócenie cyklicznej czynności jajników
lub odwrócenie następstw hiperandrogenizmu, takich jak:
łysienie, hirsutyzm i/lub trądzik.

Obniżenie
wagi ciała

U
kobiet z PCOS otyłość jest skojarzona z głębszymi zaburzeniami
miesiączkowania i bardziej nasilonym hirsutyzmem niż u kobiet z wagą
prawidową. Kiddy i wsp. opisali wystąpienie poprawy cyklu
miesięcznego, profilu endokrynologicznego i płodności u kobiet
otyłych (BMI>25) z PCOS, jeżeli zmniejszyły one o więcej niż 5%
wagę ciała przez długotrwałe ograniczenie kalorii.33
Powyższe obserwacje są potwierdzone przez wystąpienie poprawy reakcji
na klomifen, następującej po zmniejszeniu wagi ciała przez otyłe
kobiety z PCOS. W związku z tym wobec wszystkich otyłych kobiet z
PCOS na początku leczenia należy mocno podkreślić konieczność
redukcji wagi ciała. Chociaż jest to często trudne do osiągnięcia,
zapewnia lepszy wynik prowadzenia zarówno hirsutyzmu, jak i
niepłodności.

Niepłodność
– indukcja owulacji

PCOS
jest najczęstszą (73%) przyczyną niepłodności anowulacyjnej.1
Przed rozpoczęciem indukowania owulacji powinno się stwierdzić, że
stan nasienia jest zadowalający. Badanie stanu jajowodów można
odroczyć o 3-6 cykli, jeżeli nie ma wskazań klinicznych. Pierwszą
linią w indukcji owulacji są antyestrogeny. W celu chemicznego
inicjowania owulacji stosuje się cytrynian klomifenu, będący w użyciu
już ponad 25 lat. Głównym punktem uchwytu jest podwzgórze.
Lek ten uwalnia podwzgórze z ujemnego sprzężenia zwrotnego
endogennego estrogenu, zwiększając aktywność pulsacyjnego wydzielania
LH-RH, nasila uwalnianie FSH i stymuluje folikulogenezę. Inne punkty
uchwytu to przysadka, jajnik i śluz szyjkowy, na które lek ten
wywiera działanie szkodliwe. Powinno się stosować najmniejszą
skuteczną dawkę.

Nie
ma danych wskazujących na to, że dawki większe niż 100 mg/dobę
stosowane przez 5 dni mają jakikolwiek korzystny dodatkowy efekt.
Monitorowanie terapii w celu określenia najmniejszej skutecznej dawki
można prowadzić, oznaczając stężenia progesteronu w środku cyklu lub
monitorując jeden cykl leczenia, dokonując seryjnych pomiarów
pęcherzyka badaniem USG. Jeżeli dobór pacjentek jest właściwy,
to rozbieżność między częstością owulacji a częstością zachodzenia w
ciążę nie może być tak wielka, jak to opisywano uprzednio.55
Występuje zwiększone ryzyko zajścia w ciążę mnogą (8% wszystkich
ciąż), w większości przypadków będą to bliźnięta. Rossing i
wsp. w analizie retrospektywnej opisali zwiększenie częstości
występowania guzów Jajnika o granicznej złośliwości u kobiet
wystawionych na działanie klomifenu przez długi czas (ponad 12
miesięcy); względne ryzyko wynosiło 7,7.56

Można
stwierdzić, że pacjentka jest oporna na klomifen, jeżeli nie reaguje
na dawkę owulacyjną przez ponad 6 miesięcy. Drugą linię leczenia
stanowią zwykle gonadotropiny – albo niska dawka gonadotropin, albo
tłumienie analogiem GnRH z następową terapią gonadotropinami. Terapia
gonadotropinami wymaga dokładnego monitorowania za pomocą seryjnych
badań USG z lub bez seryjnych oznaczeń estradiolu – ma to na celu
uniknięcie powikłań. Powinna ona być prowadzona w ośrodkach
wyposażonych w urządzenia umożliwiające monitorowanie leczenia i
mogących sobie poradzić ze wszystkimi możliwymi powikłaniami.
Tradycyjna ludzka gonadotropina menopauzalna (HMG) zawiera zarówno
FSH, jak LH. Aktywna składowa stanowi tylko 3% całkowitego leku.

Ostatnio
opracowano leki czystsze, zarówno pochodzące z moczu, jak i
otrzymywane drogą rekombinacji. Mają one czystość przekraczającą 95%
i zawierają ponad 9000 j.m./mg białka.

Teoretyczna
przewaga produktu pozbawionego LH nie została udowodniona w badaniach
klinicznych, oczyszczony produkt nie wykazuje żadnych szczególnych
zalet. Niemniej jednak pewną wygodę zapewnia możliwość uproszczonego,
podskórnego podawania sobie leku przez samą pacjentkę.
Konwencjonalne sposoby podawania gonadotropin kojarzą się z
powstawaniem mnogich pęcherzyków i zwiększoną częstością
powstawania ciąży mnogiej (opisywano częstości wynoszące 10-50%),
występowaniem zespołu hiperstymulacji jajnika (OHSS) (od łagodnej do
umiarkowanej w zakresie od 8 do 20%) i ciężkiej hiperstymulacji
wymagającej hospitalizacji, występującej do 2% przypadków.57
Gilling-Smith i Franks uzyskali cykle owulacyjne, stosując niskie
dawki w 72% przypadków, z których w 73% wystąpiła
owulacja, zaś kumulacyjny odsetek zajść w ciążę wynosił 55%. W celu
uniknięcia przedwczesnej luteinizacji (pre-hCG) zaleca się łączne
leczenie analogiem GnRH i gonadotropinami. U pacjentek, u których
leczenie gonadotropinami jest nieskuteczne, może być konieczne
zastosowanie technik wspomaganego rozrodu, takich jak IVF i ET.
Chociaż odsetki zajść w ciążę i urodzeń zdrowego dziecka są podobne
do stwierdzanych w prawidłowej populacji, częściej występują
powikłania, takie jak OHSS, i większy jest odsetek poronień oraz ciąż
obumarłych. Istnieją również inne problemy kojarzące się
znamiennie z PCOS w programach wspomaganego zapłodnienia, takie jak
podwyższenie LH ze złym zejściem ciąży, przedwczesna luteinizacja,
większa liczba oocytów (lecz gorszej jakości), tworzenie się
torbieli, znaczny wzrost pęcherzyków, defekty fazy lutealnej.

Hiperandrogenizm

W
postępowaniu z hirsutyzmem, trądzikiem i łysieniem należy podkreślić
wagę obniżenia ciężaru ciała u pacjentek otyłych. Często wystarcza
dokładne wyjaśnienie przyczyny schorzenia i zapewnienie o łagodnym
jego charakterze, skojarzone z poradą dotyczącą takich środków
kosmetycznych, jak depilacja i elektroliza.

W
drugiej linii leczenia znajdują się antyandrogeny. Najczęściej są one
stosowane w odwrotnym reżimie sekwencyjnym, obejmującym octan
cyproteronu w dawce 50-100 mg i etinyloestradiol w dawce 35-50 mcg.
Uzyskiwano poprawę trądzika u 50-100% pacjentek w czasie 3-6
miesięcy, zaś nasilenie hirsutyzmu obniżało się w ciągu 6-9 miesięcy
o 50%. Można ten efekt podtrzymywać, stosując Dianette, to jest
preparat zawierający niską dawkę (2 mg) octanu cyproteronu wraz z 35
mcg etinyloestradiolu.

Postępowanie
takie może być wystarczające u kobiet z hirsutyzmem o nasileniu
słabszym lub umiarkowanym. Do innych dostępnych antyandrogenów
należą spironolakton i flutemid. U kobiet, u których dominuje
hiperandrogenizm nadnerczowy stosuje się supresję nadnerczy
glikokortykoidami. Stosuje się również supresję jajnika za
pomocą doustnych pigułek antykoncepcyjnych w terapii kombinowanej.
Możliwe jest także krótkotrwałe stosowanie agonistów
GnRH oraz łączne stosowanie agonistów GnRH i HTZ (HRT).
Współcześnie poddawane są ocenie inhibitory 5alfa reduktazy,
takie jak finasteride.

Chirurgiczne
prowadzenie PCOS

Z
historycznego punktu widzenia klinowa resekcja jajnika u kobiet z
PCOS jest skuteczną metodą przywrócenia cykliczności jajnika i
zmniejszenia stopnia hiperandrogenizmu. Obecnie prowadzenie
niepłodności bezowulacyjnej opiera się na leczeniu klomifenem lub
gonadotropinami. Dostępne są techniki umożliwiające wykonanie
diatermii jajnika, biopsji i koagulacji laserowej. Ich zaletą jest
prostota. Mogą być wykonane w ramach chirurgii „jednego dnia",
można je połączyć z laparoskopią diagnostyczną. Istnieją badania
wykazujące, że zmiany endokrynologiczne występujące po diatermii
jajnika lub koagulacji laserowej, takie jak obniżenie stężenia
androgenów i LH w surowicy krwi, są podobne do tych, które
występują po klinowej resekcji jajnika.58 Większość
pacjentek, u których po tych zabiegach występuje poprawa w
zakresie jajeczkowania i które pozostają oligoowulacyjne,
będzie jednak wrażliwa na terapię klomifenem. W piśmiennictwie
podawane są odsetki owulacji wynoszące 70-90% i odsetki zajść w ciążę
wynoszące 60%.58, 59 Wiedza o odległych następstwach tych
technik jest ciągle ograniczona. Istnieją obawy dotyczące zrostów
pooperacyjnych i czasu trwania korzystnego efektu.

Zaburzenia
miesiączkowania

Zakres
zaburzeń miesiączkowania u kobiet mieści się między oligomenorrhoea a
polimenorrhagia. Jeżeli nie wymagają one leczenia niepłodności, to w
celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia przerostu gruczołowego
endometrium zaleca się wywoływanie cyklicznych krwawień z odstawienia
pigułkami antykoncepcyjnymi w terapii kombinowanej lub cykliczne
podawanie niskich dawek nie androgenizujących progestagenów. W
grę wchodzi również krótkotrwałe leczenie agonistami
GnRH. Należy zachęcać kobiety otyłe do zmniejszenia wagi ciała, gdyż
otyłość pogarsza sytuację. U kobiet z PCOS częstość wykonywania
histerektomii z powodu menorrhagii jest wyższa niż u dobranej wiekiem
grupy kontrolnej.38

Piśmiennictwo: patrz
Current Obstetrics & Gynaecology Volume 5) Issue number (4)

Genetyczne uwarunkowania nowotworów żeńskich narządów płciowych

Minisympozjum:
genetyka molekularna w położnictwie i ginekologii

Genetyczne
uwarunkowania nowotworów żeńskich narządów płciowych

D.
G. R. Evans, Department of Medical Genetics, St Mary’s Hospital,
Manchester Ml 3 OJH, UK. Tłumaczyła Lidia Martyńska

Nowotwory
kobiecych narządów płciowych, podobnie jak wszystkie inne
nowotwory złośliwe, rozwijają się na skutek nagromadzenia mutacji w
genach regulujących wzrost. Mutacje te mogą być dziedziczone, jak ma
to miejsce w niezbyt licznej grupie kobiet z rakiem jajnika albo
gruczołu piersiowego, albo są przeważnie wywoływane przez czynnik
wirusowy, co udowodniono dla raka szyjki macicy. Dziedziczne
predyspozycje do rozwoju raka jajnika często współwystępują w
połączeniu ze wzrostem ryzyka powstawania raka sutka. Ostatnio
zidentyfikowano gen BRCA1 – najbardziej odpowiedzialny za
występowanie tej zależności. Predyspozycję do rozwoju raka błony
śluzowej macicy można odziedziczyć jako część rodzinnych skłonności
do występowania raka jelita grubego (colorectal cancer). Ostatnio
zidentyfikowano cztery geny reperacyjne DNA, odpowiedzialne za
rodzinne występowanie tych nowotworów. Czynniki hormonalne
mogą się przyczyniać do występowania zmian genetycznych zarówno
w komórkach endometrium, jak i w jajnikach, a leki, które
wykazują aktywność estrogenną, mogą wpływać na rozwój
nowotworów złośliwych w tych narządach. W ostatnich latach
dokonał się ogromny postęp w poznaniu mechanizmów
karcinogenezy. Do powstania większości nowotworów konieczne
jest wystąpienie licznych zmian genetycznych w pojedynczych
komórkach, zanim dojdzie do rozwoju nowotworu inwazyjnego.
Zmiany te przeważnie dotyczą dwóch typów genów
regulatorowych wzrostu. Onkogeny, jeśli zostaną aktywowane poprzez
mutację, będą przyspieszały wzrost i podziały komórkowe.

W
przeciwieństwie do tego, większość mutacji w obrębie genów
supresorowych nowotworu (tumor suppressor genes – geny supresorowe
transformacji nowotworowej) powodują inaktywację funkcji supresora
rozwoju, a to również prowadzi do proliferacji. W klasycznym
modelu inaktywacji supresora wymagana jest utrata obydwu kopii tego
genu. W rzeczywistości nie zawsze jest to niezbędne do rozwoju guza;
niektóre mutacje prowadzą do produkcji białek, interferujących
z normalnym białkiem „typu dzikiego", będącym produktem
normalnie funkcjonującej kopii (allelu) genu. Rozwój
niektórych nowotworów kobiecych narządów
płciowych jest prawdopodobnie związany z utratą dwóch genów
supresorowych, tak jak w klasycznym modelu glejaka siatkówki
(retinoblastoma), ale zazwyczaj liczba zmian prawdopodobnie waha się
od czterech do dziesięciu. Zwykle wchodzą w grę kombinacje utraty
funkcji genów supresorowych transformacji nowotworowej i
aktywacja onkogenów. Poszczególne rodzaje kombinacji
mogą mieć związek z typem histologicznym oraz ze stopniem
inwazyjności nowotworu. Są już dowody, że tylko niewielka część
ludzi, u których rozwijają się powszechnie występujące
nowotwory, odziedziczyła wadliwy gen, którego obecność wiąże
się z dużym ryzykiem rozwoju choroby. U poszczególnych osób
zjawisko to zwykle nie jest rozpoznawane jako manifestacja zespołu
chorobowego, uwidacznia się tylko w analizie wywiadu rodzinnego.

Bardziej
prawdopodobne jest to, że gruczolakoraki, w większym stopniu niż raki
płaskonabłonkowe mają duże uwarunkowania dziedziczne. 4 – 10%
wszystkich raków piersi, jajnika i okrężnicy jest wynikiem
dziedziczenia uszkodzonego genu. Odkrycie mutacji linii zarodkowej w
genie p53, na krótkim ramieniu chromosomu 17, w rodzinach w
których obserwuje się zarówno wczesne powstawanie, jak
i współwystępowanie różnych nowotworów, było
pierwszym udowodnionym tego przykładem.1

Predyspozycje
dziedziczne

Wiele
prac mających na celu określenie molekularnych mechanizmów
karcinogenezy koncentrowało się na wyizolowaniu genów
odpowiedzialnych za rodzinne występowanie nowotworów. To
podejście stało się podstawą do oceny komórek uzyskiwanych od
ludzi blisko spokrewnionych, u których rozwinęła się choroba
nowotworowa i podjęcia próby przypisania ryzyka rozwoju
nowotworu poszczególnym obszarom chromosomów. Dzięki
zastosowaniu kilku technik badawczych, takich jak mapowanie delecji
występujących w chromosomach u osób z rodzinnymi
isporadycznymi guzami, stało się możliwe określenie obszarów
zawierających gen supresorowy transformacji nowotworowej, albo
pobudzający rozwój guza. Dało to możliwość sekwencjonowania
genów w tym obszarze w celu określenia, który z nich
jest zaangażowany w proces karcinogenezy. Umiejscowienie genów
supresorowych można także określać poprzez analizę materiału
pochodzącego z guza. Dzięki stosowaniu sond genetycznych możliwe jest
poszukiwanie obszarów chromosomów, których
brakuje w komórkach nowotworowych (uległy delecji), a które
występują w konstytucyjnym DNA. Zjawisko takie nazwano utratą
konstytucyjnej heterozygotyczności (loss of constitutional
heterozygosity, LOH).

Nowotwory
jajnika

Liczne
doniesienia o rodzinnym występowaniu nowotworów jajnika datują
się od 1950r.2 Zwiększone ryzyko wystąpienia złośliwego
nowotworu jajnika może być dziedziczone jako składowa kilku zespołów
genetycznych We wszystkich przypadkach zespołu Gorlina, zespołu
Peutza-Jeghersa oraz u kobiet XY takie ryzyko występuje. Ponadto rak
jajnika jest częścią zespołu rodzinnego występowania raka Lynch typ
II. Równie często obserwuje się współwystępowanie
nowotworów jajnika i gruczołu sutkowego. Istnieje również
kilka doniesień o rodzinnym występowaniu specyficznej skłonności do
rozwoju raka jajnika,3 ale w wielu z tych przypadków
występował również rak sutka lub inne nowotwory złośliwe.
Współwystępowanie raka gruczołu piersiowego i jajnika,
wykazane zarówno w wielu historiach rodzinnych, jak i w
badaniach epidemiologicznych,4 sugeruje obecność
autosomalnego, dominującego genu predysponującego do wystąpienia
nowotworu.

W
badanych komórkach raka jajnika wykazano obecność LOH w wielu
regionach chromosomowych, takich jak: 3p, 6q, 11 p, 13q, 17p, 17q i
Xp.5 W ostatnich doniesieniach, będących wynikiem
obszernych badań przeprowadzonych w dużych rodzinach, obszar ten
znacznie zawężono. Po stwierdzeniu zależności pomiędzy rozwojem raka
gruczołu piersiowego i chromosomem 17q, Naród i wsp.6,
na podstawie analizy pięciu rodzin, podjęli próbę powiązania
współwystępowania raka piersi i raka jajnika.

Odkryli
oni, że w trzech rodzinach występowanie choroby można przypisać
miejscu (locus) na chromosomie 17q12-q23. Prawdopodobieństwo
występowania takiego sprzężenia osiąga zakres istotności
statystycznej. Wyniki kolejnych badań, uzyskanych dzięki współpracy
międzynarodowej sugerują, że blisko 100% rodzinnych raków
piersii jajnika można powiązać z występowaniem tego miejsca w
chromosomie, oznaczonego obecnie symbolem BRCA1.7


Ryc.
1. Rodzina z HNPCC (hereditary non polyposis colon cancer) –
zespołem, który jest związany z umiejscowionym na 3
chromosomie genem reperacyjnym DNA, hMLHI. Wykazano szczególną
skłonność do występowania raka bliższego odcinka jelita grubego i
wspófwystępowania różnych nowotworów.
Objaśnienie skrótów: + – śmierć w wieku, W – wiek, w
którym postawiono rozpoznanie; czarnymi kwadratami oznaczono
chore kobiety.

Nie
można jednak przyjąć, że wszystkie rodzinnie występujące raki
gruczołu piersiowego są spowodowane genem BRCA1, szczególnie
jeśli w rodzinach wystąpił rak sutka u mężczyzn, który
prawdopodobnie jest wywoływany przez nowo odkryty gen, umiejscowiony
w chromosomie 13, oznaczony symbolem BRCA2,7 Określone
ostatnio umiejscowienie i sklonowanie genu BRCA18 daje możliwość
bezpośredniej analizy mutacji w rodzinach.

Pozostaje
nadal niejasne, czy któreś z miejsc charakterystycznych dla
występowania dużego ryzyka rozwoju raka jajnika jest istotnie tym
miejscem właściwym, czy też – podobnie jak w rodzinach ze zwiększonym
ryzykiem rozwoju raka piersi – występuje kilka dobrze określonych
miejsc.8 Przeprowadzone ostatnio badania z zastosowaniem
metody sprzęgania potwierdziły istotny związek wiązania z genem w
miejscu BRCA1, typowym dla rozwoju raka jajnika.9 Wydaje
się prawdopodobne, że jeżeli jest to jedno miejsce na długim ramieniu
chromosomu 17, to mutacje w jego obrębie będą przyczyną występowania
predyspozycji do rozwoju obydwu nowotworów. Która z
tych skłonności – do rozwoju raka sutka, czy też raka jajnika – jest
wyraźniejsza, może zależeć od rodzaju mutacji. Przeprowadzone
ostatnio klonowanie genu BRCA1 może dać ostateczną odpowiedź na te
pytania i pozwolić na wyodrębnienie osób nie zaatakowanych
chorobą, a będących w grupie ryzyka. Stwierdzenie tego faktu może być
podstawą do prowadzenia przesiewowych badań USG. Dyskutowana jest
także celowość wykonywania profilaktycznych zabiegów
operacyjnych u osób z grupy ryzyka.

Innym
nowotworem, także związanym z rakiem jajnika, jest rak jelita. Rak
jajnika jest składową rodzinnego raka Lyncha (Lynch cancer famiły
syndrome) albo dziedzicznego niepolipowatego raka okrężnicy typu 2
(hereditary non połyposis colon cancer, HNPCC), w którym rak
jelita jest podstawowym nowotworem (ryć. 1). Może to tłumaczyć
związek raka jelita i jajnika, wykazany

w
dwu klasycznych już doniesieniach10 oraz dobrze
udokumentowany w wielu wywiadach rodzinnych. Ponieważ nowotwory błony
śluzowej trzonu są ważniejszą składową tej dziedzicznej
predyspozycji, problem ten jest omówiony bardziej szczegółowo
w jednym z następnych rozdziałów.

Histologia

Dziedziczna
skłonność dotyczy głównie nowotworów nabłonkowych
jajnika. Ostatnie badania sugerują, że szczególnie nowotwory
surowicze, w przeciwieństwie do nowotworów śluzowych, związane
są z rodzinnym występowaniem choroby.10 Mało jest, a
właściwie nie ma żadnych dowodów na to, że nowotwory wywodzące
się z komórek zarodkowych – poza tymi, które występują
u kobiet XY – mają podłoże dziedziczne.11 To jest
oczywiście ważne, ponieważ zwykle wczesny wiek wystąpienia nowotworu
wskazuje na jego uwarunkowanie dziedziczne, kiedy zaś, szczególnie
w młodym wieku, w utkaniu nowotworu znajduje się komórki
zarodkowe, daje to podstawę do poprawnej oceny ryzyka.

Inne
umiejscowienie

Pierwotny
rak otrzewnej i rak jajowodu mogą występować jako części składowe
skłonności do występowania raka jajnika, ale nowotwory te spotyka się
rzadko; jako kazuistyka traktowane są opisy ich występowania u kobiet
po usunięciu jajników.

Ocena
ryzyka

W
Wielkiej Brytanii, w 1986 r. u 5172 kobiet rozpoznano raka jajnika.
Nowotwór ten rozwija się u co 70. kobiety w okresie jej życia.
Ryzyko zachorowania wzrasta 3-4-krotnie, jeżeli jedna osoba
pozostająca w pierwszym stopniu pokrewieństwa ma raka jajnika.4 W
takiej sytuacji ryzyko zachorowania występuje u 1 na 20 kobiet.
Natomiast ryzyko to wzrasta, jeżeli choroba wystąpiła w młodym
wieku.12, 13 Jeżeli u dwóch bliskich krewnych
rozwinął się rak jajnika, jest wysoce prawdopodobne, że predyspozycja
ta ma charakter dominujący.12 Można oceniać, że około 2 na
3 przypadki są dziedziczne i że inne osoby w pierwszym stopniu
pokrewieństwa dziedziczą tą skłonność z prawdopodobieństwem 1 do 3. W
rodzinach, w których często występuje rak jajnika, ryzyko, że
występowanie to jest związane z obecnością odpowiedzialnego genu,
wynosi około 80%.12, 13 Dlatego zagrożenie rakiem jajnika,
jeśli wystąpił on u dwu bliskich krewnych, jest nieco większe niż 1
do 4. Natomiast w niektórych rodzinach o czystym dominującym
dziedziczeniu cechy, ryzyko dziedziczenia predysponującego genu
wynosi 1 do 2, a zagrożenie rozwinięciem się choroby w okresie całego
życia wynosi 40%. Jednak takie rodziny spotyka się rzadko i bardziej
powszechna jest sytuacja współwystępowania raka sutka i
jajnika (ryc. 2). Aby określić względne zagrożenie poszczególnymi
postaciami nowotworów, rodziny poddane analizie muszą być
bardzo liczne. Ocenia się, że w tych rodzinach prawdopodobieństwo
wystąpienia jednego z nowotworów wynosi 60%, zaś u krewnych
pierwszego stopnia ryzyko wystąpienia raka jajnika szacuje się na
30%.14 Jednak przeprowadzenie badań molekularnych może
jeszcze zmienić ten szacunek w wielu rodzinach. Zagrożenie rakiem
jajnika w rodzinach z zespołem HNPCC nie jest jeszcze ostatecznie
ustalone, a prawdopodobne wartości przedstawiono w tabeli 1.

Zagrożenie
wystąpieniem raka jajnika modyfikowane jest przez czynniki
hormonalne, takie jak liczba cykli owulacyjnych (stosowanie doustnej
antykoncepcji hormonalnej, wiek, wystąpienie menarche i menopauzy,
liczba ciąż), a także przez niepłodność i stosowaną terapię.

Badania
przesiewowe

Zaleca
się okresowe badanie ginekologiczne, ocenę stężeń markerów
surowiczych i/lub badanie USG jajników bez, albo z
zastosowaniem prezentacji kolorowego dopplera. Dwuręczne badanie
ginekologiczne charakteryzuje się małą czułością, podobną do tej,
jaka cechuje samą ocenę stężenia antygenu CA125. Ultrasonografia z
zastosowaniem techniki doplerowskiej, wykonywana aparatem o wysokiej
rozdzielczości, charakteryzuje się dużą czułością, ale ze względu na
małą specyficzność tego badania, stosowanie tej techniki w badaniach
przesiewowych mogłoby się dla wielu kobiet skończyć chirurgicznym
usunięciem zmian niezłośliwych. Możliwe jest prowadzenie badań
przesiewowych tylko u tych kobiet, które są bardzo poważnie
zagrożone. Chociaż wydaje się, że ocena stężeń różnych
markerów nowotworowych, w tym OVX1, może stać się podstawowym
badaniem w skriningu raka jajnika.15

Rak
błony śluzowej macicy

Niewiele
wiadomo o molekularnych podstawach rozwoju raka błony śluzowej trzonu
macicy. Różne zespoły badawcze śledziły ekspresję onkogenów
w komórkach nowotworu i poszukiwały w ich obrębie
specyficznych mutacji. Jedynym wykrytym genem supresorowym okazał
się, po dokładnej analizie, gen p53, ale właśnie ten gen wykrywa się
w prawie wszystkich nowotworach występujących u ludzi. Kilka prac
skoncentrowało się na ocenie prognostycznej występowania genu p53
oraz roli tego onkogenu. Oprócz tych kilku prac, opublikowano
nieliczne doniesienia na temat uszkodzeń DNA w innych miejscach
chromosomów. Jest to tym bardziej zdumiewające, że w innych
nowotworach, na podstawie oceny delecji w chromosomach guza,
rozpoznawano uszkodzenie ponad 50 genów śupresorowych
transformacji nowotworowej. Uszkodzenie genu p53 w raku błony
śluzowej macicy nie występuje tak często, jak w innych nowotworach.
Potwierdzono to także poprzez analizę mutacji, badania utraty
heterozygotyczności (LOH), oraz przez badania immunohistochemiczne
oceniające nadmierną ekspresję genu.16 Wyniki tych badań
sugerują, że pojawienie się genu p53 jest objawem stosunkowo
późnym.17 W konsekwencji można to traktować jako
wskaźnik złego rokowania, tak samo jak w przypadku protoonkogenu
oznaczonego symbolem C-myc. Jest oczywiste, że zaburzenie
ploidalności DNA, które wiąże się z całą gamą zmian
genetycznych, jest także związane ze złym rokowaniem. Natomiast gen
Ki-ras pojawia się w początkowym okresie rozwoju zmiany i jest
związany z przerostem błony śluzowej.18

Dziedziczenie
choroby

W
1986 r. w Wielkiej Brytanii rak endometrium wystąpił u 3767 kobiet.
Wynika z tego, że jedna na 80 kobiet jest zagrożona wystąpieniem tej
choroby. Trudno jest ocenić, jak często choroba ta jest uwarunkowana
genetycznie, chociaż w przybliżeniu można przyjąć, że 5% zachorowań
jest związanych z obecnością silnie penetrujących, dominujących genów
w większości występujących w rodzinnym raku je ita grubego. Rak
endometrialny jest częścią zespołu rodzinnego raka Lyncha typu II
(Lynch type II cancer famiły syndrome), gdzie jest drugim,
najczęściej występującym nowotworem po raku jelita grubego. Poza nim
w zespole tym występują także nowotwory jajnika, sutka, górnego
odcinka przewodu pokarmowego i górnego odcinka dróg
moczowych. Pewne dane wskazują na niejednorodność tego zespołu i
ryzyko wystąpienia raka endometrium różne w poszczególnych
rodzinach.19, 20 Sugeruje się również możliwość
występowania uszkodzeń specyficznie predysponujących do rozwoju raka
endometrium.21

Obecnie
uważa się że istnieją cztery miejsca odpowiedzialne za rozwój
rodzinnego raka jelita grubego, z którymi wyraźne jest
związane zagrożenie wystąpienia raka endometrium: na chromosomach
2p22, 3p23, 7p i 2q24. Geny te są
nowo odkrytymi genami nowotworzenia i nie wydaje się, żeby były one
genami supresoro wymi, są raczej genami reperacyjnymi DNA.21-24
Ich uszkodzenie powoduje niezdolność do naprawy małych
uszkodzeń DNA, która objawia się, szczególnie w
komórkach nowotworowych, jako niestabilność mikrosatelit
chromatynowych. Zjawisko to jest uważane za błąd replikacyjny i jest
często obserwowane w komórkach nowotworów u osób
z rodzin z zespołem HNPCC. Rozpoznanie błędów replikacyjnych w
guzach może być dobrym wskaźniki tego, że dana osoba jest nosicielem
mutacji HNPCC.

Ocena
ryzyka

Na
razie brak jest jeszcze możliwości dokładnego ustalenia stopnia
zagrożenia rakiem błony śluzowej macicy, ale nosicieli mutacji HNPCC
dotyczy ponad 40-procentowe ryzyko zachorowania, a osoby będące z
nimi w pierwszym stopniu pokrewieństwa zagrożone są w przybliżeniu w
20%.19 W przyszłości okaże się, które z miejsc
typowych dla HNPCC jest odpowiedzialne za występowanie raka błony
śluzowej.































































































Tabela
1. Lokalizacja i symbol genów predysponujących do
występowania raka jajnika i/lub raka gruczołu piersiowego

Rak jajnika

Rak endometrium

Gen

Lokalizacja

Ryzyko
choroby1 (%)

Ryzyko
genetyczne (%)

Ryzyko
choroby (%)

Ryzyko
genetyczne (%)

Inne nowotwory

BRCA 1

17q

60

60- 80

małe

<5

sutek,
prostata, jelito

BRCA 2

13q

10-20

<5

małe

<5

sutuek,
sutek u mężczyzn

p 53

17q

małe

<1

małe

<1

mięsak,
glejak, sutek

hMSH2

2p

zmienne

5-10

20 – 40

40

jelito,
żołądek, moczowód

hMSH1

3p

zmienne

1-5

20 – 40

30

jelito,
żołądek, moczowód

hPSH1

2q

zmienne

1-5

20 – 40

<10

jelito,
żołądek, moczowód

hPSH2

7q

zmienne

1-5

20 – 40

<10

jelito,
żołądek, moczowód

1 Ryzyko choroby – ryzyko zachorowania
w ciągu życia na raka jajnika albo raka endometrium;
2 Ryzyko genetyczne – prawdopodobieństwo
występowania genu u członka obciążonej rodziny; małe ryzyko
oznacza, że rak jajnika/endometrium wystąpił w rodzinach, ale
brak ostatecznych dowodów na zwiększone ryzyko.

Nadzieje
na to pojawiły się po stwierdzeniu, że specyficzne mutacje genu BRCA1
związane są z rodzinnym występowaniem raka jajnika. Niepełna jeszcze
ocena epidemiologiczna występowania raka endometrium czyni trudnym
oszacowanie względnego zagrożenia, ale jest prawdopodobne, że ryzyko
to będzie wzrastało podobnie, jak w raku jajnika.

Czynniki
hormonalne

Regularność,
ilość i częstość występowania cykli owulacyjnych ma znaczenie w
ocenie ryzyka wystąpienia raka endometrium; suplementacyjne podawanie
samych estrogenów po usunięciu jajników prowadzi do
wzrostu ryzyka wystąpienia choroby. Ostatnie badania wskazują, że
tamoksifen prowadzi do proliferacji endometrium, a nawet rozwoju raka
błony śluzowej trzonu macicy. Jednak nic nie wiadomo o molekularnych
mechanizmach powstawania tych nowotworów.

Badania
przesiewowe

Usg
z dokładną oceną błony śluzowej, histeroskopię i biopsję można
zalecać jako badania przesiewowe, ale ich efektywność nie jest
jeszcze ustalona. Wkrótce możliwa będzie identyfikacja osób
dużego ryzyka z obciążeniem rodzinnym oraz takich, które są
nosicielami mutacji HNPCC, co będzie podstawą do prowadzenia
intensywniejszych badań przesiewowych, a nawet prewencji
chirurgicznej.


Ryc.
2. Niewielka rodzina, w której wykazano dominujące autosomalne
dziedziczenie skłonności do raka piersi i raka jajnika.
Prawdopodobnie w około 92% takich rodzin występuje mutacja genu
BRCA1. Czarny wycinek w kole oznacza kobiety chorujące na raka
gruczołu piersiowego lub raka jajnika; D – śmierć w wieku.

Badania
molekularne

Jak
przedstawiono w tabeli 1, znane są dziś liczne geny predysponujące do
występowania raka jajnika i raka błony śluzowej trzonu macicy.
Obecnie można zaproponować wykonanie badania genetycznego tylko w
tych przypadkach, w których ustalono postać przyczynowej
mutacji w rodzinie chorej osoby. Duża liczba zaangażowanych genów
oraz różnorodność występujących mutacji uniemożliwia jeszcze,
poza opisaną wyżej sytuacją, prowadzenie takich badań na szerszą
skalę. Niewątpliwie, udoskonalenie technik badawczych i zwiększenie
możliwości rozpoznawania mutacji stworzą ostatecznie możliwość
wykonywania badań u kobiet, które sobie tego życzą, a znajdują
się w grupie wysokiego albo normalnego ryzyka zachorowania na te
nowotwory.

Rak
szyjki macicy

Brak
jest dowodów na to, aby inne nowotwory kobiecych narządów
płciowych miały być związane z obecnością genów
predysponujących do występowania w danej rodzinie np. raka szyjki
macicy. Bardziej prawdopodobne jest to, że większa częstość
występowania tego nowotworu w jakiejś rodzinie jest wynikiem wpływów
środowiskowych i ekspozycji na wirusy z grupy brodawczaków
(Papilloma virus). Jednak nie można pomijać faktu, że w rodzinach
tych mogą występować geny usposabiające do większej wrażliwości na
działanie wirusów z grupy papilloma.

Podsumowanie

W
ciągu ostatnich 5 lat dokonano ogromnego postępu w poznaniu
mechanizmów karcinogenezy i jej uwarunkowań rodzinnych. Dużą
pulę informacji wniosły badania nad rzadkimi zespołami
predysponującymi do wystąpienia chorób nowotworowych. Badania
bardzo wyselekcjonowego materiału genetycznego mają znaczenienie
tylko dla tej niewielkiej grupy osób, których to
dotyczy, ale także dla tych, którzy chorują na powszechnie
występujące nowotwory, będące składowymi tych zespołów.
Analiza molekularna pozwoli na wcześniejsze rozpoznawanie,
prowadzenie badań przesiewowych i działań zapobiegawczych, a
prawdopodobnie w końcu umożliwi wprowadzenie nowych form terapii
genetycznej.

Piśmiennictwo: patrz
Current Obstetrics & Gynaecology Volume 5) Issue number (4)

Kliniczne możliwości terapii genowej

Minisympozjum:
genetyka molekularna w położnictwie i ginekologii

Kliniczne
możliwości terapii genowej

M.
Connor, Institute of Medical Genetics, School ofCIinical
Medicine, Yorkhill, Glasgow, UK.. Tłumaczyła Lidia Martyńska

Dzięki
postępowi w izolowaniu ludzkich genów oraz w wyjaśnianiu ich
normalnej oraz patologicznej czynności – terapia genowa stała się
rzeczywistością kliniczną. Pierwsze takie leczenie(suplementacja genu
w niedoborze dezaminazy adenozyny) zastosowano w 1990 r., a
późniejsze liczne doniesienia o stosowaniu terapii genowej
wykazały jej znaczenie regulacyjne. Początkowo terapia genowa
obejmowała dwa kierunki działań: suplementację w chorobach
jednogenowych oraz procedury terapeutyczne w onkologii. W grupie
chorób jednogenowych zainteresowania były zogniskowane wokół
takich chorób, jak: niedobór dezaminazy adenozyny,
mukowiscydoza, hipercholesterolemia rodzinna i hemofilia B.

W
onkologii poszukiwano zastosowania terapii genowej do wykrywania
markerów nowotworowych, pozwalających ocenić skuteczność
zastosowanego leczenia, do niszczenia komórki nowotworowej
(poprzez stymulację układu immunologicznego albo przez celowane
wiązanie leków z komórkami nowotworowymi) oraz w
strategii antysensownej. Dużo szersze zastosowania może mieć terapia
genowa polegająca na podawaniu egzogennych genów i
modyfikacji czynności genów endogennych. Terapia ta może
znaleźć zastosowanie w leczeniu chorób układu
sercowo-naczyniowego, chorób neurologicznych, a także w
eliminacji zakażenia HIV. Biorąc pod uwagę fakt, że dopiero teraz
klonuje się ludzkie geny i określa się ich funkcję, lista
potencjalnych możliwości zastosowania terapii genowej wzrasta. Dobre
rezultaty osiągane w pierwszych próbach leczenia wskazują
dalszy kierunek rozwoju tej metody, ale wymaga ona jeszcze wielu
obserwacji i potwierdzenia tych początkowych, entuzjastycznie
optymistycznych spostrzeżeń.

Terapia
genowa, obejmująca podawanie egzogennych genów i modyfikowanie
aktywności genów endogennych, w ciągu ostatnich kilku lat
stała się rzeczywistością. Doprowadził do tego postęp w klonowaniu
genów i w wyjaśnianiu złożonych mechanizmów regulowania
i funkcjonowania ich czynności. Daje to szansę wdrożenia nowych
sposobów leczenia różnych stanów chorobowych i
chociaż początkowo skupiono się na rzadkich chorobach genetycznych,
szybko zostały podjęte prace nad terapią genową nowotworów, a
w przyszłości możliwe jest jej zastosowanie w leczeniu powszechnych
chorób sercowo naczyniowych i neurologicznych. Artykuł ten
jest przeznaczony dla lekarzy, którzy chcą rozpoznawać choroby
genetyczne, odpowiednio kwalifikować pacjentów i udzielać im
porad. Jest on ogólnym przeglądem dotychczasowego postępu
terapii genowej oraz trudności, które jeszcze trzeba pokonać.
Nie jest to opracowanie naukowe dotyczące biologii molekularnej,
patofizjologii różnych podtypów chorób
genetycznych, szczegółowych zasad terapii genowej, rozwoju
zastosowań klinicznych w chorobach jednogenowych, nowotworach, czy
też innych stanach chorobowych, nie jest to też opracowanie
ukierunkowane na przedstawienie złożonych problemów etycznych.
Ostatnio rocznie ukazuje się ponad 300 publikacji na ten temat, stąd
w pracy wymienione są tylko podstawowe artykuły poglądowe, które
dla czytelnika mogą być źródłem umożliwiającym, w razie
potrzeby, dotarcie do oryginalnych opracowań szczegółowych.

Normalna
regulacja aktywności genu1, 2

Pierwszy
ludzki gen (laktogen łożyskowy – HPL, somatomammotropina kosmówkowa
– HCS) został sklonowany w 1977 r. Do dnia dzisiejszego, w całości
lub częściowo, wyizolowano ponad 25 000 genów kodujących (co
szacunkowo stanowi około 25% całości). Niektóre z tych genów
(około 20%) ulegają ekspresji w komórkach wielu różnych
tkanek. Są one określane jako „house-keeping genes", czyli geny
niezbędne do utrzymania metabolizmu komórkowego, jako że
odpowiadają za ogólne, podstawowe funkcje życiowe komórki.
Szacuje się, że niezależnie od rodzaju komórki, stanowią one
ponad 90% wszystkich, ulegających ekspresji genów. Pozostałe
geny są aktywowane albo tylko w określonym czasie, albo tylko w
wyspecjalizowanych komórkach. Tak więc, chociaż każda komórka
posiadająca jądro ma taki sam potencjał genetyczny, to rozkład
ekspresji genów w poszczególnych komórkach jest
jednak znacznie zróżnicowany. Na przykład geny hemoglobiny
ulegają ekspresji tylko w prekursorach krwinek czerwonych, a poziom
ich aktywności jest precyzyjnie regulowany, w celu zachowania
równowagi pomiędzy syntezą łańcuchów alfa i beta,
których połączenie tworzy hemoglobinę. Tak więc mechanizmy
kontrolujące nie tylko determinują, które geny są aktywne, ale
także, zależnie od chwilowego zapotrzebowania, regulują tę aktywność.
W proces ten zaangażowane są regiony sąsiadujące z genem ulegającym
ekspresji. Podlegają one skomplikowanemu, niecałkowicie jeszcze
zrozumiałemu, wzajemnemu oddziaływaniu licznych ogólnych i
specyficznych czynników transkrypcyjnych, co determinuje
poziom aktywności danego genu.

W
żywych komórkach wiele genów równocześnie
produkuje matrycowy RNA (mRNA), który przechodzi do cytoplazmy
i jest odkodowywany w procesie translacji do białka, które
może być wykorzystane w komórce lub transportowane w inne
miejsce. Produkowane białka mogą pełnić funkcję enzymów w
szlakach metabolicznych, spełniać rolę strukturalną (np. elastyna czy
kolagen), albo działać jako cząsteczki nośnikowe (np. hemoglobina,
albumina). Aktywność genowa w pojedynczej komórce zmienia się
bardzo szybko, ale przeciętna jej wartość jest dość stała i podobna w
różnych komórkach danego typu. Aktywność genowa
charakteryzuje zatem stan czynnościowy komórki, np. stopień
jej zróżnicowania. Modyfikacja ekspresji genów
potencjalnie może zmienić albo pojedynczą funkcję, np. ektopiczną
produkcję białka nie będącego białkiem „housekeeping", albo też
modyfikować jego syntezę i potencjalną czynność, np. naprawę
wyspecjalizowanych tkanek przez nie wyspecjalizowane komórki
prekursorowe.

Patofizjologia
chorób genetycznych3

Wyróżnia
się cztery główne podgrupy chorób genetycznych (tab.
1). Zaburzenia chromosomalne, najbardziej jednoznaczne, obserwowane
pod mikroskopem świetlnym nieprawidłowości struktury chromosomów,
są najlepiej poznanym, ale obecnie najrzadziej występującym typem
chorób genetycznych. Chorzy wykazują brak równowagi w
aktywności wielu genów z – odpowiednio – jej redukcją (dla
delecji), albo wzrostem (dla duplikacji). Nieznany jest jeszcze
mechanizm, w jakim taki brak równowagi prowadzi do wystąpienia
poszczególnych objawów klinicznych. W związku z tym
terapia genowa udoskonalająca albo korygująca choroby chromosomalne
obecnie jest jeszcze odległą perspektywą.

Choroby
pojedynczych genów powstają w wyniku mutacji jednego albo w
obydwu allelach pary genów autosomalnych w chromosomach
somatycznych, autosomach lub w chromosomie płciowym. Stanowią one
dużą podgrupę ponad 6000 już znanych schorzeń oraz znacznie większej
liczby chorób prawdopodobnie uwarunkowanych genetycznie. Ich
częstotliwość przekracza częstość występowania chorób
chromosomalnych. Recesywne autosomalne choroby jednogenowe to zwykle
zaburzenia genów odpowiedzialnych za syntezę białek
enzymatycznych. Często komórki mogą zupełnie dobrze
funkcjonować przy bardzo niskim poziomie aktywności wytwarzanego
białka enzymatycznego. W chorobach autosomalnych dziedziczonych
recesywnie chory ma dwie kopie zmutowanych genów, których
aktywność obniżona jest do zera, podczas gdy jego zdrowi rodzice – z
jedną kopią normalną i jedną nieaktywną – posiadali 50% normalnej
aktywności enzymatycznej. Zazwyczaj 10-procentowa lub niewiele wyższa
aktywność genetyczna wystarcza do zachowania prawidłowej aktywności
szlaków metabolicznych komórki. Daje to duży margines
bezpieczeństwa i pacjenci będący heterozygotami mogą być poddani
terapii genowej. Dla kilku chorób autosomalnych recesywnych,
(np. dla fenyloketonurii), blok metaboliczny można obejść poprzez
modyfikację diety, a w kilku innych, (np. w chorobie Gauchera typu
dorosłego), możliwe jest oczyszczenie i zastąpienie nieprawidłowego
enzymu. W odniesieniu do większości recesywnych chorób
autosomalnych leczenie zmodyfikowaną dietą albo zastąpienie enzymu
nie jest możliwe lub nie daje pełnego efektu. Choroby te można
zakwalifikować do terapii genowej, polegającej na podawaniu do
komórek tkanki docelowej dodatkowej prawidłowej kopii
zmienionego genu (uzupełniająca terapia genowa).

W
przeciwieństwie do przedstawionej grupy chorób, dominujące
choroby autosomalne są zazwyczaj związane z produkcją białek
strukturalnych albo nośnikowych, a nie enzymatycznych. Kiedy
zmutowane geny kodują syntezę enzymów (np. w ostrej napadowej
porfirii), albo syntezę białek receptorowych (np. gdy występuje niska
gęstość receptorów lipoproteinowych w rodzinnej
hipercholesterolemii), obniżenie o 50% aktywności enzymatycznej lub
ilości receptorów przekracza margines bezpieczeństwa i
wywołuje objawy choroby.































Tabela1. Rodzaje i częstość
występowania chorób genetycznych

Rodzaj

%
populacji

Zaburzenia
chromosomowe

0, 7

Zaburezenia
jednogenowe (autosomalne dominujące, autosomalne recesywne i
związane z płcią)

1,0

Skumulowane
zaburzenia genetyczne (nowotwory)

30

Zaburzenia
częściowo uwarunkowane genetycznie (wrodzone wady rozwojowe,
choroby przewlekłe u osób dorosłych)

60

Występowanie
objawów chorobowych u osobnika z jednym genem zmutowanym, a
drugim prawidłowym (heterozygota) jest charakterystyczne dla
dziedziczenia dominującego. W takiej sytuacji uzupełnianie ilości
prawidłowego genu w komórkach docelowych jest celowe i jest
już stosowane w rodzinnej hipercholesterolemii. W niektórych
postaciach chorób autosomalnych dominujących ustalenie
patogenezy choroby i zastosowanie terapii genowej nie jest łatwe.
Często produkt ekspresji genu współdziała z innymi białkami
albo innymi genami w celu uzyskania ostatecznej struktury białka. Na
przykład, typ l kolagenu jest trimerem dwu podjednostek łańcuchów
polipeptydowych alfa 1 i jednej podjednostki alfa 2, których
synteza jest wynikiem ekspresji oddzielnych par genów.Mutacje
w jednym genie produkującym podjednostkę alfa 2 powoduje, że 50%
kolagenu typupierwszego jest nieprawidłowe, zaś mutacja genu
produkującego podjednostkę alfa 1 daje nieprawidłowość 75% kolagenu.
Z tego względu mutacja pojedynczego genu może mieć nieproporcjonalnie
duże znaczenie (nazywane samobójstwem białka) i dalsze
dodawanie prawidłowego genu może nie rozwiązywać problemu. Naprawa
genów poprzez wywołanie mutacji w określonym miejscu możliwa
jest technicznie in vitro, ale postępowanie takie in vivo nie jest
jeszcze obecnie osiągalne. Dlatego wydaje się mało prawdopodobne, aby
w najbliższym czasie choroby te kwalifikowały się do terapii genowej.

Geny
zawarte w chromosomach płciowych mogą kodować albo enzymy (np.
czynniki krzepnięcia w hemofilii A i B), albo białka strukturalne
(np. dystrofina, której niedobór powoduje dystrofię
mięśniową Duchenne’a). Tam, gdzie aktywność enzymatyczna ma duży
margines bezpieczeństwa (np. u pacjentów z ciężką postacią
hemofilii, u których aktywność czynnika krzepnięcia wynosi
mniej niż 5%), można próbować uzupełniającej terapii genowej,
ale w przypadkach, w których wymagana jest naprawa genu albo
funkcja genu nie jest jeszcze poznana (np. w zespole łamliwego
chromosomu X), zastosowanie terapii genowej w najbliższym czasie jest
mało prawdopodobne.

Choroby
częściowo uwarunkowane genetycznie są powszechne i obejmują liczne
wrodzone wady rozwojowe, a także pospolite przewlekłe choroby
występujące u osób dorosłych (np. nadciśnienie, zapalenie
stawów, demencja). W przeciwieństwie do chorób
jednogenowych, o których była mowa wcześniej, w chorobach
częściowo uwarunkowanych genetycznie dziedziczenie nie jest
jednoznaczne i jest one identyfikowane jako wzrost ryzyka wystąpienia
choroby u członków rodziny, w stosunku do prawdopodobieństwa
obciążenia genetycznego. Geny działają pojedynczo albo w kombinacji,
powodując zwiększenie podatności człowieka na wpływ czynników
środowiskowych i dlatego można zapobiegać wystąpieniu choroby albo
przez ograniczanie wpływu środowiska, albo przez modyfikowanie
wrażliwości genetycznej.

Obecnie
liczba i struktura genów, które są zaangażowane w
większość chorób częściowo uwarunkowanych genetycznie, jest
jeszcze w większości nieznana i równie mało znane są ich
interakcje ze środowiskiem. W związku z tym, terapia genowa
zapobiegająca chorobom częściowo uwarunkowanym genetycznie na razie
nie jest realna, ale rozważane jest postępowanie mogące mieć wpływ na
rozwój tych chorób.

Powszechnie
występują także kumulacyjne choroby genetyczne; do grupy tej zalicza
się np. wszystkie nowotwory. Nowotwory powstają z pojedynczych
komórek, które wyzwoliły się spod normalnych
mechanizmów regulacyjnych. Te mechanizmy kontrolne zależne są
od aktywności wielu genów. Aby doszło do rozwoju nowotworu,
zwykle muszą być inaktywowane liczne pary genów supresorowych
transformacji nowotworowej. Pierwsza mutacja inaktywacyjna może być
odziedziczona; zjawisko to wiąże się z rodzinną skłonnością do
wczesnego powstawania nowotworów i tendencją do występowania
licznych nowotworów u osób chorych (np. dziedziczny rak
piersi i jajnika spowodowane są mutacjami BRCA1). W procesie
onkogenezy, poza utratą funkcji licznych genów supresorowych,
dodatkowo, również powszechnie, występuje aktywacja mutacji w
onkogenach. Dokładny wzór inaktywacja/aktywacja może być różny
u pacjentów z takim samym nowotworem i różni się dla
różnych typów nowotworów.

Stanowi
to przyczynę różnic w reakcji na standardowe metody leczenia i
w rokowaniu co do wyleczenia. Najprostszym zastosowaniem terapii
genowej w takich sytuacjach byłoby uzupełnienie prawidłowej kopii
kluczowego genu supresorowego dla nowotworów. Postępowanie to
jest jednak ograniczone przez trudności w docelowym dostarczaniu genu
do każdej atypowej komórki, ale istnieje różnorodność
możliwych do zastosowania rozwiązań. Przedstawiono je w dalszej
części artykułu.

Podstawowe
zasady terapii genowej4-6

Aktualne
podejście do terapii genowej można ogólnie rozważać jako
dodawanie genów egzogennych oraz manipulację funkcjonowaniem
genów endogennych. Aby egzogenny gen mógł być
przenoszony i ulegał ekspresji, muszą być spełnione dwa podstawowe
warunki:

1.
Gen i sąsiadujące z nim obszary regulacyjne muszą być sklonowane i
musi być znana ich charakterystyka.

2.
Gen musi być przeniesiony do komórek tkanki docelowej i tam
właściwie funkcjonować.

Jak
wspomniano wcześniej, dokonał się gwałtowny rozwój klonowania
ludzkich genów, chociaż postęp w zrozumieniu ich mechanizmów
regulacyjnych jest wolniejszy. Geny w znacznym stopniu różnią
się wielkością, niektóre, takie jak globiny (złożone z 1500
par zasad) są maleńkie, podczas gdy inne, jak dystrofina składająca
się z 2 400 000 par zasad, są olbrzymie. Wiele ze sposobów
przenoszenia genów nadaje się tylko do odpowiednio małych
genów, zaś do przeniesienia większych genów ważne jest
określenie obszarów istotnych z czynnościowego punktu
widzenia.

Opracowano
liczne metody przenoszenia genów (tab.2). W początkowym
okresie eksperymentów szeroko stosowane były wektory
retrowirusowe, ponieważ ich biologia jest relatywnie prostsza w
porównaniu z innymi wektorami wirusowymi. Mają one także
zdolność skutecznego wnikania do komórek docelowych gospodarza
i łączenia swojego genomu z DNA gospodarza, co daje w konsekwencji
możliwość długotrwałej ekspresji genu. Ich główną wadą jest
relatywnie mała ilość DNA, którą można w nich ulokować, i
zależność od aktywnej replikacji DNA, koniecznej do ich skutecznego
przyłączenia. Ta możliwość włączania się (zakażania) tylko do
aktywnie dzielących się komórek oznacza, że nie daje się
zastosować takiego postępowania w odniesieniu do ostatecznie
zróżnicowanych komórek, np. do neuronów. Poza
wymogiem podziału komórkowego, wektory retrowirusowe są także
względnie niespecyficzne i niestabilne w warunkach in vivo, co
powoduje, że komórki docelowe trzeba zwykle wyizolować, i w
hodowli poza organizmem, zainfekować retrowirusem zawierającym gen
prawidłowy. Zakażone komórki podaje się następnie pacjentowi.
Innymi wadami są mała długotrwała ekspresja ludzkiego DNA z
wirusowego promotora i przypadkowe miejsce włączenia do genomu
gospodarza, co stwarza możliwość wystąpienia przypadkowej wstawkowej
mutacji.

Wektory
adenowirusowe mogą pomieścić większe ilości egzogennego DNA i mogą
zakażać komórki nie dzielące się. Egzogenne DNA jest
wprowadzane do infekowanej komórki, ale nie łączy się z
genomem gospodarza, co może powodować konieczność ponownego
dostarczenia genu, z możliwością wystąpienia stymulacji układu
immunologicznego i zmniejszenie efektu klinicznego w długotrwałym
leczeniu.

Liposomy
są otoczonymi błoną lipidową pęcherzykami zawierającymi roztwór
wodny. Liposomy kationowe tworzą kompleksy z DNA, mogą więc zawierać
duże ilości egzogennego DNA.











































Tabela 2. Metody umożliwiające
przenoszenie genów egzogennych

Wektory
wirusowe

Retrowirusy

Adenowirusy

Wirusy Herpes

Wirusy
skojarzone z adenowirusami

Wektory
niewirusowe

Liposomy
kationowe

Sztuczne
chromosomy ludzkie

Metody
mechaniczne

Wstrzyknięcie
bezpośrednie

Bombardowanie
cząsteczkowe – „pistolet genowy”

Przy
stosowaniu liposomów problemem jest rozpoznanie komórki
docelowej i wniknięcie do niej. Pierwsze ograniczenie ominięto
poprzez wbudowanie białek specyficznych dla receptorów
komórkowych, np. transferyny przy zakażaniu komórek z
receptorami transferyny. Drugi problem rozwiązano poprzez wbudowanie
do liposomów białek bakteryjnych interaliny i inwazyny,
specyficznie łączących się z błoną komórkową, co pozwala
kompleksowi na wniknięcie do komórki wejściem bakteryjnym,
poprzez receptor powodujący endocytozę albo fagocytozę.

Bezpośrednie
wstrzyknięcie materiału genetycznego do pojedynczych komórek
jest żmudne, ale ma zastosowanie u zwierząt transgenicznych. Innym
możliwym do wykorzystania sposobem jest użycie „pistoletu genowego"
(gene guń), który wprowadza cząsteczki złota lub srebra
pokryte mikroskopijną warstwą DNA bezpośrednio do skóry albo
do głębszych tkanek.

Alternatywne
postępowanie polega na modyfikowaniu czynności, wzmożeniu lub
zmniejszeniu aktywności endogennych genów. Kilkunukleotydowe
sondy są przyłączane specyficznie do komplementarnych sekwencji, co
pozwala na blokowanie transkrypcji (postępowanie antygenowe) lub
translacji. Sondy te mogą stanowić również „pułapkę
molekularną", działającą jak rybosymy i rozdzielającą RNA.

Uzupełnianie
genu w chorobach jednogenowych7-9

Celem
terapii genowej jest umożliwienie działania w komórce
docelowej kopii genu, która może zastąpić jeden, albo parę
zmutowanych genów. W doborze chorób jednogenowych do
suplementacji genetycznej należy brać pod uwagę wiele kryteriów.
Choroba musi być poważna, z bardzo małymi, albo wręcz bez innych
możliwości leczenia i – jak zaznaczono – musi poten-cjalnie poddawać
się leczeniu przez podanie dodatkowej kopii prawidłowego genu. Gen
ten musi być sklonowany, niezbędna jest znajomość jego sekwencji
regulatorowej, a byłoby idealnie, gdyby był mały i nie wymagał bardzo
precyzyjnej regulacji. Warunkiem jest również uzyskanie
dostępu do tkanek docelowych. Przed próbą zastosowania
leczenia u ludzi wskazane jest przeprowadzenie terapii genowej in
vivo u zwierząt z niskim poziomem ekspresji genu i/lub eksperymentu
in vitro przy użyciu ludzkiej tkanki docelowej. Kilka chorób
jednogenowych spełniających te kryteria, stworzyło doskonałe warunki
do przeprowadzenia pierwszych prób terapii genowej. Spośród
tych chorób wybrano niedobór dezaminazy adenozyny
(ADA).

Niedobór
ADA powoduje groźną niewydolność układu immunologicznego. Metody
leczenia tej choroby są bardzo ograniczone. Za jej wystąpienie
odpowiedzialny jest mały gen „housekeeping". Leczenie
allogenicznym przeszczepem szpiku kostnego (czyli przez wprowadzenie
genetycznie normalnych komórek hemopoetycznych) jest
efektywne, jeżeli uda się uzyskać 10-procentową lub nieco większą
aktywność ADA. Jest to bardzo korzystne ze względu na możliwość
zastosowania komórek poddanych korekcji genetycznej, a
pochodzących z allogenicznego przeszczepu szpiku kostnego. Główną
wadą ADA w podjętej próbie terapii genowej (oprócz
rzadkiego występowania zaatakowanych pacjentów) było to, że
najbardziej odpowiednie komórki docelowe, mianowicie komórki
pnia szpiku, stanowią tylko 0,01% wszystkich jądrzastych komórek
szpiku kostnego i nie dzielą się aktywnie. Leczenie pierwszej dwójki
dzieci rozpoczęto w 1990 r. Wyizolowano od nich białe krwinki i
potraktowano in vitro wirusem rekombinowanym ADA. Takie poddane
transfekcji komórki podano pacjentom. Procedurę przeprowadzano
w krwinkach obwodowych, w leukocytach, co pozwalało w razie potrzeby
na powtórzenie zabiegu, ale jak wykazały dotychczasowe
obserwacje, terapia ta powoduje długotrwały powrót funkcji
układu immunologicznego.

Zwłóknienie
torbielowate, (mukowiscydoza, cystic fibrosis) powstaje w
wyniku niedoboru białka, które aktywizuje zależny od cAMP
kanał chlorkowy błony cytoplazmatycznej (cystic fibrosis
transmembrane conductance regulator, CFTR). In vitro pojedyncza kopia
CFTR może korygować defekt metaboliczny w tej chorobie. Wykazano, że
do zachowania funkcji nabłonka jednowarstowowego wystarcza obecność
nie więcej niż 10% prawidłowych komórek w jednej warstwie –
tzw. efekt towarzyszenia. Adenowirusy w sposób naturalny
atakują komórki nabłonka oddechowego i dlatego, tak samo jak
liposomy kationowe, są stosowane do transmisji genów w próbach
terapii genowej w mukowiscydozie. W terapii tej poczyniono już
znaczne postępy, choć nie uniknięto niepowodzeń (np. doprowadzono do
wystąpienia uogólnionego zakażenia adenowirusem), i
stwierdzono, że nawet wielokrotne podawanie genu nie dopro wadza do
jego pełnej integracji z genomem gospodarza.

Terapia
genowa w onkologii10,11

Ponieważ
w niektórych stadiach rozwoju większości nowotworów
występuje aktywacja dominujących onkogenów i/lub utracenie
funkcji genów supresorowych, najbardziej powszechnym
zastosowaniem dla terapii genowej w onkologii będzie hamowanie
aktywności onkogenu (onkogenów) albo uzupełnianie prawidłowej
kopii genu (genów) supresorowego dla nowotworów.
Obecnie podstawowym ograniczeniem dla prowadzenia takich działań jest
nieumiejętność skutecznego i specyficznego dotarcia in vivo do
złośliwych komórek w celu wprowadzenia do nich genu. Inne
formy terapii genowej nie wymagają tak wysokiej specyficzności w
przenoszeniu genów. Metody te obejmują genetyczną
immunostymulację, specyficzną aktywację prekursorów leków
w komórkach nowotworowych i ochronę tkanek prawidłowych.

Adoptywna
immunoterapia polega na podawaniu osobie chorej komórek układu
immunologicznego, co może prowadzić do wystąpienia reakcji
skierowanej przeciwko komórkom nowotworu i – w sposób
bezpośredni lub pośredni – do efektów przeciwnowotworowych.
Podejmowano próby adoptywnej immunoterapii nowotworów
przy zastosowaniu cytotoksycznych komórek aktywowanych
limfokinami (lymphokineactivated killer, LAK) i z użyciem limfocytów
wydzielonych z litego guza (tumor-infiltrating lymphocytes, TIL). TIL
były izolowane poprzez hodowanie zawiesiny pojedynczych komórek
pochodzących z guza z dodatkiem rekombinowanej interleukiny-2.
Terapię genową wykorzystywano zarówno w badaniach, jak i do
udoskonalenia terapii adoptywnej. Pierwszy potwierdzony eksperyment
transferu genu u ludzi dotyczył TIL zakażonych retrowirusem i był
przeprowadzony u chorych z czerniakiem złośliwym.

W
eksperymencie tym gen powodujący odporność na neomycynę był
wprowadzony do autologicznych TIL wraz z genomem retrowirusa. W ten
sposób wyznakowywano genetycznie komórki, co pozwalało
na długo trwałą ocenę ich umiejscowienia i przeżywalności. TIL
powodują wymierny efekt przeciwnowotworowy, ale są niezdolne do
całkowitej likwidacji guza. Próbowano więc wzmocnić ich
działanie antynowotworowe poprzez ich transdukcję genem czynnika
martwicy nowotworów (tumour necrosis factor, TNF). TNF jest
cytokiną, która w sposób bardzo zróżnicowany
oddziaływuje biologicznie, przejawiając silną aktywność
przeciwnowotworową i właściwości immunomodulacyjne. Ogólne
podanie dawek skutecznych terapeutycznie jest ograniczone przez
nasilone efekty niepożądane, dlatego powstał pomysł, żeby TIL
osiągnęły miejscowo wysokie stężenie TNF. Innym podejściem do
genetycznej immunomodulacji jest wprowadzenie genów (np.
egzogennych cytokin albo wektorów ekspresji MHC l klasy –
białek głównego układu zgodności tkankowej) do komórek
rakowych, co może wywołać reakcje immunologiczne przeciwko
zmodyfikowanym i nie zmodyfikowanym komórkom guza.

Geny
powodujące konwersję nietoksycznego prekursora leku do toksycznych
form aktywnych mogą być dostarczane do komórek nowotworowych
dwoma sposobami: „samobójczy" gen może być umieszczany
pod kontrolą promotora/wzmacniacza, specyficznie aktywnego w
komórkach nowotworowych (np. promotor erb B2 w raku gruczołu
piersiowego), albo może być w sposób celowany dostarczony do
komórek nowotworowych, np. przez wstrzyknięcie bezpośrednio do
tkanek guza. Aktywację prekursora leku przez taki gen, który
jest specyficznie aktywowany wyłącznie w komórkach
nowotworowych, nazwano terapią z zastosowaniem prekursora leku
zależnego od enzymu wirusa (virally directed enzyme prodrug therapy,
VDEPT). Na przykład wektory wirusa Herpes simplex wykazujące
ekspresję genu kinazy tymidyny (HSV-tk) będą, pod kontrolą promotora
alfafetoproteiny, specyficznie poddawane ekspresji tylko w komórkach
pierwotnego nowotworu wątroby – hepatoma. Kinaza tymidyny może
zamienić nietoksyczny prekursor leku arabinonukleozyd 6-metoksypuryny
w produkty silnie cytotoksyczne i w ten sposób powodować
specyficzną cytotoksyczność dla komórek hepatoma. HSV-tk może
zmieniać gancyklowir w toksyczne metabolity. Wykorzystuje się ten
fakt poszukując metody leczenia glejaka wielopostaciowego
(glioblastomamultiforme) w doguzowym wstrzykiwaniu transgenu w
adenowirusach uszkadzających replikację albo liposomach. W
początkowym okresie eksperymentowania zaobserwowano klinicznie ważny
efekt „towarzyszenia". W mieszaninie komórek
nowotworowych, w której tylko połowę poddano transfekcji, po
podaniu prekursora leku zginie ponad 90% komórek. W ten sposób
otwiera się nowa perspektywa możliwości niszczenia nowotworu bez
konieczności dotarcia do każdej złośliwej komórki. Mechanizm
tego zjawiska nie jest jasny i być może spowodowany jest
przemieszczeniem się toksycznych metabolitów poprzez szczeliny
połączeń pomiędzy komórkami nowotworowymi.

W
leczeniu nowotworów może być także zastosowany transfer genów
somatycznych w celu utworzenia bariery ochronnej przed toksycznością
chemioterapeutyków. Ponieważ w leczeniu nowotworów
hematotoksyczność jest często czynnikiem limitującym dawki leku,
właśnie układ krwiotwórczy był najważniejszym celem dla tego
sposobu terapii. Cel ten można osiągnąć poprzez przenoszenie do
komórek układu krwiotwórczego genów odporności
na leki.

Inne
zastosowania12, 17

Jak
wspomniano, w ostatnich latach w zakresie terapii genowej dokonała
się gwałtowna ewolucja od początkowego zainteresowania rzadkimi
chorobami jednogenowymi aż do terapii nowotworów. Obecnie
proponuje się wiele sposobów postępowania w szerokim zakresie
chorób powszechnie występujących w wieku dojrzałym (np. w
zapobieganiu powtórnemu zwężeniu przeszczepów
naczyniowych, pobudzaniu rozwoju nowych włókien mięśniowych
sercaalbo rewaskularyzacji obszarów niedokrwionych, w
postępowaniu antywirusowym albo przywracaniu czynności układu
immunologicznego w zakażeniu HIV, w lokalnej ekspresji genów w
chorobie Parkinsona). Lista ta gwałtownie się rozszerza i można z
dużą dozą prawdopodobieństwa przewidywać, że nieuchronny jest dalszy
postęp dotyczący znajomości umiejscowienia i budowy pozostałych genów
oraz wyjaśniania ich mechanizmów działania.

Etyczne
aspekty terapii genowej18

Od
dawna do leczenia wielu chorób używa się transplantacji tkanek
i narządów (włączając wchodzące w ich skład geny). Produkty
białkowe otrzymywane z zastosowaniem technik inżynierii genetycznej
są wykorzystywane od 1982 r., ale leczenie na poziomie genów z
użyciem technologii rekombinacji DNA jest osiągnięciem najnowszym. W
1989 r. został zatwierdzony pierwszy protokół kliniczny, a w
1990 r. po raz pierwszy technikę tę zastosowano w leczeniu
(suplementacja genu w niedoborze dezaminazyadenozyny). Od tego czasu
po szerokiej debacie publicznej zgodnie ustalono, że terapia genowa
etycznie nie różni się od innych sposobów leczenia, ale
uzasadniona jest ostrożność w zakresie prób terapeutycznych.
Obecnie uważa się, że uznanym sposobem leczenia może być tylko
terapia genowa dotycząca bezpośrednio komórek somatycznych.
Terapia taka jest niedopuszczalna w odniesieniu do komórek
rozrodczych.

Piśmiennictwo: patrz
Current Obstetrics & Gynaecology Volume 5) Issue number (4)

Poronienia nawykowe























































































































































Ginekologia

Poronienia
nawykowe

Recurring
miscarriage

R.
G. Farquharson MD, FRCOG, Consultant Gynaecologist
Miscarriage Clinic Liverpool Women’s Hospital Crown Street,
Liverpool L8 7NJ, UK. Tłumaczył Piotr Kretowicz

W
ostatnich latach poronienia nawykowe stały się tematem
zainteresowania i badań wielu ginekologów. W
przeszłości lista ich potencjalnych przyczyn była
stosunkowo krótka, a częstość ich występowania – stała.
Przeprowadzano wiele badań retrospektywnych, w których z
reguły dawało się określić przyczyny poronień. Nie potwierdzają
tego ostatnie badania, w których przyczyny nie znajduje
się aż u 75% kobiet. Około 15% ciąż u ludzi kończy się
poronieniem, więc nie budzi zdziwienia, że u pewnej grupy kobiet
stanowiącej około 1% całej populacji, poronienie występuje z
większą częstością. W ostatnich latach, w Wielkiej Brytanii
ośrodki zajmujące się leczeniem poronień nawykowych zwiększyły
swoje zainteresowanie tym problemem. Pozwoliło to nie tylko na
zrozumienie przyczyn w poszczególnych przypadkach, ale
także na przeprowadzenie szeregu badań i poprawę opieki nad
kobietami. Typowa klinika ukierunkowana na leczenie poronień
nawykowych przyjmuje rocznie od 100 do 200 kobiet. Kobiety które
tam trafią, często nie wierzą już w możliwość posiadania dzieci,
ale wiele z nich widzi w takiej klinice sanktuarium, do którego
zdąża się, aby w efekcie przeprowadzonych celowanych badań i
właściwego leczenia, doprowadzić do szczęśliwego ukończenia
ciąży. Przede wszystkim jednak oczekują one wsparcia
emocjonalnego w okresie trwania ciąży. Artykuł ten przedstawia
najnowsze wiadomości i nowe sposoby prowadzenia pacjentek z
poronieniami nawykowymi. Przedstawiono także wzrastającą rolę
terapii, za przeprowadzenie której odpowiedzialny jest
ginekolog zajmujący się tym drażliwym problemem.

Recurring
miscarriage has become the focus of increasing attention and
research by gynaecologists in recent years. Historically, a list
of potential causes has been short and their clinical frequency
limited. Many retrospective studies have overemphasised a
diagnosed cause, in contrast to modern studies which confirm that
approximately 75% of women with recurring miscarriage have no
identifiable cause. Approximately 15% of all human pregnancies
end in miscarriage, so it is not surprising that by chance alone,
a ciustering of miscarriages in one individual patient occurs in
approximately 1% of the normalfemale population. The emergence of
miscarriage clinics in the UK has precipitated a flurry of
activity and research, which not oniy provides an increasing
understanding of the causes, but also provides an essential
investigation and treatment service for those women. A typical
miscarriage clinic will see on verage 100-200 new patients per
year, which emphasises the viability of such a service. By the
tirne a woman arriyes, she has lost considerable confidence in
her reproductive ability and many see the miscarriage clinic as a
sanctuary for the desire to have a successful pregnancy, relving
on comprehensive investigation, and more importantly, emotional
support during a future pregnancy. The following chapter
describes recent findings and innovations in the management of a
patient with recurring pregnancy loss and describes the
increasing therapeutic role that a gynaecologist possesses when
confronted with such a perplexing problem.

Ocena
ryzyka wystąpienia ponownego poronienia

Risk
prediction

Klinicysta
zajmujący się problemem poronień nawykowych najczęściej słyszy
pytanie: „Jaka jest szansa na powodzenie następnej ciąży?"
Od dawna już uważa się, że większość kobiet należy uspokajać,
ponieważ nawet przy braku zidentyfikowanego czynnika
przyczynowego, istnieje 60-procentowa szansa na powodzenie ciąży,
następującej po trzech kolejnych poronieniach. Po raz pierwszy
opisano to już w 1938 r.1, a potwierdzono w badaniach
przeprowadzonych w ostatnim dziesięcioleciu.” Aby utworzyć tatwą
do wykorzystania bazę danych i określić prawdopodobieństwo
powodzenia, użyto danych uzyskanych od 203 pacjentek
przyjmowanych na oddział z powodu poronienia. Pytania zawarte w
bazie danych miały umożliwić uzyskanie istotnych danych do
obliczeń. Przeprowadzone badania (tab.1) nie pozwoliły na
określenie przyczyny nawykowych poronień u 80% pacjentek. 125 z
203 pacjentek ponownie zaszło w ciążę, która była
starannie monitorowana. Wszystkie informacje gromadzono możliwie
jak najszybciej, aby zmniejszyć ryzyko tego, że pacjentka – po
dojściu do wniosku, że w kolejnej ciąży będzie miała większą
szansę na urodzenie żywego dziecka zaniecha prowadzenia badań po
ewentualnym poronieniu. Oceniano odsetek powodzeń dla
poszczególnych czynników. Założono, że oceniany
będzie odsetek powodzeń, a nie odsetek poronień. Celem badań było
opracowa nie reguł analizy statystycznej, które mogłyby
mieć zastosowanie przy udzielaniu odpowiedzi na przedstawione
powyżej zasadnicze pytanie. Metoda analizy ryzyka opierała się na
technikach stosowanych w rachunkowości, w doradztwie finansowym i
w ocenie ryzyka zarządzania. Analizę przeprowadzono wyłącznie na
podstawie informacji zgromadzonych w bazie danych. Czynniki
zostały tak wyselekcjonowane, aby uczestniczyły w „formule
sukcesu", jeżeli wpływały one znamiennie na odsetek powodzeń
w takim samym stopniu w ocenie teoretycznej, jak i obserwacji
empirycznej. Warunkiem było również to, żeby dany czynnik
występował z wystarczającą częstością, aby można było poddać go
analizie statystycznej. Wpływ każdego z czynników
prowadzących do sukcesu był oceniany oddzielnie. Ponadto dokonano
analizy wszystkich kombinacji dwu czynników. Udział
każdego z czynników był określany przez wartość numeryczną
nazwanąwartością istotności. Obliczenia powtórzono dla
każdej ze 114 możliwych kombinacji dwóch czynników
używanych do określenia „formuły sukcesu". W przejrzysty
sposób ustalono kolejność poszczególnych czynników
w zależności od ich „wartości istotności". Wartość tę
następnie zmieniano do momentu, aż suma przewidywanych odsetków
sukcesu podzielona przez 100 była równa ilości wszystkich
ciąż zakończonych sukcesem, uwzględnionych w bazie danych. Metoda
ta jest zmodyfikowaną analizą regresji, która jest
niemożliwa do przeprowadzenia bez dużej bazy danych. Otrzymana w
ten sposób „formuła sukcesu" była później
korygowana za pomocą nnej techniki statysłycznej. którą
określano wartość P (jeżeli P = 1. istnieje największe
prawdopodobieństwo, jeżeli P = O.5 prawdopodobieństwo danego
zjawiska jest równo prawdopodobieństwu losowemu) Dla
wyliczonej „formuły sukcesu” wartość P wyniosiła 0,82. Ta
dodatkowa analiza zwiększyła specyficzność przeprowadzonych
badań.

The
clicnian who counsels women with recurring miscariage is most
commonly asked, 'What are my chances of success in a future
pregnancy?’ Historically, most women could be reassured that, in
the absence of an identifiable cause, there is at least a 60%
chance of success after three consecutive miscarriages, a finding
that has persisted since early writings in 19381 and
more recently confirmed during this decade.2 In order
to construct a user-friendly and numeric percentage success rate,
a continuous data base was constructęd containing 203 consecutive
patients attending the miscarriage clinic. Interrogation of the
database highlighted important clinical findings which allowed a
predictive value to be calculated. Following full investigation
(Table 1), 80% had no recognisable cause for their recurrent
miscarriage history. Of the 203 consecutive patients, 125
conceived and nad their pregnancies monitored. Each piece of
database information was investigated in term of its ability to
alter the chance that a patient would have a live birth in a
subsequent pregnancy. This was termed the success rate for each
factor. The success rate was considered preferable to a
miscarriage rate. The objective of the study was to produce a
formula with a positive message to improve counselling. The risk
analysis methodology drew on work previously done by accountants
in relation to financial auditing and risk management. This
analysis was conducted using the database information alone. The
factors were selected for participation in the success formula,
if they significantly altered the success rate on both
theoretical and statistical ground and occurred with sufficient
frequency in the database to make analysis possible. The
contribution each factor made to the success rate was weighed,
but comparing the success rate for each of the combinations of
two factors to that obtained for each factor separately. This
contribution was assigned a numerical relative value and termed
'The weighting factor’. This combination process was repeated for
each of the 114 possible combinations of two indices used in the
success rate formula. An order of importance in the indices
cleariy emerged and each factor was assigned a relative weighting
on this basis. The weighting factors were then altered until the
sum of the predicted success rates divided by 100 was equal to
the actual number of successful pregnancies in the database as a
whole. This method modifies formal regression analysis, which was
not possible without a far larger quantity of data. The success
rate formula obtained was also back validated using another
statistical technique that calculates the P. statistics (if P=1,
there is perfect prediction; if P=0.5, the prediction is no
better than would occur by chance). For the success formula, the
P. statistic was 0.82. This authenticated the formuła as a
reasonably accurate prediction of the database.



Ryc. 1. Sposób
przeprowadzenia szwu szyjkowego przez tkanki szyjki macicy, tak
aby uniknąć naczyń krwionośnych

Fig.
1. Pathway of suture insertion through cervical substance,
avoiding blood vessels



Ryc. 2. Średnie poziomy
LH u 10 kobiet z oligomenorrhoea i u 10 z regularnymi cyklami
miesiączkowymi (u których występowały nawracające
poronienia)

Fig.
2. Mean LH level of women with recurrent pregnancy loss 10 with
oligomenorrhoea and 10 with regular menstruation



Ryc. 3. Średnie poziomy
progesteronu u 10 kobiet z regularnymi cyklami i u 10 z
oligomenorrhoea (u których występowały nawracające
poronienia)

Fig.
2. Average progesterone level in women with recurrent pregnancy
loss 10 with oligomenorrhoea and 10 with regular menstruation

Czynnikiem
najważniejszym rokowniczo, który został wyodrębniony w tak
przeprowadzonej analizie, jesi występowanie skąpych miesiączek.
Oligomenorrhoea jednoznacznie kojarzyła się z najmniejszym
odsetkiem powodzeń. Na przykład u 48 kobiet, u których
wysiąpiły uprzednio dwa lub trzy poronienia przy występujących
jednocześnie regularnych. prawidłowych krwawieniach miesięcznych.
prawdopodobieństwo powodzenia w następnej ciąży wynosiło 85%.
Natomiast u 15 kobiet z wywiadem obciążonym dwoma lub trzema
poronieniami, przy jednocześnie występującym skąpym
miesiączkowaniu, odsetek powodzeń w następnej ciąży wynosił tylko
67%. Prawdopodobieństwo to jest bliższe; wartości wyliczonei dla
wszystkich kobiet z oliogomenorrhoea niż wartości
charakteryzujacej grupę kobiet prawidłowo miesiączkujących z
wywiadom obciążonym niepowodzeniem trzech ciąż Dlatego regularne,
prawidłowe krwawienia miesiączkowe są dla przyszłych ciąż
bardziej istotne rokowniczo, niż liczba przebytych poronień (tab.
2). Najlepiej rokują kobiety mające mniej niż 26 lat, z dwoma lub
trzema poronieniami w wywiadzie, z regularnymi. prawidłowymi
krwawieniami miesiączkowymi. bez zwiększonego poziomu przeciwciał
antykardiolipinowych, które uprzednio urodziły zdrowo
dziecko. ,,Formuła sukcesu" określa ich szansę na żywe
urodzenie w następnej ciąży na 88%. Najgorsze rokowanie mają
kobiety powyżej 30. roku życia, z oligomenorrhoea, które
przebyły cztery lub więcej poronień, z podwyższonym poziomem
przeciwciał antykardiolipinowych, które nigdy nie urodziły
dziecka. Ich szansa na urodzenie żywego dziecka wynosi 60%.

The
most important risk factor that emerged was the presence of
oligomenorrhoea, which was associated with the lowest success
rate. For example, 48 women had two or three previous miscarnages
and regular cycles – their success rate was 85%. Fifteen women
had two three miscarriages and oligomenorrhoea – their success
rate was 67%. This is closer to the success rate of all those
with oligomenorrhoea than it is to all those with two or three
miscarriages. Therefore, menstrual regularity is far more
important than the number of previous iniscarriages, in term of
the risk to a future pregnancy (Table 2). The best scenario is a
woman younger than 26 who has had two or three previous
miscarnages, a regular menstrual cycle, no elevation of
anticardiolipin antibodies and a previous live birth. The formula
predicts her chance of a live birth in her next pregnancy to be
88%. The worst scenario would be a woman who is older than 30,
has oligomenorrhoea, has suffered more than four previous
miscarriages, has elevated anticardiolipin antibodies and has had
no previous live birth. In this case, the formula predicts a 60%
chance of a successful pregnancy outcome.



Ryc. 4. Średnie poziomy
estrdiolu u 10 kobiet z regularnymi cyklami i u 10 z
oligomenorrhoea (u których występowały nawracające
poronienia)

Fig.
4. Average oestradiol level of women with recurrent pregnancy
loss 10 with oligomenorrhoea and 10 with regular menstruation

Kobiety
z poronieniami nawykowymi można zakwalifikować do dwu grup
ryzyka.3 Kobiety z dobrym rokowaniem wymagają osobnego
omówienia. Kobiety z grupy wysokiego ryzyka, zagrożone w
następnej ciąży poronieniem, z występującą oligomenorrhoea
omówiono w dalszej kolejności.

Women
suffering from recurring miscarriage can be placed into different
risk categories.3 Women with a good prognosis require
counselling alone. Women at high-risk of a subsequent miscarriage
had oligomenorrhoea and the treatment for this will be discussed
later.

Zespół
przeciwciał antyfosfolipidowych

Antiphospholipid
antibody syndrome

W
ostatnich czasach potwierdzono znaczenie przeciwciał
antyfosfolipidowych (APS) i ich związek z poronieniami
nawykowymi4, 5. Wiedza na ich temat i ich znaczenie w
przypadkach występowania poronień oraz wielu innych stanów
chorobowych została najobszerniej przedstawiona i przedyskutowana
na Szóstym Międzynarodowym Kongresie na temat Przeciwciał
Antyfosfolipidowych w 1994r. Przedstawiono tam wiele doniesień o
wzrastającym ich znaczeniu we współczesnej medycynie6.

The
increasing importance of antiphospholipid antibodies (APS) in
their association with recurring miscarriage nas been extensively
reviewed4, 5. Recognised by Clinicians worldwide, the
collective knowledge of APS has expanded rapidly to the extent
that the Sixth International Symposium on Antiphospholipid
Antibodies heid in 1994 contains a large number of abstracts from
many specialities on the increasing significance of APS in the
presence of recurring miscarriage as well as many other disease
states.6

Badania
przeprowadzone w populacji kobiet z poronieniami nawykowymi
wykazały występowanie przeciwciał antyfosfolipidowych u 15-20%
pacjentek3, 7. Zespół przeciwciał
antyfosfolipidowych lub toczeń rumieniowaty zawierają w sobie
dużą liczbę interesujących składowych. Z obserwacji poczynionych
przez Conley’a i Hartmanna w 1953 r wynika, że u pacjentów
z SLE stwierdzono w badaniach in vitro wydłużony czas
krzepnięcia. Wiele badań poświęcono prawidłowym sposobom
dokonywania pomiarów i standaryzacji tych parametrów.
Głównymi parametrami poddawanymi ocenie są: obecność
przeciwciał antykardiolipinowych w klasach IgG i IgM i/lub
występowanie wydłużonego, czasu reptiiazowego (DRWT).
reptiiazowego (DRWT).

lnvestigation
of a patient population with recurring pregnancy loss reveals a
background prevalence of positive APS in approximately 15-20%.3,
7 The antiphospholipid antibody syndrome or lupus
anticoagulant comprises an intriguing collection of parameters.
From the observation by Conley and Hartmann in 1953, that two SLE
patients showed prolongation of clotting time in vitro, there has
been an improved methodological approach to standardisation and
accurate measure of these parameters. The two main measurements
of positivity are the presence of anticardiolipin antibodies
(IgG/IgM) and/orthe demonstration of a prolonged phospholipid
dependent dilute Russel) Viper Venom Clotting Time (DRVVT).



Ryc. 5. Wpływ HCG na
odsetek sukcesu w relacji do rodzaju cyklu miesięcznego. W grupie
regularnie miesiączkującej, placebo n = 29, HCG n =29, w grupie z
oligomenorrhoea placebo n = 10, HCG n = 13

Fig.
5. The effect of HCG on pregnancy succes rates in relation to the
pattern of menstrual cycles. In the regular cycle group, the
placebo n = 29, HCG n = 29, in the oligomenorrhoea group, placebo
n = 10, HCG n =13

Pomimo
wielu obserwacji sugerujących występowanie zmian
zakrzepowo-zatorowych w naczyniach łożyska, patogeneza tego
zespołu pozostaje nieznana. Początkowe badania sugerowały, że
przeciwciała antyfosfolipidowe uszkadzały komórki nabłonka
naczyniowego, co prowadziło do spadku produkcji prostacyklin8.
Późniejsze prace nie potwierdziły tej istotnej klinicznie
informacji.9, 10 Najnowsze badania wykazały natomiast,
że – paradoksalnie – produkcja prostacyklin pozostaje nie
zmieniona, wzrasta natomiast produkcja tromboksanu łożyskowego.11

The
pathogenesis remains unclear despite several observations that
suggest the most likely mechanism is recurring placental
thrombosis and infraction. Initial studies suggested that
antiphospholipid antibody affected vascular endothelial cells,
resulting in decreased prostacyclin production. Subsequent work
has been inconsistent in confirming this preliminary and
important observation. Recent work has suggested that
paradoxically, prostacyclin production is unchanged and that
placental thromboxane production is increased.

W
ciążach, w których występują przeciwciała
antyfosfolipidowe, schematy lecznicze ukierunkowane są na
działania na dwóch polach: immunosupresji i/lub
antykoagulacji. Od opublikowania w 1983 r. przez Lubbego
doniesienia dotyczącego terapii dużymi dawkami sterydów,
wykazano istnienie wielu powikłań takiego leczenia, jak np.
zespół Cushingoidalny, nadciśnienie i osteoporoza.
Powikłania te pojawiały się w bardzo krótkim czasie od
rozpoczęciu leczenia. W jedynym kontrolowanym badaniu
porównującym zastosowanie sterydów i heparyny,
opracowaniu które wzbudziło wiele dyskusji12,
wykazano, że zastosowanie sterydów zwiększa śmiertelności
wśród matek, zaś odsetek powodzeń ciąż w obu grupach był
taki sam (75%) Według tego doniesienia, użycie dużych dawek
hormonów sterydowych zwiększa do 30% prawdopodobieństwo
wystąpienia ciężkiego stanu przedrzucawkowego. opisano też
przypadek śmierci matki z powodu listenozy Od 1990 r. kiedy to po
raz pierwszy u 20 pacjentek z przeciwciałami antyfosfolipidowymi
zaczęto stosować heparynę, nie stwierdzono wzrostu częstości
występowania ciężkiego nadciśnienia ani zakażeń. Sukces
terapeutyczny osiągnięto w 75% przypadków ustalono, że
niskocząsteczkowa heparyna powinna być podawana w sposób
ciągły, począwszy od pierwszego trymestru ciąży, aż do 6 tygodni
po porodzie. Ten sposób terapii nie ma wpływu na masę
kostną. Terapia heparyną wspomagana jest małymi ( 75mg /24h)
dawkami aspiryny. Bardzo nteresujący jest związek pomiędzy
podawaniem sterydów a pojawianiem się stanu
przedrzucawkowego matki, co nie występuje w przypadku terapii
heparyną. Jeżeli patogeneza APS jest związana wyłącznie z
patologią w obrębie błon naczyniowych, to dlaczego sterydy ją
uaktywniają? Być może odpowiedź na to pytanie zostanie udzielona
w przyszłości.

Treatment
regimens for pregnancy maintenance have focussed on two main
areas, immunosuppression and/or anticoagulation. Since the
seminal paper on the use of high dose steroids by Lubbe in 1983,
the disadvantages of severe Cushingoid features such as
nypertension and osteoporosis have become readily apparent.
Furthermore, anecdotal papers abound which confuse the Clinician
and the only controlled trial of steroid vs heparin12
showed considerable steroidinduced maternal morbidity,
while the fetal salvage rate for both arms of the study were the
same (75%). In the authors experience, high-dose steroids used in
pregnancy produce a 30% incidence of severe preeciampsia as well
as a single case of fetal death due to listeriosis in an
immunocompromised mother. Following the introduction of heparin
therapy in over 20 patients with APS since 1990, no cases of
severe hypertension or infection have been observed while the
treatment success rate remains at 75%. The consensus amongst most
Obstetricians is to use heparin therapy from the first trimester
continuousły until 6 weeks postnatal, preferably low molecular
weight heparin with its bone sparing effect. The heparin therapy
is combined with low dose oral aspirin 75 mg daily. It is
interesting to speculate on the strong association between the
appearance of severe preeclampsia and maternal immuno
suppression, which is virtually absent with heparin therapy. If
the pathogenesis of APS is confined exclusively to an endothelial
vasculopathy, why do steroids unmask this tendency? This question
deserves further study.

W
celu wykrycia ewentualnej serokonwersji, u kobiet z poronieniami
nawykowymi powinno się w okresie ciąży oceniać obecność
przeciwciał antykardiolipinowych Ostatnie badania wskazują, że
poziom przeciwciał antykardiolipinowych i toczniowa aktywność
antykoagulacyjna (lupus anticoagulant activity, LAC) zmieniają
się w okresie ciąży. Obecność samego LAC (dodatni DRWT) niesie ze
sobą mniejsze ryzyko zgonu płodu, podczas gdy skojarzone
występowanie dodatniego LAC i przeciwciał aniykardiolipinowych
jest obarczone najgorszym rokowaniem, z około 40-procentowym
ryzykiem śmierci dziecka. W związku z tym bardzo istotne jest
określenie grupy ryzyka, w której znajdują się pacjentki z
APS.

Women
with recurring miscarriage need serial observation during
pregnancy for evidence of seroconversion to positive
anticardiolipin status. Recent work13 demonstrated
that levels of anticardiolipin and lupus anticoagulant activity
can vary considerably within the individuals during pregnancy.
The presence of LAC alone (positive DRWT) carries less risk
offetal death, while combined and sustained positive LAC and
anticardiolipin antibody levels carry the worst prognosis with
approximately a 40% risk of fetal death. Categorisation for APS
patients is, therefore, important.

Funkcja
szyjki macicy

Cervical
function

Fakt,
że niewydolność szyjki macicy może być przyczyną wielokrotnych
strat ciąż w drugim trymestrze, jest znany od dawna. Wielokrotnie
modyfikowano leczenie niewydolności przez zakładanie szwów
na szyjkę macicy.14, 15 Doskonałym opracowaniem byt
końcowy raport z wieloośrodkowych badań dotyczących szwów
szyjkowych, opublikowany przez MRCRCOG w 1993 r. Jednak wnioski
płynące z tego opracowania nie należą do konstruktywnych. Efekt
końcowy obserwacji w obu grupach pacjentek: z założonym szwem
szyjkowym i leczonych zachowawczo ( bez zakładania szwu) – był
łaki sam. Odsetek strat ciąż w obu grupach wynosił mnie) niż 10%.
Pomiędzy obu grupami nie występowały statystycznie znamienne
różnice w ogólnej ilości strat ciąż. żywych
urodzeń, czy też zgonów noworodków. 16

The
introduction of cervical incompetence as a cause for recurring
mid-trimester loss has been long established. The treatment of
the condition using cervical cerclage has been classically
illustrated and extensively reviewed. 14, 15 The final
report of the Joint MRC-RCOG multi-centre randomised trial on
Cervical Cerciage published in 1993 was a welcome addition to the
literature, but the results for recurring miscarriage were
inconclusive, as the numbers for both groups with more than two
previous second trimester miscarriages represented less than 10%
of both treated and untreated groups. The difference in the
overall rate of miscarriage, stilibirth or neonatal death was not
statistically significant between the two arms of the trial.16

Publikacje
ośrodków zajmujące się leczeniem poronień nawykowych
donoszą o kilkunastu kobietach, które straciły ciąże z
powodu niepowodzeń związanych z zakładaniem szwu szyjkowego.
Zakładanie szwów na szyjkę drogą przezbrzuszną, w
następstwie wzrostu popularności tego zabiegu w Stanach
Zjednoczonych, zostało przyjęte jako uznany sposób
postępowania przez kilkunastu położników w Wielkiej
Brytani.17 Z doświadczeń autorów tej metody
wynika, że przezbrzuszny szew szyjkowy (transabominal cervical
cerdage, TAC) daje szansę na donoszenie ciąży tym kobietom, które
nie mają dziecka pomimo przebytych kilkunastu ciąż (ryc. 1).
Pierwsze 3 pacjentki, których ogólna ilość strat
ciąż w drugim trymestrze wynosiła 14, a które miały w 10
tygodniu ciąży zakładany szew szyjkowy drogą przezbrzuszną,
zostały rozwiązane cięciem cesarskim w 31., 38., i 37. tygodniu
ciąży. Szew szyjkowy zakładany drogą przezbrzuszną, chociaż
będzie rzadko stosowany, znajdzie jednak swoje miejsce w
specjalistycznych ośrodkach zajmujących się leczeniem poronień
nawykowych.

Referral
to the Miscarriage Clinic includes several wornen who have had
repeated midtrimester tosses with failure of vaginal cervical
cerdage. The transabdominal cervical cerdage has been adopted by
several Clinician in the UK following its appraisat by American
Obstetricians.17 In the author’s experience,
transabdominal cervical cerdage (TAC) does offer a valid
treatment for those few and unfortunate women with no live births
and several mid-trimester miscarriages due to cervical
incompetence (Fig. 1). In the first 3 patients with a total of 14
second trimester losses who all had subsequent insertion of an
abdominal cerdage at 10 weeks gestation resulted in three live
births by Caesarean section at 31, 38 and 37 weeks gestation
respectively. Transabdominal cerdage, although rarely done, will
continue to have a place in those specialist Centres dealing witn
recurring pregnancy loss.

U
kobiet z wadami rozwojowymi macicy i wywiadem obciążonym stratami
ciąż chirurgicznac korekcja wady poprawia rokowanie i zwiększa
szansę na sukces w następnych ciążach.18 Chociaż
przyjmuje się, że operacja plastyczna macicy może poprawić
rokowanie, nie ma dotychczas randomizowanych badań obejmujących
grupę badaną – leczoną operacyjnie i grupę kontrolną – leczoną
zachowawczo. W cytowanym powyżej opracowaniu nacisk położono na
grupę pacjentek leczonych operacyjnie, która miała
znacznie gorszą przeszłość położniczą niż grupa kontrolna

In
the presenceofuterineanomały and history of repeated miscarriage,
surgical correction of the uterine anomały has been associated
with iniproved pregnancy outcome in a subsequent pregnancy.18
Although Metroplasty may offer a possible improvement, there has
been no prospective randomised trial ofsurgery v no interference
and this most recent paper had an inherent bias in the
surgically-treated group who had a far poorer obstetric history
compared to the non-intervention armofthe matched population.

Czynniki
hormonalne

Endocrine
factors

Od
wielu lat kojarzono występowanie wysokich stężeń hormonu
luteinizującego oraz zespołu wielopęcherzykowego zwyrodnienia
jajników z poronieniami nawykowymi.19, 20 W
zasadzie nie ma wątpliwości, czy niepłodność i nawykowe
poronienia pozostają ze sobą w związku, wątpliwości natomiast
budzi ostatnio zagadnienie czy zespół policystycznych
jajników (PCO – polycystic ovary syndrome) ma jakikolwiek
szkodliwy wpływ na ciążę.21 Ponadto, autorzy tych
opracowań nie znajdują różnicy w średnich poziomach LH u
kobiet z zespołem PCO i kobiet z prawidłowymi jajnikami.
Późniejsze badania, które negowały teorię wpływu
podwyższonych stężeń LH, zostały potwierdzone w randomizowanych
badaniach wykonanych w dwóch grupach; pierwszej – kobiet z
regularnymi cyklami miesięcznymi, drugiej – kobiet z
oligomenorrhoea. W obu wyżej wymienionych grupach poziomy LH i
progesteronu w surowicy byty identyczne Niewielkie różnice
występowały tylko w stężeniach estradiolu w fazie lutealnej (ryc.
2-4). Niskie stężenie estradiolu sugeruje, że być może przyczyną
poronienia jest niewystarczające przygotowanie endometnum (tab.
3).3

The
presence of high luteinising hormone (LH) levels and polycystic
ovarian (PCO) disease has been associated with recurrent
miscarriage for several years.19, 20 There is little
doubt that infertility and miscarriage are inextricably linked,
but recent question have been asked of the relevance of PCO and
its possible deleterious effecton successful pregnancy.21
Furthermore, these authors found no difference for mean
serum LH levels between women with PCO and those with normal
ovaries. Further evidence that negates the LH theory was also
confirmed by preconceptuał endocrine profiles in a randomly
selected group of women with recurring miscarriage who had either
oligomenorrhoea or regular menstrual cycles. In this group,
levels of LH and progesterone were identical between those with
oligomenorrhoea and regular menstruation, but the difference in
tuteal phase oestradiol levels was significantly different (Figs.
2 – 4). In those women with oligomenorrhoea, the lower oestradiol
levels were obseryed suggesting inadequate endometrial
preparation (Table 3).3

Jednak
należy pamiętać, że oligomenorrhoea w powiązaniu z wywiadem
obciążonym nawracającymi poronieniami jest uznanym czynnikiem
ryzyka. Prospektywne. randomizowane badania z podwójną
ślepą próbą wykazały, że u kobiet z oligomenorrhoea, które
przeszły co najmniej trzy kolejne poronienia we wczesnej ciąży,
podawanie HCG pomiędzy 6. a 14. tygodniem ciąży zwiększa odsetek
powodzeń do 86%, w porównaniu do 40% w grupie kontrolnej
(otrzymującej placebo).22 U kobiet z regularnymi
cyklami miesiączkowymi odsetek powodzeń w obu grupach ( HCG i
placebo) był podobny i wynosił około 86% (ryc.5). Pomimo że
badane grupy były stosunkowo niewielkie, znaczna poprawa u
pacjentek z oiigomenorrhoea zobowiązuje do kontynuacji badań.
Zaburzenia miesiączkowania występują u około 28% kobiet
dotkniętych nawracającymi poronieniami.3 Obecnie
prowadzi się zakrojone na szeroka skalę, wieloośrodkowe badania,
które powinny przynieść jednoznaczne ustalenia w tej
kwestii.

Oligomenorrhoea,
therefore, represents a high-risk factor in its association with
recurring miscarriage, A randomised double blind prospective
controlled trial of those women who had a minimum of three
consecutive early losses showed that in the oligomenorrhoeic
group, the administration of HCG from weeks 6-14 increased the
pregnancy success rate to 86% compared to 40% in the placebo
group.22 For those women with regular menstruał
cycles, HCG and placebo had a similar success rate (86%)(Fig, 5),
Although the number of patients in each group were rather small,
nonetheless, this significant improvement in the subset with
oligomenorrhoea and recurring miscarriage requires further
evaluation. Oligomenorrhoea occurs in approximately 28% of a
population with recurring miscarriage.3 An enlargement
of this trial on a multi-centre basis would be useful and is
presently underway.

Immunomodulacja

Immunomodulation

Uważa
się, że wiele przypadków poronień nawykowych jest
wywołanych nadwrażliwością matki na antygeny partnera, z którymi
styka się ona w czasie trwania ciąży. Immumzacja, której
dokonywano różnymi sposobami, jak na przykład poprzez
podawanie leukocytów ojca lub fragmentów komórek
trofoblastu, miała zapobiec występowaniu odpowiedzi
immunologicznej i – w konsekwencji – późniejszym
poronieniom. Ta metoda jest jednak bardzo kontrowersyjna ze
względu na małą skuteczność, niejasny sposób działania i
możliwe działania niepożądane.

Many
cases of recurring miscarriage have been assumed to be due to
maternal hyporesponsiveness to the spouse’s antigens encountered
in pregnancy. Immunisation by various methods, including paternal
leucocytes and trophoblast membrane infusion, nas been used to
potentiate the immune response and prevent further miscarriage.
This treatment has been highly controversial, in terms of
efficacy, mode of action and side-effects.

Z
chwilą, gdy immunoterapia weszła w stadium zastosowań klinicznych
okazało się, że początkowo obiecujące wyniki prób
klinicznych okazały się mało skuteczne w praktyce klinicznej.
Immunomodulacja pomaga mniej niż 10% par obciążonych poronieniami
nawykowymi.23 Retrospektywna analiza randomizowanych
badań klinicznych wykazała, że brak statystycznego potwierdzenia
skuteczności tej metody. Czynnikami predysponującymi do
niepowodzenia, co zostało potwierdzone statystycznie, były:
zaawansowany wiek matki, więcej niż 5 poronień w wywiadzie oraz
obecność przeciwciał antyfosfolipidowych.3 Dokładna
analiza przeprowadzona przez grupę immunoterapeutów
skłoniła ich do stwierdzenia, że „brak właściwych testów,
które mogłyby określić, czy dana pacjentka odniesie
korzyści z immunoterapii, wyklucza możliwość identyfikacji
populacji pacjentek, które mogłyby odnieść korzyści z
takiego postępowania". Niewątpliwie należy
prowadzić badania, które określą miejsce immunoterapii w
leczeniu pacjentek z poronieniami nawykowymi. Jednak im więcej
się prowadzi nowych badań, tym mniejszy staje się zakres
stosowania immunoterapii w leczeniu poronień nawykowych.

The
early promise of irnmunotherapy as an effective treatment for
recurring miscarriage has recently come of age with the
realisation that whatever benefit it possesses, the effect is
small and in summary heips less than 10% of affected couples.23
Subsequent metaanalysis of appropriately designed, randomised
control trials has failed to show significant efficacy.
Predictive factors for failure were: higher maternal age, more
than five miscarriages and positive ANA and/or anticardiolipin
antibody titres – a sequence recently predicted by logistic
regression analysis in another Centre.3 A welcome
sharpening of focus led the immunotherapist trialists group to
comment that’a current lack of diagnostic tests defining the
patient who most likely would benefit from irnmunotherapy,
precludes the identification of a patient population that would
most benefit from such treatment’. At best, the jury is stilout
on the place of immunotherapy in recurring spectrum is shortering
rapidly as more objective analysys is undertaken.

Podsumowanie

Overview

W
kontakcie z pacjentka,, której dotyczy problem poronień
nawykowych, większość położników zdaje sobie sprawę, że w
następnej ciąży istnieje 60-procentowa szansa na szczęśliwe
ukończenie ciąży, pod warunkiem zapewnienia pacjentce właściwej
opieki, w tym wykonywania seryjnych badań USG. Jednak zawsze
należy pamiętać, że uwidocznienie czynności serca płodu w
pierwszym trymestrze ciąży, nie daje gwarancji na jej szczęśliwe
zakończenie. Wyniki ostatnich badań wskazują na to. że pomimo
uwidocznienia czynności serca w pierwszym trymestrze, u pacjentek
z nawracającymi poronieniami odsetek niepowodzeń pozostaje nadal
wysoki.24 Wadą tych badań było to, że grupa kontrolna
liczyła ponad 100 osób, zaś grupa z poronieniami
nawykowymi obejmowała tylko 23 pacjentki. Konieczne jest zatem
prowadzenie dalszych badań mających na celu ustalenie przyczyn
poronień. Zwraca się uwagę na ważny czynnik emocjonalny, który
występuje przy stratach wczesnych ciąż.25 W ośrodkach
zajmujących się leczeniem poronień nawykowych kobiety otrzymują
wsparcie od wysoko kwalifikowanych specjalistów. Bardzo
ważne jest – będące częścią leczenia – silne wsparcie
emocjonalne, które powinno pomóc pacjentce
zaakceptować rezultat leczenia – niepowodzenie lub ewentualny
sukces w następnej ciąży. Diagnostyka i leczenie w ośrodku
zajmującym się poronieniami nawykowymi często wymaga współpracy
ze specjalistami innych dziedzin w celu wypracowania wspólnych
wniosków.

When
faced with a patient with recurring miscarriage, most
Obstetricians know that there is a 60% chance of successful
pregnancy with supportjye care and serial ultrasound reassurance.
However, ultrasound reassurance and the presence of fetal heart
activity in the earły first trimester is never a guarantee of
continued success. A recent report shows that patients with
recurring miscarriage stiII have a high ratę of miscarriage when
first trimester ultrasound confirms fetal heart activity.24
Although the controlled popufation in their study was over 100,
this small group with a history of recurring miscarriage
consisted of 23 patients and, therefore, a larger prospective
ultrasound study should be performed on this population to
establish the true prevalence of miscarriage in the absence of
any identifiable cause for the miscarriage. The seyere emotional
impact produced by early pregnancy loss is being increasingly
addressed.25 Women receive great benefit from
attending a specialist Miscarriage Clinic, as it provides
thorough investigation and assessment, but, more importantly,
emotional support with continuity of care by the same personnel
and a greater willingness to accept success or failure in a
subsequent pregnancy. The expertise developed within a
Miscarriage Clinic is considerable and requires close
collaboration with colleagues in other specialities to provide a
sound methodological approach.

U
progu XX wieku istnieje wiele możliwości prowadzenia obszernych i
wyrafinowanych badań dotyczących tego delikatnego problemu, jakim
jest poronienie nawykowe.

As
we approach 'le fin de siecle, there are ample opportunities for
more elaborate and sophisticated research into the perplexing
problem of recurring pregnancy loss.



















Tabela
1 – Pacjentki skierowane
przez lekarza ogólnego do kliniki zajmującej się leczeniem
nawracających poronień. Wywiady zebrane w sposób bardzo
obszerny

Czynniki


Morfologia krwi


Grupa krwi i przeciwciała

Testy czynnościowe tarczycy

Stężenie glukozy w surowicy

Badania chromosomalne (kobiety i partnera)

Skrining w kierunku przeciwciał
(przeciwjądrowych,

mitochondrialnych, przeciwciał skierowanych w

stosunku do tkanki mięśniowej gładkiej)

Toczeń rumieniowaty
wykluczony za pomocą


następujących testów:


Elisa IgG i IgM w
stosunku do przeciwciał

antykardiolipinowych

Czas krzepnięcia koalinowy (KCT)

Czas częściowej aktywacji tromboplastyny (APTT)

Czas reptilazowy
(DRVVT)

Skrining w kierunku
TORCH

Profil hormonalny zawierający LH, FSH, estradiol,

progesteron, testosteron, oznaczenie poziomu

prolaktyny

Wymazy z szyjki macicy w kierunku ureaplasma,

mikroplasm, chlamydii



















Table
1 – Patients were referred
to the Miscarriage

Clinic by their General
Practitioner. A comprehensive

clinical and medical history
was take

Factors

Full blood count

Blood group and antibodies

Thyroid function tests

Random blood glucose

Chromosomes (woman and her partner)

Autoantibody screen (antinuclear, mitochondial

and smooth muscie antibodies)

Lupus
anticoagulant was excluded by the following tests

Elisa IgG and IgM anticardiolipin antibodies

Koalin Clotting time (KCT)

Activated Partial Thromboplastin Time (APTT)

Dilute Russel Viper Venom Time (DRVVT)

TORCH Screen


 Hormone profile,
including LH, FSH, Oestradiol,

Progesterone, Testosterone and Prolactin levels

Cervical swabs for ureaplasma, mycoplasma and


chlamydia























































Tabela 2 –
Formuła sukcesu

Czynniki „ważności"

Współczynnik

Wynik

Wiek

<26 = 90

26-30 = 87

>30 = 68

x3 = A

Cykle miesiączkowe

Regularne
= 87

Oligomenorrhoea =
64

x10 = B

Poprzednie porody żywych dzieci poronień

Tak =
87

Nie = 74

x1 = C

Liczba poprzedzających poronień

2 lub 3
= 88

4
= 64

>4 = 40

x4 = D

Przeciwciała antykardiolipinowe

Tak
= 72

Nie = 78

x2 = E

% sukcesu = ( A+B+C+D+E) / 20.























































Table 2 – Succes
rate formula

Factors

Relative
weighting

Score

Age

>30
= 68

<26
= 90 26-30 = 87


x3 =
A

Menstrual cycle

Regular = 87
Oligomenorrhoea = 64

x10 = B

Previous live birth

Yes
= 87

No = 74

x1 =
C

Number of previous
miscarriages

2
l or 3=88

4=
64

>4=40

x4 =
D

Anticardiolipin antibodies

Yes
= 72

No = 78

x2 =
E

% Success
rate = (A+B+C+D+E)/20.



























































































Tabela
3. Poziomy estradiolu
(pmol/l) w zależności do skoku LH (dzień „0”)

Table
3. Table of oestradiol
results (pmol/l) in relation to LH peak is day 0

Oligomenorrhoea

n = 10

Cykle regularne

n = 10

Dzień cyklu

Day
of cycle

Średnia

Mean

Odchylenie standartowe

Standart
deviation

Średnia

Mean

Odchylenie standartowe

Srtandart
deviation

Wartość P

P
Value

-16 do -13

123

42

-12 do -9

140

60

188

49

n/s

-8 do -5

213

79

309

116

n/s

-4 do -1

610

333

890

453

n/s

0 do -3

496

280

659

289

n/s

4 do 7

367

140

734

240

< 0, 001

8 do 11

376

137

547

238

n/s

12 do 15

270

156

372

208

n/s

Słowniczek

1.
Miscarriage – poronienie

2.
live birth – urodzenie żywego dziecka

3.
subsequent – następny

4.
knot – węzeł

5.
trial – badanie, proces badawczy

6.
cervical incompetence – niewydolność szyjkowa

7.
endocrine factors – czynniki endokrynologiczne

8.
mid trimester miscarriage – poronienie w drugim trymestrze

9.
high-risk factor – czynnik wysokiego ryzyka

10.
double blind – podwójnie ślepa (próba)

11.
administration – podawanie (leku)

12.
prospective study – badania prospektywne

13.
benefit – korzyść

14.
oportunity – możliwość

Piśmiennictwo: patrz
Current Obstetrics & Gynaecology Volume 5) Issue number (4)

FARMAKOTERAPIA PŁODU

Leki

FARMAKOTERAPIA
PŁODU

S.
C. Robson, Professor of Fetal Medicine, Departament of
Obstetrics, University of Newcastle Upon Tyne, Fourth Floor, Leazes
Wing, Royal Victoria Infirmary, Richardson Rd, Newcastle Upon Tyne,
UK. Tłumaczył Jan Dobrowolski

Obecnie
możliwe jest skuteczne leczenie in utero wielu zaburzeń płodu.
Początkowy entuzjazm dla chirurgii płodowej osłabł i teraz rzadko
podejmuje się takie zabiegi. Wzrasta natomiast liczba sytuacji, w
których farmakoterapia płodu zdaje się mieć wpływ bądź na
leczenie zaburzenia płodu, bądź na poprawę jego zdolności do
przeżycia ex utero.

Farmakoterapię
płodu można podzielić na dwie główne grupy:

1. Terapia bezpośrednia, w której leki podaje się
bezpośrednio do jamy owodniowej, krążenia płodowego lub do mięśni
płodu.
2. Terapia przezłożyskowa, w której leki są
podawane matce i docierają do płodu, przechodząc przez łożysko i
błony płodowe.

W
tym artykule omówiono czynniki, które mają wpływ na
dystrybucję leku w organizmie płodu, oraz przedstawiono sytuacje, w
których bezpośrednią bądź przezłożyskowa farmakoterapię płodu
zastosowano do leczenia lub zapobiegania chorobie płodu i noworodka.

Czynniki
wpływające na transfer leków przez łożysko i na reakcje płodu
na te leki

Wiele
fizjologicznych zmian modyfikuje farmakokinetykę w organizmie matki.
Absorpcja leków z przewodu pokarmowego może się zmniejszać w
czasie ciąży. Zwiększona objętość krwi prowadzi do zwiększonej
objętości dystrybucji leku. Zmniejsza się stężenie albumin osocza, co
powoduje zmiany w wiązaniu białek osocza. W końcu klirens wielu leków
może być zwiększony w czasie ciąży. Wszystkie te zmiany modyfikują
ilość leku docierającą do łożyska i płodu.

Bariera
łożyskowa ma budowę lipoproteinową, zatem mechanizmy transportu leków
są w jej przypadku zasadniczo takie same, jak w przypadku transportu
przez inne błony biologiczne. Bierna dyfuzja jest najważniejszym
sposobem transportu obok transportu ułatwionego; transport aktywny i
pinocytoza nie mają znaczenia dla leków. Czynniki mające wpływ
na dyfuzję leków przedstawiono w tabeli. Cząsteczki
zjonizowane, hydrofilne oraz obecne w niskich stężeniach wolnego leku
w krążeniu matczynym słabo przechodzą przez łożysko. Cząsteczki o
ciężarze cząsteczkowym mniejszym niż 600 na ogół przechodzą
przez łożysko łatwo, podczas gdy te z ciężarem cząsteczkowym powyżej
1000 przechodzą znacznie wolniej. Stężenia leków w krążeniu
płodowym zależą również od dystrybucji krwi wypływającej z
serca, od powinowactwa leków do tkanek, ich wiązań z białkami,
metabolizmu leku w krążeniu płodowym, wydalania nerek, krążenia leku
pomiędzy płynem owodniowym a krążeniem płodowym.

Sposób
podawania leku ma istotny wpływ na jego występowanie w krążeniu
płodowym. Gdy lek podaje się w jednym wstrzyknięciu (bolus), jego
wpływ na płód jest zasadniczo określony przez stopień
przechodzenia przez łożysko, czyli przepuszczalność łożyska i czas
obecności w krążeniu płodowym. Gdy lek podaje się w sposób
ciągły lub w dawkach powtarzanych, co pozwala na osiągnięcie stałego
poziomu stężenia w krążeniu matczynym, istotne znaczenie dla
działania leku mają również białka wiążące w osoczu matki i
płodu oraz to, jak płód wydala lek. W stanie równowagi
białka wiążące wydają się być najważniejszym czynnikiem
determinującym wskaźnik matczyno-płodowego stężenia leku.













Tabela –
Czynniki wpływające na
matczyno-płodowy transfer leku

1. Fizykochemiczne
własności leku

• ciężar
cząsteczkowy

•
rozpuszczalność w tłuszczach

• stała
jonizacji (pKa)

2. Łożyskowy
gradient stężeń wolnego leku

3. Przepływy krwi
matczynej i płodowej w łożysku

4. Stopień rozwoju
łożyska

5. Zakres
metabolizmu leku w łożysku

6. Matczyno –
płodowy gradient pH

7. Matczyne i
płodowe wiązanie białek

8. Okres trwania leku w krążeniu matki

Zaburzenia
metaboliczne płodu

Wrodzona
hiperplazja nadnerczy

We
wrodzonej hiperplazji nadnerczy (congenital adrenal hyperplasia,
CAH), z powodu niedostatecznej aktywności 21-hydroksylazy,
zmniejszona synteza kortyzolu prowadzi do nadmiaru 17-
hydroksyprogesteronu, który jest przekształcany w
androstendion i androgeny. Zatem płody płciżeńskiej wystawione są na
działanie nadmiernej ilości androgenów i mogą ulegać
wirylizacji (ryc. 1). David i Frost1 pierwsi opisali
skuteczną supresję produkcji androgenów nadnerczowych u płodu
płci żeńskiej przez podanie matce deksametazonu. Później
terapię tę stosowano ze zmiennym powodzeniem: z 15 zagrożonych
płodów tylko 5 miało normalne narządy płciowe.2 Nie
zawsze było to związane z niewłaściwą dawką, czy późnym
rozpoczęciem leczenia prenatalnego. Skuteczność takiego leczenia nie
została jednoznacznie ustalona, chociaż istnieje zgodność co do jego
zasadności.




Ryc
1. Zewnętrzne narządy płciowe dziecka z wrodzoną hiperplazją
nadnerczy, leczonego prenatalnie od 8. tygodnia ciąży. Widoczny
przerost łechtaczki i tylny zrost warg sromowych

Leczenie
deksametazonem w dawce 1,5 mg na dobę należy rozpocząć jak tylko
ciąża zostanie potwierdzona. W pierwszym trymestrze ciąży powinno się
wykonać diagnostykę prenatalną i określenie płci metodą biopsji
trofoblastu, a leczenie powinno być kontynuowane tylko u dotkniętych
chorobą płodów płci żeńskiej (1:8). Leczenie może być
monitorowane przez oznaczenie stężenia kortyzolu i estriolu w osoczu
matki lub 17-hydroksyprogesteronu w płynie owodniowym. Jeśli to
ostatnie jest podwyższone, wtedy dawkę deksametazonu można
podwyższyć, jednak należy się liczyć ze zwiększonym ryzykiem działań
ubocznych (hiperglikemia, nadmierny przyrost masy ciała, przewlekły
ból w nadbrzuszu, zwiększony porost włosów twarzy).
Dotychczas nie badano odległych efektów niepożądanych u dzieci
leczonych prenatalnie deksametazonem. Istnieje zatem potrzeba
przeprowadzenia kontrolowanych badań prospektywnych i odpowiedniego
śledzenia rozwoju tych dzieci.

Zaburzenia
tarczycy

Od
końca pierwszego trymestru ciąży przysadka płodu wydziela
tyreotropinę, a tarczyca tyroksynę. Hipotyreoza matki we wczesnej
ciąży może zatem prowadzić do hipotyreozy płodu. Zdarza się to
najczęściej na obszarach endemicznych, gdzie występuje niedobór
jodu. Jednak częściej hipotyreoza płodu wynika z dysgenezji tarczycy,
wrodzonych zaburzeń funkcji tarczycy, lub z powodu przechodzenia
przez łożysko matczynych leków przeciwtarczycowych, np.
propylotiouracylu. Niedobór tyroksyny ma głęboki wpływ na
rozwój ośrodkowego układu nerwowego płodu, a stopień
neurologicznych zaburzeń jest bezpośrednio związany ze stopniem
niedoboru tyroksyny oraz czasem jego trwania. Wyniki wczesnych badań
przesiewowych i leczenia w okresie noworodkowym były bardzo
zachęcające. Istnieją pewne dowody na to, że nie wszystkie skutki
hipotyreozy płodu są odwracalne dzięki leczeniu we wczesnym okresie
noworodkowym. Zatem całkowicie zapobiec neurologicznym uszkodzeniom
można tylko wtedy, gdy leczenie rozpocznie się przed porodem.

Hipotyreozę
można podejrzewać u płodu po wykryciu wola, z lub bez wielowodzia.
Stężenia hormonów tarczycowych w płynie owodniowym nie
pozwalają na rzetelną ocenę stanu tarczycy płodu. Potwierdzenie
rozpoznania wymaga zatem pobrania krwi pępowinowej i pomiaru płodowej
tyroksyny i TSH. Jeśli hipotyreoza jest potwierdzona, powinno się
rozważyć bezpośrednie leczenie in utero, ponieważ tyroksyna nie
przechodzi przez łożysko. Opisano zarówno doowodniowe, Jak i
donaczyniowe podawanie tyroksyny, chociaż to pierwsze jest
bezpieczniejsze i wydaje się bardziej odpowiednie. Pomyślne wyniki
uzyskano po podawaniu doowodniowym 500 mcg tyroksyny co 10-14 dni lub
250 mcg co 7 dni.3 Noia i wsp.4 opisali
zniknięcie wola płodu, spowodowane leczeniem matki jodem po 9 dniach
od doowodniowego podania 250 mcg lewotyroksyny. Zatem w ciążach, o
których wiemy, że istnieje ryzyko hipotyreozy płodu z powodu
obciążonego wywiadu rodzinnego lub wykrycia wola płodu w badaniu
ultrasonograficznym, wydaje się wskazane pobranie krwi pępowinowej w
celu diagnostyki prenatalnej i ewentualne leczenie, tak aby zapobiec
ryzyku zaburzeń neurologicznych.

Tyreotoksykoza
płodu czasami wikła chorobę Gravesa-Basedowa matki. Stymulujące
tarczycę autoprzeciwciała klasy IgG, łączące się z receptorem
tyreotropiny, przechodzą przez łożysko i powodują hipertyreozę płodu.
Szczególnie wysokie ryzyko wydaje się występować wtedy, gdy
stwierdza się wysokie miano przeciwciał w trzecim trymestrze ciąży.
Nadczynność tarczycy płodu można rozpoznać wtedy gdy stwierdza się
tachykardię płodu skojarzoną z opóźnieniem wzrostu. Czasem
można ultrasonograficznie uwidocznić wole. Takie płody obarczone są
ryzykiem trombocytopenii, hiperkinetyczną (highoutput) niewydolnością
krążenia i zgonem. Powikłania poporodowe obejmują przedwczesne
zarośnięcie szwów i zaburzenia neurologiczne. Dokładne
rozpoznanie wymaga pobrania próbki krwi pępowinowej
szczególnie wtedy, gdy kobiety z autoimmunologicznymi
zaburzeniami tarczycy mają przeciwciała blokujące tyreotropinę, które
również przechodzą przez łożysko i indukują hipotyreozę płodu.
Celem leczenia propylotiouracylem jest utrzymanie matki w stanie
eutyreozy lub niewielkiej hipertyreozy. Na ogół wymaga to
dawki 300-800 mg dziennie. Propylotiouracyl znosi również
tachykardię płodu, a pobranie próbki krwi pępowinowej pozwala
na modyfikację dawki i utrzymanie płodu w stanie eutyreozy.

Złoźony
niedobór kokarboksylaz

Mnogi
deficyt kokarboksylazy jest wrodzonym defektem metabolicznym, w
którym występuje obniżenie aktywności enzymów zależnych
od biotyny mitochondrialnej (karboksylaza pirogronianu, karboksylaza
propionylo-CoA, karboksylaza betametylokrotonylo-CoA). Niedobór
powoduje w okresie noworodkowym lub wczesnego dzieciństwa objawy
zapalenia skóry skojarzone z ostrą kwasicą metaboliczną.
Opisano dwa przypadki podawania matce biotyny w dawce 10 mg na dzień,
które sugerują, że można skutecznie uniknąć noworodkowych
powikłań u płodów z zależnym od biotyny mnogim deficytem
kokarboksylazy.6, 7 W przypadku opisanym przez Packmana i
wsp.7, rozpoznanie prenatalne było postawione na podstawie
rezultatów hodowli amniocytów w 17. tygodniu ciąży.

Kwasica
metylomalonowa

Ten
defekt jest związany z niedoborem metabolitów witaminy B12 i
może objawiać się w dzieciństwie odwodnieniem i ostrą kwasicą. Defekt
metylomalonylo-CoA wymienia się wśród wielu różnych
przyczyn kwasicy i niektórzy pacjenci mogą reagować na duże
dawki witaminy B12. Leczenie prenatalne cyjanokobalaminą w dawce 10
mg na dzień8 i hydroksy-812 w dawce 1 mg dwa razy w
tygodniu9 poprawiało wskaźniki biochemiczne w przypadkach
rozpoznanych prenatalnie zarówno u matki, jak i u płodu.
Istnieją pewne dowody na to, że nie leczona kwasica metylomalonowa
płodu jest skojarzona z większa częstością występowania anomalii,
zatem terapia prenatalna jest prawdopodobnie uzasadniona.

Zaburzenia
rytmu serca

Właściwe
leczenie zaburzeń rytmu serca wymaga dokładnego rozpoznania podłoża
arytmii, znajomości jej naturalnego rozwoju, farmakologii i
farmakokinetyki leków antyarytmicznych u matki i u płodu.
Rozpoznanie zwykle można postawić dzięki echokardiografii w
prezentacji B i M z użyciem Dopplera. Szczegółowa ocena płodu
ma zasadnicze znaczenie dla wykluczenia strukturalnych wad serca.
Leczenie będzie zależało od: 1) wieku ciąży, 2) rodzaju zaburzeń
rytmu serca, 3) tego, czy istnieją cechy uogólnionego obrzęku
płodu.

Częstoskurcz
nadkomorowy (supraventricular tachycardia, SVT)

Jest
to tachyarytmia utrzymująca się najczęściej. W ponad 90% przypadków
jest to częstoskurcz w mechanizmie re-entry lub mechanizmie
wzajemnego pobudzenia do częstoskurczu i z przewodzeniem
przedsionkowo-komorowym 1:1 oraz rytmem około 240 uderzeń na minutę.
Jeśli rytmy przedsionków i komór nie są zgodne, to u
podłoża znajduje się ektopowe ognisko przedsionkowe lub
migotanie/trzepotanie przedsionków. Epizody SVT mogą być
krótkotrwałe i wykrywane przypadkowo, np. w czasie
osłuchiwania lub kardiotokografii, lub mogą utrzymywać się dłużej.

U
niektórych płodów z utrzymującym się częstoskurczem
nadkomorowym rozwija się obrzęk uogólniony, ale czas, w którym
dochodzi do jego rozwoju, i stopień nasilenia zwykle nie dają się
przewidzieć. Dopóki nie uda się tego ustalić, rzeczywiste
korzyści leczenia pozostaną nie udowodnione.

Lekami
z wyboru do przerywania, jak również zapobiegania epizodom SVT
są leki antyarytmiczne, które hamują przewodzenie i
przedłużają okres refrakcji. Dla płodu nie donoszonego, z
utrzymującym się SVT bez objawów obrzęku, digoksyna jest
prawdopodobnie najczęściej używanym lekiem pierwszego rzutu.
Wydalanie digoksyny przez nerki wydaje się być zwiększone w czasie
ciąży i dlatego dawka 0,75 mg na dzień jest często konieczna, aby
utrzymać stężenie digoksyny w osoczu na poziomie terapeutycznym
(1,5-2,5 ng/ml). Istnieją rozbieżności na temat stopnia przechodzenia
digoksyny przez łożysko; Maxwell i wsp.10 podali proporcje
stężeń digoksyny w osoczu płodu/matki na poziomie 0,4, podczas gdy
inni donosili o wartościach znacznie wyższych (0,8 -1,15).11
Jeśli w ciągu 2 tygodni po uzyskaniu poziomu terapeutycznego u matki
nie uda się przywrócić rytmu zatokowego, do leczenia można
dołączyć werapamil w dawce 120 mg na dzień. Werapamil znacznie
słabiej przechodzi przez łożysko.10 Hansmann i wsp.11
opisali skuteczne leczenie według tego schematu u 31 na 33 płody.
Jednak oczekiwanie na uzyskanie rytmu zatokowego może trwać kilka
tygodni.10 Chinidynę, prokainamid i amiodaron również
stosowano z powodzeniem, gdy leczenie digoksyna było początkowo
nieskuteczne.


Ryc.
2. A) Ultrasonogram jamy brzusznej płodu w 29. tygodniu, z widoczną
tachyarytmią i wczesnym wodobrzuszem (strzałka); B) prezentacja M
lewego przedsionka (LA) i lewej komory (LV). Częstość skurczu
przedsionków wynosi 480 uderzeń/min, a komór – 240
uderzeń/min, co oznacza blok 2:1. Podanie digoksyny matce spowodowało
zwolbnienie akcji komór i resorpcję obrzęku, ale nie
przywróciło rytmu zatokowego.

Gdy
występują objawy obrzęku uogólnionego, mniej niż 20% płodów
zareaguje na leczenie digoksyna.11 Wydaje się, że wynika
to z upośledzonego przechodzenia digoksyny przez obrzęknięte łożysko
z indeksem płodowomatczynym obniżonym do 0,2.r Podanie dodatkowo
werapamilu doustnie może podwyższyć wskaźnik skuteczności do
60-70%10, 11, lecz znaczna liczba płodów nie
uzyskuje rytmu zatokowego. Istnieją pewne dowody na to, że podanie
dożylne digoksyny (1-2 mg w ciągu pierwszych 24 godzin), kontynuowane
przez co najmniej 5 dni, może poprawić skuteczność leczenia.12
Jednak, jeśli nie udaje się przywrócić rytmu zatokowego, a
szczególnie gdy występują objawy narastającego obrzęku, należy
przystąpić do bezpośredniego leczenia płodu. Bezpośredni, dożylny
wlew adenozyny (1 OD – 200 mg/kg szacowanej masy płodu) niezawodnie
przywraca rytm zatokowy w przypadkach SVT z wzajemnym pobudzaniem,
ale na krótko (okres półtrwania 10-30 sekund).18
Digoksynę lub prokainamid można stosować jako leki podtrzymujące
terapię bezpośrednią, chociaż Hansmann i wsp.11 preferuje
amiodaron (2,5 mg/kg szacowanej masy płodu), ponieważ jego długi
okres półtrwania pozwala zmniejszyć liczbę nakłuć pępowiny.
Amiodaron był kojarzony z noworodkową niedoczynnością tarczycy, ale
jeśli jest ona wykryta in utero, doowodniowe podanie tyroksyny może
unormalizować funkcję tarczycy.12

Ostatnio
wzrasta zainteresowanie flekainamidem, który dobrze przechodzi
przez łożysko i może być skutecznie stosowany doustnie w dawce 300 mg
na dzień.13 Poziomy leku powinny być monitorowane i
utrzymywane poniżej 1 mcg/ml. Lek ten kojarzono z nagłą śmiercią u
pacjentów po przebytym zawale serca i dlatego wiele
autorytetów sugeruje ograniczenie jego stosowania tylko do
płodów z obrzękiem uogólnionym i opornym SVT.

Trzepotanie/migotanie
przedsionków

Trzepotanie
przedsionków zdaje się wynikać z okrężnego ruchu energii
elektrycznej wewnątrz samej jamy przedsionka i nie obejmuje
mechanizmu re-entry na poziomie węzła przedsionkowo-komorowego. W
trzepotaniu przedsionków częstość uderzeń na ogół
wynosi 400-500 na minutę, ze zmiennym stopniem bloku
przedsionkowo-komorowego (ryc. 2). Leczenie polega na opóźnieniu
przewodzenia przedsionkowo-komorowego. Podanie matce digoksyny,
doustnie lub dożylnie, Jest leczeniem pierwszego rzutu, a jeśli Jest
ono nieskuteczne, podaje się dodatkowo werapamil lub chinidynę.11
Chociaż obniżono częstość skurczu komór w dwóch
przypadkach, rytm zatokowy udało się uzyskać tylko w jednym. Podanie
amiodaronu do jamy otrzewnowej ptodu może pozwolić uniknąć
powtarzania inwazyjnych zabiegów.15

Całkowity
blok serca

Strukturalne
anomalie serca, szczególnie izomeryzm przedsionków,
były opisywane u 40-60% płodów z całkowitym blokiem serca
(complete heart block, CHB) i w tej grupie rokowanie jest ostrożne. W
izolowanych przypadkach istnieje silne skojarzenie z przeciwciałami
IgG anty-Ro (SSĄ) i anty-La (SSB) iocenia się, że 30-60% matek dzieci
z CHB ma lub będzie miało toczeń trzewny układowy lub inne powiązane
choroby. W wielu przypadkach blok jest dobrze tolerowany, chociaż
obrzęk płodu może rozwinąć się przy częstości komór poniżej 50
uderzeń na minutę. Bezpośrednie umieszczanie rozrusznika in utero
było już podejmowane, ale bez długotrwałych powodzeń. Próby
farma kologicznego zwiększenia częstości komór serca płodu
atropiną, izoproterenolem i terbutaliną miały przy odwracaniu obrzęku
płodu niewielką skuteczność. Harris i wsp.16 opisali
trwałe wchłonięcie płynu z jamy opłucnej po podaniu matce digoksyny i
furosemidu i taka terapia jest warta uwagi u dużych wcześniaków
z obrzękiem uogólnionym. Istnieją również pojedyncze
doniesienia o regresji obrzęku po podaniu matce betametazonu,17
chociaż żaden z proponowanych schematów nie zwiększa w
sposób istotny częstości skurczów komór serca.
Obecnie profilaktyczne podawanie sterydów wydaje się
nieuzasadnione u kobiet z przeciwciałami, które już urodziły
dotknięte chorobą dziecko i u których ryzyko ponownego
urodzenia dziecka z CHB wynosi około 20%.

Leczenie
prenatalne mające na celu zmniejszenie ryzyka wcześniactwa u
noworodków

Krwawienie
śródkomorowe

Częstość
występowania krwawienia śródkomorowego (intraventricular
haemorrhage, IVH) u dzieci przedwcześnie urodzonych z bardzo niską
masą urodzeniowąwaha się od 10 do 50% i chociaż stopnie niższe (1 i
2) są dobrze tolerowane, stopnie wyższe (3 i 4) łączą się z wyższą
śmiertelnością i zachorowalnością. Ponieważ większość IVH ujawnia się
wkrótce po porodzie, leczenie zapobiegawcze należy rozpocząć
przed porodem. Fenobarbital zmniejsza szybkie zmiany w krążeniu
mózgowym, które łączą się z ostrymi zmianami w średnim
ciśnieniu tętniczym. Dwa badania prospektywne, randomizowane,
dotyczące podawania fenobarbitalu kobietom przed
porodemprzedwczesnym, wykazały istotne zmniejszenie częstości IVH.18,
19 Lek ten podawano dożylnie przez 30 min w dawce 500 mg18
i 780 mg.19 Wyższa dawka zawsze powodowała osiągnięcie
poziomów przeciwdrgawkowych, ale również znaczne
uspokojenie polekowe.


Ryc.
3. Metaanaliza randomizowanych badań nad stosowaniem kortykosterydów
przed porodem przedwczesnym.22Dane przedstawione jako
typowe”odds ratio” z 95% przedziałem ufności; n = liczba badań
włączonych do analizy.

Prenatalne
podawanie witaminy K miało również na celu zmniejszenie
częstości IVH. Trzy prospek – tywne, randomizowane badania oceniały
skuteczność 10 mg witaminy K podawanej domięśniowo na co najmniej 4
godziny przed porodem przedwczesnym. Metaanaliza tych badań wykazała
istotne zmniejszenie częstości występowania ciężkich postaci IVH
(OR=0,22 [95% Cl 0,06-0,76]), chociaż nie zmniejszyło to
śmiertelności noworodków (OR= 0,77 [95% Cl 0,27- 2,22]).20
Nie stwierdzono działań niepożądanych ani u płodu, ani u matki.
Chociaż wydawało się, że leczenie może powodować wzrost aktywności
protrombiny u noworodka, nie stwierdzono tego zgodnie, a stężenia
witaminy K we krwi pępowinowej były bardzo różne. Sposób,
w jaki działa witamina, nadal pozostaje niejasny. Ostatnio poddano
ocenie łączne podawanie fenobarbitalu i witaminy K. W szerokim,
randomizowanym badaniu kontrolowanym z podwójną ślepą próbą
badano kobiety z zagrażającym porodem przedwczesnym przed 34
tygodniem ciąży.21 Ciężką postać IVH stwierdzono w 8%
(15/181) w grupie placebo i 7% (13/191) w grupie leczonej. Dla
lżejszych postaci IVH i zgonu noworodka wartości te wynosiły
odpowiednio 38% i 32% oraz 8% i 10%. Żadna z tych różnic nie
była istotna statystycznie. Zatem w chwili obecnej nie ma
wystarczających danych, aby przed porodem przedwczesnym zalecać
rutynowe podawanie witaminy K i fenobarbitalu.

Zespół
zaburzeń oddychania

Zespół
zaburzeń oddychania (respiratory distress syndrome, RDS) jest główną
przyczyną zgonów noworodków przedwcześnie urodzonych.
Jest on spowodowany niedostateczną syntezą surfaktantu i jego
wydzielania w pneumocytach II typu. Deksametazon był pierwszym
lekiem, który – w badaniach na owcach – powodował wzrost
przeżycia po porodzie przedwczesnym. Pozwoliło to na przeprowadzenie
pierwszego badania kontrolowanego z podawaniem betametazonu u kobiet
z porodem przedwczesnym. Systematyczna ocena tego i następnych badań
wykazała istotne korzyści wynikające z podawania kortykosterydów
przed porodem (ryc. 3).22 Poza zmniejszeniem RDS (OR =
0,51 [95% Cl 0,42, 0,60]), po optymalnym leczeniu (OR = 0,35 [95% Cl
0,26, 0,46]) podawanie sterydów jest skojarzone również
ze spadkiem częstości występowania krwawień śródkomorowych,
obumierającego zapalenia jelit noworodka (NEC) i zgonów
noworodków. Obniżenie RDS jest widoczne u dzieci z ciąży
poniżej 31 tygodni (OR = 0,41 [95% Cl 0,27, 0,62]), ale wydaje się
być ograniczone do tych przypadków, w których leczenie
rozpoczęto na ponad 24 godziny, ale nie więcej niż 7 dni przed
porodem. Nie stwierdzono obniżenia RDS w pojedynczym badaniu kobiet w
ciąży mnogiej. Poza pochodzącą z jednych badań sugestią o wzroście
zgonów płodów u matek z nadciśnieniem, nie ma istotnych
dowodów na to, że sterydy wywołują niepożądane skutki u płodów
lub matek.22 Dwa najczęściej stosowane schematy leczenia
to domięśniowe podanie 24 mg beta – metazonu (12mg powtórzone
po 12 godzinach) lub 24 mg deksametazonu (6 mg co 12 godzin w 4
dawkach). Oba te leki wykazują ograniczoną zdolność inaktywacji
łożyska w przeciwieństwie do syntetycznych glikokortykoidów,
hydrokortyzonu i prednizonu. Dane z późniejszej kontroli,
sięgające aż do 10.-12. roku życia, sugerują, że sterydy nie mają
wpływu na fizyczny wzrost i rozwój.22

Do
zapobiegania RDS stosowano również tyreoliberynę
(thyrotropin-releasing hormone, TRH). Receptory tarczycy występują w
pneumocytach II typu, a tyroksyna zwiększa produkcję surfaktantu u
zwierząt i w hodowli komórek ludzkich płuc. Początkowe nie
kontrolowane badania sugerowały korzyści wynikające z doowodniowego
podawania 500 mcg tyroksyny. Następnie, donoszono o stosowaniu TRH
podawanej matce zwykle w dawce 400 mcg co 8-12 godzin, maksymalnie do
4 dawek. TRH łatwo przechodzi przez łożysko i powoduje wzrost TSH i
177 tyroksyny płodu. Dostępne wyniki sugerują, że podawanie TRH obok
kortykosterydów może prowadzić do dalszego zmniejszenia
zapotrzebowania na terapię tlenową i RDS, chociaż nie zaobserwowano
widocznego wpływu tych leków na obniżenie śmiertelności w
okresie hospitalizacji.23 Podawaniu TRH towarzyszą
nudności i wymioty; może wystąpić nadciśnienie.

Zapobieganie
infekcjom wrodzonym

Kiła

Większość
przypadków kiły wrodzonej wynika z zakażenia pierwotnego lub
wtórnego. W czasie pierwszego roku zakażenia, u kobiety nie
leczonej istnieje 80-90% ryzyka transmisji zakażenia do płodu; 20-25%
zakażonych płodów umiera in utero, 20-25% umiera po urodzeniu,
a 40% przeżywających rozwija późne objawy kiły. Zakażenie
matki w trzecim trymestrze jest skojarzone z niskim odsetkiem zakażeń
płodu. Typowe techniki serologiczne nie dają podstaw do rozpoznania
zakażenia płodu. Można założyć zakażenie płodu, gdy występują objawy
wielowodzia, placentomegali, i/lub uogólnionego obrzęku płodu
w obrazie USG i przy udokumentowanym zakażeniu matki. Nawet bez tych
cech, ze względu na wysoką skuteczność leczenia, należy przyjąć
możliwość zakażenia płodu i rozpocząć leczenie.

Kobiety
z wczesną kiłą należy leczyć penicyliną G, w dawce 2,4 miliona
jednostek (900 mg) domięśniowo. W przypadku późnej kiły
utajonej należy podawać tę samą dawkę raz w tygodniu przez trzy
tygodnie. Leczenie penicyliną we wczesnej ciąży jest opisywane jako
skuteczne w zapobieganiu zakażeniu płodu w 98-100%.24
Podczas leczenia pod koniec drugiego i w trzecim trymestrze ciąży
opisywano niepowodzenia sięgające aż 14%.24 Jeśli matka
jest uczulona na penicylinę, należy podawać erytromycynę w dawce 500
mg cztery razy dziennie przez 15 dni lub przez 30 dni w przypadku
kiły późnej. Jednak erytromycyna przechodzi przez łożysko w
sposób nieprzewidywalny i opisano już nieskuteczne leczenie
nawet w przypadku, gdy matka serologicznie odpowiadała na leczenie.
Zatem ważne jest, aby określić rzeczywistą wrażliwość na penicylinę.
Po zakończeniu leczenia należy co miesiąc wykonywać badanie
serologiczne. Objawy powtórnego zakażenia lub serologicznego
nawrotu wymagają ponownego leczenia. Wszystkie dzieci urodzone z
matek leczonych w czasie ciąży powinny być badane przy porodzie i co
miesiąc przez pierwsze 6 miesięcy.

Toksoplazmoza

Ryzyko
zakażenia płodu toksoplazmozą w ciąży nie leczonej wzrasta od 25%
przy zakażeniu w pierwszym trymestrze i aż do 65% w trzecim
trymestrze. Wśród płodów zakażonych przed 20.
tygodniem, 25% będzie miało poważne objawy (często prowadzące do
poronienia lub śmierci wewnątrzmacicznej), 15% będzie średnio
dotkniętych chorobą, a 60% będzie miało chorobę subkliniczną.
Natomiast około 90% płodów zakażonych w drugiej połowie ciąży
będzie bez objawów w chwili porodu. Rokowanie dla tych, u
których występują objawy kliniczne w chwili porodu, jest
poważne. 12% umiera, 85% ma opóźnienie rozwoju umysłowego, a
50% ma poważne upośledzenie wzroku. Obserwacja długofalowa dzieci bez
objawów sugeruje, że u ponad 80% z nich, do 20. roku życia
rozwinie się chorioretinitis, a 10-30% będzie miało neurologiczne
uszkodzenia rozwojowe. W wykrywaniu toksoplazmozy wrodzonej
konwencjonalne testy diagnostyczne (IgM we krwi płodu i izolacja
pierwotniaka z płynu owodniowego lub krwi płodowej) mają czułość
rzędu 90% i negatywną wartość prognostyczną w 98,7%.25
Lepsze rezultaty opisano przy użyciu metody PCR (połymerase chain
reaction), testu dla genu B 1 toksoplazmy (czułość 97,4%, negatywna
wartość prognostyczna 99,7%).25

Po
wykryciu infekcji u matki należy rozpocząć leczenie spiramycynąw
dawce 3 g na dzień. Lek koncentruje się w łożysku i w czasie porodu
jego stężenie jest tam czterokrotnie wyższe od odpowiedniego stężenia
w surowicy matki. Leczenie zmniejsza częstość występowania zakażeń
wrodzonych u dzieci z 61% do 23%.26 Jednak im dłuższy jest
odstęp między serokonwersją matki i rozpoczęciem leczenia, tym
większe jest prawdopodobieństwo uszkodzeń płodu. Chociaż spiramycyna
przechodzi przez łożysko, stosunek stężeń w surowicy płodu do stężeń
w surowicy matki wynosi tylko 0,5 i niewiele jest dowodów na
to, że leczenie zmienia charakter uszkodzeń płodu, gdy ten już jest
zakażony. Jeśli testy diagnostyczne wykażą, że płód nie jest
zakażony, leczenie spiramycyna powinno być kontynuowane, aby zapobiec
późniejszej transmisji. Lek jest dobrze tolerowany i nie ma
działania teratogennego. Gdy są dowody na zakażenie płodu, a rodzice
pragną kontynuować ciążę, należy podać pirymetaminę (0,5-1
mg/kg/dzień) i sulfadiazynę (50-100 mg/kg/ dzień). Leki te działają
synergistycznie przeciw toksoplazmie. Oba są antagonistami kwasu
foliowego, dlatego podczas leczenia należy podawać dwa razy w
tygodniu kwas foliowy (50 mg). Zwykle schemat leczenia obejmuje
podawanie pirymetaminy i sulfadiazyny przez 4 tygodnie, na zmianę ze
spiramycyna podawaną przez 2 tygodnie. Chociaż nieznane są efekty
teratogenne pirymetaminy, nie zaleca się podawania tego leku w
pierwszym trymestrze ciąży. W porównaniu z samym podawaniem
spiramycyny, leczenie kombinowane jest bardziej skuteczne w
likwidacji pierwotniaków z łożyska27, a istotnie
niższy odsetek płodów ma specyficzne przeciwciała IgM przy
porodzie (17% wobec 69%).27 Ponadto istnieją dowody na to,
że pirymetamina i sulfadiazyna zmniejszają liczbę ciężko chorych
noworodków; w 54 przypadkach udowodnionego i leczonego
zakażenia płodu – 53 noworodki były zdrowe w chwili porodu i
wszystkie miały prawidłowy rozwój neurologiczny aż do
czwartego roku życia (chociaż u 5 rozwinęło się chorioretinitis bez
utraty widzenia).28

AIDS
(HIV)

Do
wertykalnej transmisji wirusa HIV-1 może dojść przez łożysko w czasie
ciąży, w czasie porodu w wyniku kontaktu z zakażoną krwią lub płynem
ustrojowym, po porodzie wraz z pokarmem matki. Szacuje się, że w
Europie jest łącznie około 724 dzieci urodzonych z matek
seropozytywnych, a ich obserwacja przez pierwsze 18 miesięcy życia
sugeruje, że odsetek transmisji wynosi 14,4%.29 W Afryce
odsetek transmisji od matki do dziecka wydaje się być wyższy
(34-39%). Znaczenie transmisji w trakcie porodu podkreślają dane
uzyskane z ciąż bliźniaczych, w których ryzyko zakażenia jest
dwukrotnie większe u bliźniaka, który rodzi się jako pierwszy.
Kobiety z antygenemią rozsianego kompleksu p24 w terminie porodu
wydają się być najbardziej narażone na transmisję wirusa.

Ostatnio
wykazano, że zydowudyna zmniejsza ryzyko transmisji matka-dziecko. W
randomizowanym badaniu z podwójną ślepą próbą kobiety
(14-34 tydzień ciąży) z liczbą CD+ limfocytów T powyżej 200
komórek/mm 3 były poddane leczeniu zydowudyna (100 mg doustnie
pięć razy dziennie przed porodem, 2 mg/kg dożylnie przez 1 godzinę a
następnie 1 mg/kg/h aż do końca II okresu porodu, razem z 2 mg/kg
doustnie noworodkowi co 6 godzin przez 6 tygodni) lub placebo.30
W grupie leczonej znajdowało się 180 dzieci, a w grupie zplacebo –
183. 13 dzieci w grupie leczonej i 40 w grupie placebo było
zakażonych wirusem HIV. Odpowiada to 67,5% (95% Cl 40,7-82,1%)
względnego obniżenia ryzyka transmisji wirusa HIV.30 Zydowudyna
przechodzi przez łożysko, a stężenia we krwi pępowinowej są
porównywalne ze stężeniami we krwi matki. Prenatalnemu
leczeniu towarzyszy obniżenie hemoglobiny przy porodzie, ale nie
stwierdza się go już w 12. tygodniu życia.30 Ponadto lek
nie jest kojarzony z żadną specyficzną anomalią wrodzoną.

Paciorkowce
grupy B

Wczesne
zakażenia noworodków paciorkowcami grupy B (Group B
Streptococcus, GBS) są wynikiem wertykalnej transmisji od
skolonizowanej matki. Choroba ujawnia się wcześnie, klasycznie pod
postacią zakażenia uogólnionego lub zapalenia płuc w ciągu
pierwszych 24 godzin życia. Śmiertelność wynosi 10-20%. Bakterie
można wykryć metodą standardowej hodowli, ale jest ona czasochłonna.
Dostępne są specjalne gotowe zestawy do szybkiego wykrywania
specyficznych antygenów grupowych, wykorzystujące metodę
aglutynacji cząsteczek lateksowych i metodę immunoenzymatyczną.

Nie
ma dowodów na to, aby twierdzić, że leczenie przed porodem
bezobjawowych nosicielek GBS zmniejsza ryzyko zakażenia noworodka.
Natomiast śródporodowa chemioprofilaktyka wydaje się
zmniejszać ryzyko kolonizacji noworodka przez GBS (OR = 0,10, 95% Cl
0,07-0,15) i zakażenia uogólnionego (OR = 0,20, 95% Cl
0,10-0,42)31 u nosicielek GBS o wysokim ryzyku. Jednak
metaanaliza dostępnych badań randomizowanych nie wykazuje
statystycznie znamiennego obniżenia śmiertelności noworodków.32
Najszerzej stosowanym lekiem jest ampicylina podawana dożylnie (0,5-1
g co 4-6 godzin). Alternatywne leczenie obejmuje penicylinę G i
erytromycynę.

Dopóki
nie będą dostępne wyniki szeroko zakrojonych badań, wydaje się
rozsądne leczenie kobiet, o których wiemy, że są nosicielami
GBS i u których wystąpił poród przedwczesny,
przedwczesne odpłynięcie płynu owodniowego, przedłużone odpływanie
płynu owodniowego lub gorączka w trakcie porodu.

Małopłytkowość
samoistna (alloimmunologiczna)

Okołoporodowa
małopłytkowość alloimmunologiczna jest spowodowana zniszczeniem
płytek płodu przez matczyne allo-przeciwciała przeciwko specyficznym
antygenom płytkowym. Najczęściej antygenem tym jest antygen płytkowy
HPA 1 (dawniej określany jako PLA1), odpowiedzialny za
chorobę w około 80% wszystkich przypadków. Krwotoki
wewnątrzczaszkowe występują u około 20 – 25% dzieci z
alloimmunizacją, a w 25% dochodzi do nich przed porodem. U osób
HPAla-dodatnich występuje białko HPA1a, chociaż 30% z nich to osoby
heterozygotyczne HPA1a/b. Około 1,5-3% kobiet jest HPA1-ujemnych
(homozygoty HPA1b), ale tylko niewielka ich część (około 10%)
wytworzy wobec płodu HPA1-dodatniego przeciwciała anty HPA1. U
kobiety HPAI-ujemnej, mającej partnera heterozygotę, typ antygenu
płodowego HPA można określić dzięki amniopunkcji, wykorzystując
metodę PCR amplifikacji części genu Gpllla. Jeśli płód jest
HPAI-dodatni, trzeba pobrać krew pępowinową, aby ocenić stopień
małopłytkowości. Moment pobrania krwi pępowinowej zależy od wywiadu
pacjentki.

W
celu zwiększenia liczby płytek płodu proponowano różne
schematy leczenia, ale schemat optymalny dla płodów ze średnią
i ciężką małopłytkowością będzie można opracować dopiero po
przeprowadzeniu badań randomizowanych. Opisano wzrost liczby płytek
płodu po dożylnym podaniu matce gamma globuliny (MG 1 g/kg/tydzień).
Lynch i wsp.32 leczyli 18 kobiet, które uprzednio
urodziły dzieci z ciężką postacią małopłytkowości
alloimmunologicznej, podając im IVIG raz w tygodniu aż do porodu. 9 z
nich otrzymało również kortykosterydy (deksametazon 1,5-5
mg/dzień lub prednizon 10 mg/dzień). Średnia liczba płytek przed
leczeniem i w momencie porodu wynosiła odpowiednio 32 x 109/
l (zakres 1-96 x 109/ l) i 60 x 109/ l (zakres
12-322 x 109/ l). Jednak tylko 30% ciężkich przypadków
(początkowa liczba płytek <50 x 109/ l) w momencie
porodu miało liczbę płytek >50 x 109/ l. Chociaż inni
badacze donosili o korzystnym wpływie leczenia matki, w wielu
doniesieniach wykazano brak wpływu na liczbę płytek płodu.
Ograniczone doświadczenie z bezpośrednim podawaniem płodowi IVIG było
również niezachęcające.33 Mechanizm działania IVIG
pozostaje niejasny. Proponowano mechanizm konkurencyjnej blokady
płodowego receptora Fc ale działałaby ona zasadniczo na układ
retikuloendotelialny matki.33




Ryc.
4. Schemat postępoiwania w przypadku kobiety HPA 1a – ujemnej, której
poprzednie dziecko miało trombocytopenię i/lub krwawienie
wewnątrzczaszkowe (intracranial haemorrhage, IHC). Objaśnienie
skrutów: FBS – fetal blood sampling, piobranie krwi płodowej;
IVIG – intravenous immunoglobulin, immunoglobulina dożylna.

Fakt,
że liczba płytek wzrasta i brak odnotowanych przypadków
krwawień wewnątrzczaszkowych u dzieci leczonych sugeruje, że podanie
matce IVIG powinno być wprowadzone Jako pierwsze leczenie. Pozostaje
do określenia, czy sterydy powodują dodatkowe korzyści. Odpowiedź
płodu na leczenie powinna być oceniana na podstawie kolejnych badań
krwi płodu. Jeśli ciężka trombocytopenia utrzymuje się, należy
rozpocząć transfuzje płytek. Krótki czas życia płytek oznacza,
że transfuzje powinny być powtarzane co tydzień, ale to z kolei
powoduje znaczny odsetek skumulowanych niepowodzeń zależnych od
techniki zabiegu. Schemat postępowania w małopłytkowości
alloimmunologicznej spowodowanej przeciwciałami anty-HPA 1 jest
przedstawiony na rycinie 4.

Wnioski

Wiele
zaburzeń płodu daje się skutecznie leczyć dzięki terapii
przezłożyskowej lub bezpośredniej farmakoterapii płodu. Wiele
farmakologicznych aspektów takiego leczenia wymaga dalszych
badań, a skuteczność określonych leków wymaga porównania
w badaniach randomizowanych. Liczba zaburzeń poddających się
farmakoterapii jest niewielka. Jednak postępy w medycynie płodowej i
farmakologii pozwalają przypuszczać, że w przyszłości ulegnie ona
zwiększeniu.

Piśmiennictwo: patrz
Current Obstetrci & Gynaecology Volume 5) Issue number (4)

Mięsak groniasty szyjki macicy (sarcoma botryoides): opis dwóch przypadków

Praktyka
kliniczna

Mięsak
groniasty szyjki macicy (sarcoma botryoides): opis dwóch
przypadków

S.
J. Houghton, K. K. Chan,T. P. Rollason, Birmingham and Midlands
Hospital for Women, Showell Green Lane. Sparkhill, Birmingham R 11
4HL, UK. Tłumaczył Jan Dobrowolski

Mięsak
groniasty (sarcoma botryoides), inaczej rhabdomyosarcoma
embryonale, jest prawdopodobnie najczęściej spotykaną w
ginekologii formą mięsaka prążkowanokomórkowego1.
Pierwotna komórka prążkowanokomórkowa może być punktem
wyjścia wielu różnych nowotworów, sklasyfikowanych
przez Horna i Enterline’a (1958) jako postać embrionalna,
botryoidalna, pęcherzykowa i niezróżnicowana.2 Guz
botryoidalny zbudowany jest z komórek typu embrionalnego i
wywodzi się z podśluzówkowej strefy komórkowej
pierwotnych rhabdomyoblastów, zwanej warstwą cambium
Nicholsona. Jego klasyczny polipowaty lub winogronowaty wygląd jest
związany z lokalizacją podśluzówkową.

Mięsak
groniasty jest najczęstszym nowotworem dolnego odcinka narządu
płciowego u dziewcząt poniżej 16 roku życia,3 a 90%
pacjentek zgłasza się przed 5 rokiem życia.4 Choroba
dająca objawy w późniejszym okresie dojrzewania lub u
dziewcząt starszych jest umiejscowiona najczęściej w wyższych
partiach narządu płciowego: w górnej części pochwy, w szyjce
lub trzonie macicy.5

Szczyt
zachorowań przypada na drugą dekadę życia.6 80% pacjentek
zgłasza się z powodu nieprawidłowych krwawień lub obecności
nieprawidłowego tworu w pochwie. Około 75% rozpoznań stawianych jest
w l stopniu zaawansowania choroby. W 1975 r., Grupa do Badań nad
Rhabdomyosarcoma (Intergroup Rhabdomyosarcoma Study, IRS)
zaproponowała system klasyfikacji zaawansowania klinicznego nowotworu
(tab. 1). Zostało to wykorzystane przez autorów przy
szczegółowym opisie przypadków.7

Przypadek
1

C.D.
lat 15, nie rodziła, rasy kaukaskiej, zgłosiła się w czerwcu 1987r. z
powodu upławów podbarwionych krwią. Miała normalne cykle
miesiączkowe i nie stosowała żadnej formy antykoncepcji. W 2. roku
życia, w związku z obecnością niezłośliwych zmian wrodzonych została
poddana wyłuszczeniu prawego oka, a przed 18 miesiącami usunięto jej
ttuszczak lewej stopy. Poza tym w wywiadzie nie odnotowano istotnych
danych. Ogólne badanie przedmiotowe nie wykazało istotnych
zmian. Badanie w znieczuleniu ujawniło duży nekrotyczny polip na
cienkiej szypule wychodzący z szyjki. Macica była ruchoma, normalnej
wielkości, bez wyczuwalnych zmian w przymaciczach, ani w przydatkach.
Polip szyjki usunięto, a badanie histopatologiczne wykazało
rhabdomyosarcoma botryoides (embryonale). Nie uwidoczniono warstwy
cambium, ale barwienie immunohistochemiczne ujawniło rhabdomyoblasty
i niedojrzałą tkankę chrzestną.

Pobrano
również wyskrobiny z jamy macicy: wynik prawidłowy. Badania
krwi i rtg klatki piersiowej były prawidłowe, a w posiewie z moczu
wyhodowano Escherichia coli, które leczono doustnymi
antybiotykami. Tomografia komputerowa klatki piersiowej i jamy
brzusznej bez zmian, zaś obraz miednicy opisano następująco:
"Powiększona macica z pogrubieniem tkanek miękkich trzonu i
szyjki. Lewy moczowód wydaje się być uciśnięty przez boczny
zarys nieco wystającego trzonu macicy. Dokładnego przebiegu prawego
moczowodu nie można określić. Jednak dolne odcinki obu moczowodów
są dobrze widoczne i nie ma oznak ich niedrożności. Możliwe jest
niewielkie powiększenie węzłów biodrowych wewnętrznych po
stronie prawej". Nie było innych danych wskazujących na objęcie
procesem chorobowym węzłów chłonnych miednicy. Następnie
wykonano urografię dożylną, której wynik był prawidłowy.

W
lipcu 1987 r., pacjentka została przyjęta w celu oceny zaawansowania
klinicznego zmiany. Cystoskopia i sigmoidoskopia (do 18 cm): bez
odchyleń od stanu prawidłowego; wyskrobiny z jamy macicy: prawidłowe.
Mimo to, podejrzewając chorobę szyjki macicy, wykonano konizację
chirurgiczną. Badanie histopatologiczne nie wykryło śladów
przetrwałej choroby. Badanie mikroskopowe komórek z osadu
moczu: prawidłowe. Potwierdzono l stopień zawansowania choroby i
zaplanowano wycięcie macicy sposobem Wertheima oraz – przy założeniu,
że węzły chłonne nie są zmienione -jeden rok chemioterapii
adjuwantowej. Tydzień później wykonano wycięcie macicy
sposobem Wertheima, które miało przebieg niepowikłany, z
zachowaniem obu jajników i jednoczesnym wprowadzeniem dostępu
do prawej żyły podobojczykowej. W czasie laparotomii stwierdzono
obecność płynu w jamie otrzewnowej i powiększenie kilku węzłów
chłonnych miednicy. W badaniu cytologicznym płynu otrzewnowego nie
wykryto obecności komórek nowotworowych, a wszystkie węzły w
badaniu mikroskopowym były bez zmian. Przebieg pooperacyjny był
niepowikłany, a chemioterapię rozpoczęto 2 tygodnie po operacji.

Schemat
chemioterapii obejmował podawanie 0,5 mg aktynomycyny D dożylnie
codziennie przez 5 dni, oraz 2 mg winkrystyny tygodniowo, zaczynając
3 tygodnie po aktynomycynie D, podawanej raz w tygodniu przez 6
kolejnych tygodni. Schemat ten powtarzano w cyklach co 9 tygodni,
ogółem w 6 cyklach chemioterapii. Po drugim kursie pacjentka
uskarżała się na ból żuchwy, częsty niepożądany skutek
winkrystyny, a później dokuczały jej skurcze mięśni, z
towarzyszącą tkliwością i utratą odruchów głębokich
ścięgnistych. Jedynym widocznym efektem niepożądanym związanym z
aktynomycyną D było łysienie plackowate. W trakcie leczenia
obserwowano niewielką niedokrwistość (Hb 10,3). Badanie radiologiczne
klatki piersiowej pozostawało prawidłowe w trakcie całego leczenia, a
powtórna urografia dożylna w lutym 1988 r. wykazała
przyśrodkowe przesunięcie dolnego odcinka lewego moczowodu, będące
najprawdopodobniej tylko skutkiem operacji. W marcu 1988 r. pojawiło
się krwiste plamienie, a w badaniu stwierdzono występowanie w pochwie
niewielkich starych skrzepów będących wynikiem przeprowadzonej
operacji. W lipcu 1988 r. bez powikłań dokończono chemioterapię, a
badanie kontrolne w grudniu wykazało powrót głębokich odruchów
ścięgnistych. Pacjentka do chwili obecnej pozostaje pod kontrolą.
Brak klinicznych i radiologicznych objawów wznowy. We wrześniu
1993 r. badanie cytologiczne rozmazu ze sklepień pochwy było ujemne,
a pacjentka prowadzi obecnie pełne i aktywne życie.

Przypadek
2

T.P.
lat 17, nie rodziła, rasy kaukaskiej, w styczniu 1990 r. w czasie
oddawania stolca zauważyła zmianę polipowatą w pochwie i zgłosiła się
do szpitala z powodu nieregularnych krwawień z pochwy. Od 6 miesięcy
przyjmowała doustne tabletki antykoncepcyjne, które zmieniła
po 3 miesiącach z powodu krwawień w środku cyklu (breakthrough
bleeding). Jej wywiad, wywiad rodzinny i ogólne badanie
przedmiotowe nie wniosły nic istotnego. Badaniem we wzierniku
uwidoczniono w pochwie duży, martwiczy, polipowaty twór o
długości około 10 cm. przyczepiony na szypule o długości 1 cm do
tylnej wargi szyjki. Martwicza część tkanki, usunięta bez trudu w
trakcie badania, w badaniu histopatologicznym nie wykazała cech
choroby nowotworowej. Jednak pierwsze wrażenie kliniczne sugerowało
obecność raka szyjki macicy. W znieczuleniu ogólnym wykonano
wycięcie zmiany z okrężnym marginesem 4-5 mm zdrowej tkanki,
makroskopowo usuwając guz w całości. Hemostazę uzyskano zakładając
szwy na szyjkę. Usunięto większą część tylnej wargi, ale nie
uszkodzono kanału szyjki. Trzon macicy ruchomy, normalnej wielkości,
bez wyczuwalnych zmian w przymaciczach i przydatkach. Badanie przez
odbytnicę również nie wykazało zmian. Guz był nieregularnym
szarobrązowym tworem o wielkości 4x2x2 cm. Zawierał obszary
śluzopodobne (myxoid) z małymi komórkami gwiaździstymi,
obszary włókniste, a wrzecionowatego kształtu rhabdomyoblasty
były widoczne pod powierzchnią i kryptami nabłonka. Dobrze widoczne
było prążkowanie. Postawiono histologiczne rozpoznanie „mięsaka
groniastego szyjki u młodej kobiety" i pacjentkę skierowano do
leczenia specjalistycznego. Rtg klatki piersiowej i tomografia
komputerowa klatki piersiowej, brzucha i miednicy były prawidłowe.
Po miesiącu od pierwszego zgłoszenia pacjentkę poddano ocenie
zaawansowania klinicznego zmiany, która nie ujawniła się na
krawędziach wyciętego obszaru szyjki. Cystoskopia i sigmoidoskopia
(do 20 cm) były prawidłowe. Potwierdzono rozpoznanie l stopnia
mięsaka groniastego szyjki. Przygotowując pacjentkę do chemioterapii
zabezpieczono dostęp do prawej żyły odpromieniowej.

Ponieważ
uzyskano potwierdzone mikroskopowo usunięcie guza, zastosowano
chemioterapię adjuwantową obejmującą 10-tygodniowy kurs czterech
dawek winkrystyny i aktynomycyny D. Pacjentka miała wymioty po
pierwszej dawce i była przyjęta do szpitala po drugiej dawce z powodu
gorączki i leukocytozy. W posiewie z krwi pobranym z katetera z żyły
odpromieniowej wyhodowano Staphylococcus aureus i pacjentka
została wypisana z zaleceniem doustnego przyjmowania flukloksacyliny.
Niestety, 6 dni później została ponownie przyjęta z powodu
dreszczy i gorączki. Pacjentka nie miała leukopenii, a w posiewie z
krwi wyhodowano Escherichia coli. Wdrożono leczenie gentamycyną
dożylnie. Następnie rozwinęła się drożdżyca pochwy, ale chemioterapia
została ukończona bez dalszych powikłań. W czasie leczenia wszystkie
badania hematologiczne i radiologiczne były prawidłowe, a po
zakończeniu terapii podwyższona było tylko
gamma-glutamylotranspeptydaza (183; norma < 40), co można
przypisać chemioterapii. Jedynym niepożądanym działaniem
chemioterapii było, oprócz nudności i wymiotów,
przerzedzenie włosów.

Pacjentka
pozostawała pod kontrolą przez 3 lata. W tym czasie nie wystąpiły
objawy wznowy, badania ginekologiczne pozostawały bez odchyleń od
normy, a wszystkie badania cytologiczne były prawidłowe. Cykl
miesiączkowy pozostał prawidłowy. W czasie obserwacji pacjentka
uskarżała się na nawracające drożdżyce sromu i pochwy, które
były leczone kombinacją doustnego flukonazolu i tamponami nasączonymi
azotanem mikonazolu. Otrzymała również leczenie przeciw
kłykcinom.

Dyskusja

W
ciągu kilku ostatnich dziesięcioleci terapia mięsaka groniastego
zmieniła się radykalnie wraz z wdrożeniem złożonych metod
postępowania. Coraz mniej radykalne leczenie chirurgiczne jest po
części wynikiem dobrej odpowiedzi mięsaka groniastego na różne
chemioterapeutyki. Jednak nie wiadomo, jaka jest optymalna liczba
koniecznych kursów terapii adjuwantowej oraz czy ograniczona i
dobrze zróżnicowana zmiana może być skutecznie leczona tylko
chirurgią zachowawczą. Odpowiedź nowotworu na rozpoczętą
chemioterapię określa zakres leczenia chirurgicznego, w którym
powinno się dążyć do zachowania funkcji pęcherzamoczowego, odbytnicy,
jajników i pochwy.



















































Tabela 1. Kliniczny podział
stopni zaawansowania mięsaka groniastego wg Grupy do Badań nad
Rhabdomyosarcoma (Intergroup Rhabdomyosarcoma Study)

Stopień

Charakterystyka

Stopień I

Zmiana ograniczona,
całkowicie usunięta, węzły regionalne nie zajęte

a) guz ograniczony do
mięśniówki lub narządu objętego procesem

b) naciekanie poza
miejscem wyjścia

Stopień II

Zmiana regionalna

a) mikroskopowe zmiany w
miejscu rozwoju procesu

b) węzły regionalne
zajęte, ale całkowicie usunięte

c)
węzły regionalne zajęte z pozostawieniem

mikroskopowych zmian

Stopień III

Niekompletne usunięcie
zmiany lub pozostawienie dużej zmiany po biopsji

Stopień IV

Przerzuty odległe

Rola
radioterapii pozostaje niejasna i nie jest ona zalecana w l stopniu
zaawansowania choroby, ale może być stosowana u pacjentek z bardziej
uogólnionym procesem.

W
latach 50. leczeniem z wyboru mięsaka groniastego pochwy było
wytrzewienie miednicy.8 Radykalizm ten motywowano
obecnością niemych klinicznie nacieków podśluzówkowych
umiejscowionych poza obszarem widocznej zmiany oraz wieloogniskowym
rozwojem nowotworu. Jak wynikało z doświadczeń szpitala
Memorial-Sloan Kettering, wytrzewienie miednicy pozwalało na
osiągnięcie wyleczenia u blisko 50% chorych.9 Jest
oczywiste, że pacjentki z naciekami miednicy przekraczającymi pochwę
mają gorsze rokowanie niż pacjentki, u których guz jest
ograniczony tylko do pochwy.10 Stwierdzono, że chociaż
wytrzewienie jest skuteczne w leczeniu choroby ograniczonej, terapia
złożona z chirurgii oraz chemioterapii i/lub radioterapii jest

korzystniejsza
od samej chirurgii. Potwierdzono to w randomizowanych badaniach
pacjentek, u których po chirurgicznym usunięciu zmiany nie
stwierdzano żadnych ognisk poza pierwotnym miejscem wyjścia
nowotworu. Badania te wykazały, że spośród pacjentek, które
otrzymywały dodatkowo winkrystynę i aktynomycynę D, przeżyto 82%, w
porównaniu z 53% pacjentek, które nie otrzymywały
dodatkowej chemioterapii.11 Od połowy lat 70. stało się
oczywiste, że bez zmniejszania szans przeżycia można uniknąć
wytrzewienia miednicy z powodu rhabdomyosarcoma, a
przedoperacyjna chemioterapia i/lub radioterapia może doprowadzić do
takiego zmniejszenia masy guza. że jest możliwe zachowanie czynności
pęcherza moczowego i odbytnicy.12, 13Zalety łączenia
chemioterapii i radioterapii z mniej radykalnym postępowaniem
chirurgicznym w leczeniu sarcoma botryoides potwierdziły wstępne
rezultaty badań Intergroup Rhabdomyosarcoma Study (IRS).14
Przy średnim okresie obserwacji trwającym 72 tygodnie, remisje
stwierdzono u 92% pacjentek w l stopniu zaawansowania choroby,
leczonych dodatkowo przez 2 lata według schematu winkrystyna
aktynomycyna D – cyklofosfamid. Pacjentki w III i IV stopniu
zaawansowania były leczone intensywną chemioterapią lub według
schematu podanego wyżej, uzupełnionego dodatkowo adriamycyną, a
następnie, po 6-tygodniowej przerwie, poddawane były radioterapii. U
81% pacjentek uzyskano całkowitą remisję (u 25% zaobserwowaną jeszcze
przed rozpoczęciem radioterapii) lub remisję częściową (obserwowaną u
50% pacjentek, które otrzymały radioterapię). Ogólny
odsetek 2-letniego przeżycia w badaniach IRS wynosi 83% dla l stopnia
zaawansowania choroby, a 72%, 65% i 28% odpowiednio dla II, III i IV
stopnia.15 Radioterapię stosowano u tych pacjentek, u których
stwierdzono przekroczenie przez zmianę granicy cięcia chirurgicznego,
lub stwierdzano zajęcie węzłów chłonnych, ale nie
zaobserwowano poprawy przeżycia u pacjentek otrzymujących
radioterapię w porównaniu z tymi, które jej nie
otrzymały. Inni badacze potwierdzają te obserwacje i stwierdzają, że
nowotwór rzadko występuje wieloogniskowo. a zatem nie ma
podstaw do wykonywaniac rozszerzonego zabiegu chirurgicznego.5
IRS sugeruje, że rokowanie jest gorsze w przypadku guzów
wychodzących z macicy (szyjki i trzonu) niż dla zmian wychodzących z
pochwy. Jednak ogólny wskaźnik przeżycia w przypadkach mięsaka
groniastego szyjki wyniósł 80%, co jest zgodne z danymi z
literatury dla nowotworów wychodzących z pochwy.6, 16

Nie
ustalono ostatecznych wytycznych dotyczących leczenia mięsaka
groniastego szyjki macicy. Po dokładnej ocenie klinicznego
zaawansowania choroby, pierwotne leczenie powinno obejmować
chemioterapię według schematu: winkrystyna – aktynomycyna D –
cyklofosfamid (VAC) lub schematu: winkrystyna i aktynomycyna D
(VA).17 Schemat VA pozwala uniknąć całkowitego wyłysienia i okazał
się równie skuteczny jak VAC w l stopniu zaawansowania
choroby. Nie zaobserwowano większych korzyści ze stosowania 1,5- lub
2-letniej chemioterapii w porównaniu z kursami krótszymi
6- i 12- miesięcznymi. Ostatnio opisano przypadek 18-letniej
dziewczyny z polipoidalną zmianą na szyjce, która po
ograniczonym wycięciu zmiany, była z powodzeniem leczona
chemioterapią wielolekową. tak że zachowano jej płodność; przypadek
pacjentki przedstawionej przez nas wydaje się drugim opisanym w
literaturze.18 Taka forma leczenia wydaje się odpowiednia
u pacjentek ze zmianą ograniczoną, dla których istotne
znaczenie ma zachowanie normalnego cyklu miesiączkowego i szansy na
posiadanie potomstwa.

Zastosowanie
chemioterapii adjuwantowej oraz – w wybranych przypadkach –
radioterapii radykalnie zmieniło w ostatnich latach schemat leczenia
mięsaka groniastego. U pacjentek z zaawansowaną chorobą. takie
podejście pozwala na postępowanie chirurgiczne mniej radykalne niż
wytrzewienie miednicy, a u pacjentek we wczesnym stadium
zaawansowania umożliwia wykonanie zabiegu bardzo oszczędzającego i
zachowanie funkcji reprodukcyjnych. Tendencja do postępowania
bardziej zachowawczego została jasno zilustrowana zapisanymi przez
nas przypadkami. Różne schematy postępowania są przedmiotem
badań prospektywnych prowadzonych przez Europejskie Międzynarodowe
Towarzystwo Onkologii Pediatrycznej – The European SIOP (Societe
Internationale d’0ncologie Pediatrique), które na bieżąco
podejmuje starania ustalenia ostatecznych wytycznych dotyczących
leczenia ginekologicznych postaci mięsaka groniastego
(rhabdomyosarcoma).

Podziękowania

Dr
Houghton składa podziękowania Well Being za finansowanie jej badań.

Piśmiennictwo: patrz
Current Obstetrics &. Gynaecology Volume 5) Issue Number (4)

Ubezpieczenie odpowiedzialności cywilnej lekarzy – co warto wiedzieć

Prawo
a medycyna

Ubezpieczenie
odpowiedzialności cywilnej lekarzy – co warto wiedzieć

Chcąc
dowiedzieć się więcej na temat ubezpieczeń odpowiedzialności cywilnej
lekarzy, zwróciliśmy się do Pani Alicji Zalewskiej-Beta,
dyrektora Biura Centrali Towarzystwa Ubezpieczeń i Reasekuracji Warta
S.A.

Zapoznaliśmy
się z ogólnymi warunkami ubezpieczenia odpowiedzialności
cywilnej lekarzy. Ponieważ nie jesteśmy prawnikami, tekst ten wydał
się nam dosyć trudny. Czy zechciałaby Pani rozjaśnić go trochę, a
także zwrócić uwagę na ważne aspekty tego rodzaju ubezpieczeń.

Z
przyjemnością odpowiem na Państwa pytania.

Co
to znaczy „wysokość sumy gwarancyjnej"?

Wyjaśnię
to Państwu na przykładzie. Jeżeli lekarz ubezpieczy się do kwoty
100.000 zł, a pacjent żąda odszkodowania w wysokości 200.000 zł i sąd
uzna jego roszczenia, to towarzystwo ubezpieczeniowe pokryje tylko
sumę 100.000 zł, a pozostałą kwotę wypłaci lekarz z własnej kieszeni.

A
co będzie, jeżeli w czasie ubezpieczenia lekarz wyrządzi szkodę dwóm
pacjentom, jednemu na przykład w wysokości 50.000 zł, a drugiemu w
wysokości 80.000 zł.

Zasadą
jest, że wypłata odszkodowania powoduje zmniejszenie sumy
gwarancyjnej o wypłaconą kwotę. W tym konkretnym przypadku oznacza
to, że za pierwszą szkodę firma ubezpieczeniowa wypłaci całą sumę
odszkodowania, czyli 50.000 zł, a za następną – różnicę, jaka
pozostała do wyczerpania sumy gwarancyjnej, czyli już nie 80.000, a
tylko 50.000. Pozostałą kwotę zapłaci lekarz.

Wyobraźmy
sobie, że lekarz na prośbę swojej znajomej wypisze jej receptę na
środki hormonalne poza miejscem swojej pracy, np. w domu przy
herbacie. W konsekwencji zażywania „uproszonych" leków
wdadzą się poważne powikłania. Pacjentka utraci zdolność zarobkowania
na okres wielu miesięcy i sąd zasądzi odszkodowanie. Czy wtedy taki
lekarz znajduje się również „pod parasolem" polisy?

W
pytaniu, które Pan zadał, są dwa wątki zasługujące na uwagę.
Po pierwsze istotną sprawą dla ubezpieczającego się lekarza jest
znajomość pułapek i zagrożeń wynikających z samej umowy
ubezpieczenia. Część lekarzy nie zdaje sobie sprawy, że niektóre
firmy ubezpieczeniowe wystawiają polisy zabezpieczające swoich
klientów tylko w miejscu ich podstawowego zatrudnienia,np. w
szpitalu czy przychodni. Taka polisa nie chroni lekarza w jego
prywatnym gabinecie, w trakcie udzielania pierwszej pomocy na ulicy,
czy – jak w powyższym przypadku – udzielania porady w domu. Polisa
oferowana przez TUiR Warta zabezpiecza lekarza także poza miejscem
podstawowego zatrudnienia.

Innym
zagadnieniem jest prawidłowość postępowania lekarskiego w cytowanym
przypadku, co wymagałoby jednak odrębnego i dość obszernego
omówienia.

Teraz
inna sytuacja. Trzy lata temu, będąc ubezpieczonym, postawiłem
niewłaściwą diagnozę. Ubezpieczenie wygasło 2 lata temu. W wyniku
tamtej błędnej diagnozy rozwinęła się choroba i ujawniła teraz, po
wygaśnięciu umowy ubezpieczenia. Czy nadal jestem chroniony tamtą
polisą?

Tak.
Tu jednak spostrzegam ważny aspekt ubezpieczenia. Teraz ja posłużę
się przykładem. Proszę sobie wyobrazić, że w tym czasie firma
ubezpieczeniowa z jakichś powodów przestała istnieć albo stała
się niewypłacalna. Całą szkodę pokrywa wówczas lekarz. Dlatego
warto zwrócić uwagę na kondycję finansową firmy
ubezpieczeniowej.

Zaraz,
zaraz. Istnieją chyba jakieś fundusze gwarancyjne?

Muszę
wyprowadzić Państwa z błędu. Ubezpieczeniowy Fundusz Gwarancyjny
gwarantuje jedynie odszkodowania z ubezpieczeń obowiązkowych.
W Polsce są trzy takie ubezpieczenia: komunikacyjne ubezpieczenie OC
oraz dwa rodzaje ubezpieczeń rolnych. Ubezpieczenie odpowiedzialności
cywilnej lekarzy jest dobrowolne i dlatego nie jest
gwarantowane przez ten fundusz.

Na
zakończenie, czy mogłaby Pani doradzić coś jeszcze naszym
czytelnikom?

Chyba
tylko to, że warto dokładnie zapoznać się z warunkami umowy
ubezpieczenia odpowiedzialności cywilnej lekarzy na piśmie
oraz zwrócić uwagę na potencjał i kondycję finansową firmy
ubezpieczeniowej oferującej to ubezpieczenie.

Dziękujemy
Pani za rozmowę.

Rozmawiali:
Robert Kulik i Joanna Sikorzanka.

Problemy związane z prowadzeniem badań przesiewowych, leczeniem i kontrolą raka jajnika

Onkologia:
rak jajnika

Problemy
związane z prowadzeniem badań przesiewowych, leczeniem i kontrolą
raka jajnika

Narodowy
Instytut Zdrowia USA, podsumowanie konferencji z 5-7 kwietnia 1994 r.

Vicki
Seltzer M.D. ( i wsp.) Chairman of Consensus Development Panel of
the Conference, Departament of Obstetrics and Gynaecology Long Iland
Jewish Medical Center, Proffesor Obstetrics and Gynaecology Albert
Ainstain College of Medicine, New Hyde Park, New York. Tłumaczył
Piotr Śliwiński

Wprowadzenie

W
Stanach Zjednoczonych rak jajnika jest główną przyczyną zgonów
w grupie nowotworów narządu rodnego. Ostatnie lata przyniosły
wiele nowych informacji dotyczących spraw związanych z jego biologią,
skriningiem, leczeniem i kontrolą.

W
dniach od 5 do 7 kwietnia 1994 r. Narodowy Instytut Raka we
współpracy z Urzędem Medycznych Zastosowań Wyników
Badań Naukowych Narodowego Instytutu Zdrowia zorganizowały
konferencję na temat „Badania przesiewowe, leczenie i kontrola raka
jajnika". Celem spotkania było przedstawienie aktualnych, w
pełni udokumentowanych danych dotyczących tej choroby. Adresatem były
osoby odpowiedzialne za opiekę zdrowotną, jak również
wszystkie kobiety. W podsumowaniu przedstawiono propozycje kierunków
dalszego rozwoju badań nad rakiem jajnika.

W
konferencji, poza osobami zainteresowanymi tematem ze względów
zawodowych, wzięły udział również pacjentki. Uczestnicy panelu
ocenili materiały naukowe oraz udzielili odpowiedzi na poniżej
przedstawione kluczowe pytania:

1.
Jak wygląda obecna sytuacja dotycząca badań przesiewowych i
zapobiegania rakowi jajnika?

2.
Jakie jest prawidłowe postępowanie we wczesnych stopniach
nabłonkowego raka jajnika?

3.
Jak należy postępować w zaawansowanych postaciach nabłonkowego raka
jajnika?

4.
Na czym polega właściwa kontrola po leczeniu?

5.
Jakie są najważniejsze kierunki rozwoju dalszych badań?

Aktualny
stan prowadzenia badań przesiewowych i zapobiegania rakowi jajnika

Wstęp

W
ostatnim czasie prasa codzienna poświęciła wiele miejsca problemom
związanym z rakiem jajnika, głównie w aspekcie jego wczesnego
wykrywania. Wczesne rozpoznanie choroby pozwala na znaczące
przedłużenie życia pacjentek.

Odkrycie
obecnego w surowicy chorych markera nowotworowego o symbolu CA-125,
postępy w diagnostyce ultradźwiękowej narządów miednicy małej
oraz kolorowe metody dopplerowskiego obrazowania naczyń przydatków
stworzyły szansę na wcześniejsze postawienie rozpoznania.

Częstość
występowania raka jajnika w Stanach Zjednoczonych waha się obecnie w
granicach 30-50 przypadków na 100.000 kobiet.

Czynniki
ryzyka

U
niektórych kobiet ryzyko zachorowania jest większe. Nie są w
pełni znane przyczyny takiego stanu rzeczy. Przyjmuje się, iż
czynnikami ryzyka są: wiek, północnoeuropejskie i
północnoamerykańskie pochodzenie, jak również rak
endometrium, rak jelita grubego lub piersi w wywiadzie. Na niekorzyść
działa fakt bycia nieródką. Obciążający jest rak jajnika w
wywiadzie rodzinnym. Nie do końca jest wyjaśniona sprawa ryzyka
związanego z używaniem leków stosowanych w terapii
niepłodności. Mniej niż 0,05% kobiet dotyczy zauważalny wzrost
zagrożenia związany z występowaniem trzech dziedzicznych zespołów
raka jajnika: zespołu raka piersi i jajnika, zespołu miejscowo
swoistego raka jajnika i dziedzicznego zespołu raka jelita grubego
(zespół Lynch II).

Badania
przesiewowe w przypadku raka jajnika

Aby
być objętą badaniami przesiewowymi, dana choroba musi występować
odpowiednio często i być przyczyną znaczącej
statystycznie liczby zgonów. Istnieje wymóg możliwości
wykrycia fazy przedklinicznej danej choroby. Ona sama zaś musi
poddawać się terapii. Aby badanie przesiewowe było skuteczne, powinno
mieć wystarczającą czułość, swoistość oraz tzw. pozytywną wartość
przewidywania (positive predictive value, PPV). Ważny jest korzystny
wskaźnik koszt-zysk.

W
przypadku raka jajnika, przyjmując zachorowalność 50 na 100.000,
swoistość 99% i 100% czułość badania przesiewowego, tylko jedna na 21
badanych kobiet z wynikiem pozytywnym będzie w rzeczywistości
chorowała na raka jajnika (PPV = 4,8%). Aktualnie stosowane testy nie
osiągają tego poziomu czułości.

Obecnie
stosuje się oburęczne badanie ginekologiczne, badanie poziomu
antygenu CA-125 oraz przezpochwowe badanie ultrasonograficzne. W
niektórych ośrodkach uzupełniająco stosuje się kolorowe
badanie dopplerowskie. Chociaż badanie miednicy małej jest ważną
częścią rutynowego postępowania ginekologicznego, okazuje się
niewystarczająco czułe i swoiste jako badanie przesiewowe.

W
80% przypadków nabłonkowego raka jajnika poziom antygenu
CA-125 jest podwyższony. Również ten test, stosowany jako
jedyny, nie jest wystarczający w badaniach skriningowych. Dalszą
komplikacją jest fakt stwierdzania podwyższonego poziomu CA-125 u
niektórych pacjentek z łagodnymi schorzeniami narządu rodnego.

Sprawdzono
skuteczność badań USG jamy brzusznej i USG przezpochwowego jako
nieinwazyjnych metod przesiewowych. To ostatnie badanie jest obecnie
metodą preferowaną, choć stosowane samo również nie spełnia
wymogów skriningu. Dla przykładu, w reprezentatywnym badaniu
obejmującym 5.500 kobiet powyżej 45 roku życia, badanie USG jamy
brzusznej dało wynik pozytywny u 338 z nich. U 326 wykonano
laparotomię zwiadowczą, stwierdzając 5 przypadków raka jajnika
w l stopniu zaawansowania. Daje to na każdy przypadek prawidłowo
rozpoznanego raka 65 wykonanych zabiegów operacyjnych. W
podobnym badaniu przesiewowym – z użyciem metody USG przezpochwowego
– zbadano 1.601 kobiet w wieku przed- i pomenopauzalnym. Wykonano 61
laparotomii, stwierdzając 5 przypadków raka jajnika w l
stopniu zaawansowania.

Prowadząc
badania skrinigowe polegające na połączeniu USG przezpochwowego z
oznaczeniem poziomu markera CA-125 znacznie podwyższono swoistość
metody, a co za tym idzie – zmniejszono odsetek kobiet poddanych
niepotrzebnym zabiegom operacyjnym.

Wskazówki
dotyczące badań przesiewowych

Lekarz
prowadzący winien zebrać od swoich pacjentek wywiad rodzinny.
Zobowiązany jest również do przeprowadzenia badania
ginekologicznego. Ryzyko zachorowania u kobiet bez epizodu raka w
wywiadzie rodzinnym wynosi 1:70. W przypadku wystąpienia choroby u
jednego z członków najbliższej rodziny wzrasta ono do 5%.

Podsumowując,
przeprowadzanie badań przesiewowych w ww. grupach przy obecnym stanie
wiedzy jest nieefektywne. Brak jest przesłanek uzasadniających ich
wdrożenie. Natomiast uczestnictwo w badaniach klinicznych wydaje się
być właściwym wyborem, stanowiąc jednocześnie znamienną pomoc przy
ostatecznym określaniu roli badań skriningowych.

W
przypadku występowania raka jajnika u dwóch lub więcej
najbliżej spokrewnionych osób, ryzyko zachorowania wzrasta do
7%, co nadal nie uzasadnia wprowadzenia badań przesiewowych. Należy
wspomnieć, że w tej grupie kobiet ryzyko obciążenia dziedzicznym
zespołem raka jajnika wynosi 3%. Tutaj należy określić indywidualne
ryzyko zachorowania.

W
przypadku pacjentek z dziedzicznym zespołem raka jajnika (autosomalny
zespół dominujący o 80% penetracji) ryzyko zachorowania w
ciągu całego życia dochodzi do 40%.

W
tym konkretnym przypadku brak jest danych, by sądzić, że badania
przesiewowe przyczyniły się do zmniejszenia śmiertelności. Tym
niemniej, do momentu urodzenia ostatniego dziecka, lub co najwyżej do
wieku 35 lat, zalecane są coroczne badania ginekologiczne, określanie
poziomu markera CA-125 i przezpochwowe badanie USG. Po ukończeniu 35
lat wskazane jest wykonanie zabiegu obustronnego usunięcia jajników.
Operacja ta nie wyklucza niewielkiego ryzyka drobnoguzkowego rozsiewu
w otrzewnej, odpowiadającego klinicznie zaawansowanemu stadium raka
jajnika.

Czynniki
chroniące przed zachorowaniem oraz profilaktyczne obustronne
usunięcie jajników

Jest
pewne, że czynnikami zmniejszającymi ryzyko zachorowania są:
przebycie dwóch lub więcej ciąż, karmienie piersią, stosowanie
doustnych środków antykoncepcyjnych (niektóre
doniesienia informują o 37% obniżeniu ryzyka przy stosowaniu ich
przez 5 lat).

Ryzyko
zachorowania kobiet, u których w najbliżej rodzinie
stwierdzono jeden przypadek raka jajnika, wynosi 5%. Nie uzasadnia to
jednak profilaktycznego usunięcia jajników podczas osobnego,
obarczonego ryzykiem zabiegu operacyjnego. U kobiet, u których
w wywiadzie rodzinnym stwierdzono wrodzony zespół raka
jajnika, właściwe jest obustronne usunięcie przydalków po
ukończeniu 35. roku życia lub po urodzeniu ostatniego planowanego
dziecka.

Profilaktyczne
usunięcie jajników u kobiet poddawanych zabiegom operacyjnym
jamy brzusznej z innych wskazań (np. z powodu łagodnych zmian w
zakresie macicy) powoduje istotne zmniejszenie ryzyka zachorowania.
Za każdym razem przed zabiegiem należy przedyskutować z pacjentką
konieczność uzupełniającego leczenia estrogenami.

Nieprzestrzeganie
zasad terapii estrogenowej niesie za sobą ryzyko wystąpienia chorób
układu sercowo-naczyniowego oraz osteoporozy, o którym
pacjentki powinny być poinformowane.

Zasady
właściwego leczenia wczesnej fazy raka jajnika

Postępowanie
w przypadku stwierdzenia obecności guza przydatków

Według
aktualnych ocen, 5 do 10 % kobiet w Stanach Zjednoczonych zostanie
poddanych zabiegom chirurgicznym z powodu podejrzenia raka jajnika.
Spośród nich u 13-21% rozpoznana zostanie przemiana złośliwa.
Biorąc pod uwagę, że większość guzów jajnika ma charakter
łagodny, ważne jest, by przed zabiegiem określić stopień zagrożenia
nowotworem złośliwym. Ma to na celu wdrożenie prawidłowego
postępowania terapeutycznego.

Aby
określić, czy zmiany w przydatkach wymagają interwencji
chirurgicznej, należy zebrać pełny wywiad oraz przeprowadzić badanie
kliniczne z uwzględnieniem badania miednicy małej przez pochwę i
odbytnicę. W dalszej kolejności wskazane jest przezpochwowe badanie
USG. Oznaczenie poziomu CA-125, pomocne w diagnostyce u kobiet po
menopauzie, może okazać się mylące w przypadku kobiet w wieku
przedmenopauzalnym. U nich również procesy łagodne
niejednokrotnie wiążą się z podwyższeniem poziomu CA-125 w surowicy.

Z
chwilą udokumentowania guza dalsze postępowanie zależy od
następujących czynników prognostycznych:

– wiek, okres przed lub po menopauzie

– wielkość guza

–
obraz ultrasonograficzny

– występowanie lub brak objawów

– poziom
markera CA-125

– jedno- lub obustronne umiejscowienie zmian.

Wiek
jest ważnym czynnikiem ryzyka przy podejrzeniu istnienia zmiany
złośliwej. Rak jajnika występuje częściej u kobiet starszych. U
kobiet w wieku przedmenopauzalnym pojedyncza torbiel o wymiarach
mniejszych niż 6-10 cm, której nie towarzyszą objawy
kliniczne, jest wskazaniem jedynie do postępowania zachowawczego i
obserwacji. Odsetek zmian ustępujących samoistnie dochodzi do 70%.
Zasadność często stosowanej supresji czynności jajników przy
użyciu doustnych środków antykoncepcyjnych nie została w pełni
udowodniona klinicznie.

Regularne
powtarzanie badania przedmiotowego, ginekologicznego badania miednicy
małej oraz przezpochwowego badania USG powinno być standardowym
postępowaniem w obserwacji pacjentki. Wskazaniami do zabiegu
operacyjnego są: zmiana obrazu klinicznego lub ultrasonograficznego,
sugerująca możliwość procesu neo lub/i utrzymująca się w czasie masa
guza.

Większość
guzów jajnika stwierdzonych u kobiet w wieku pomenopauzalnym
wymaga interwencji chirurgicznej. Wyjątkiem może być bezobjawowa,
jednokomorowa torbiel o średnicy do 5 cm. Warunkiem jest prawidłowy
poziom antygenu CA-125 w osoczu. Pomimo stosowania różnych
metod i ich kombinacji, żadna nie daje 100% skuteczności we wczesnej
diagnostyce procesu nowotworowego.

Leczenie
chirurgiczne

W
przypadku podjęcia decyzji o przeprowadzeniu zabiegu operacyjnego
należy dokonać wyboru metody. Poza laparotomią, współczesna
chirurgia stawia nam do dyspozycji metody laparoskopowe. W przypadku
guzów jajnika, w Stanach Zjednoczonych często znajdują
zastosowanie te ostatnie. Sprawa komplikuje się, gdy mamy do
czynienia z wysokim prawdopodobieństwem wystąpienia zmiany złośliwej.
Brak jest wystarczających danych określających skuteczność i
bezpieczeństwo stosowania laparoskopii w tym konkretnym przypadku.

Po
stwierdzeniu w czasie diagnostycznego badania laparoskopowego
złośliwego charakteru zmian w przydatkach, należy niezwłocznie
przeprowadzić laparotomię w celu określenia stopnia zaawansowania
choroby i usunięcia guza. Optymalna jest sytuacja, gdy operację
przeprowadza specjalista z dziedziny ginekologii onkologicznej.

Leczenie
we wczesnej fazie raka jajnika (w l stopniu zaawansowania)

Spośród
nowo rozpoznanych przypadków raka jajnika około 25% znajduje
się w l stopniu zaawansowania choroby, w którym rokowanie jest
znacznie lepsze aniżeli w pozostałych. Tym niemniej śmiertelność
również w tej grupie jest wysoka. Wiele uwagi poświęcono
problemowi identyfikacji kobiet, u których ryzyko remisji jest
największe, a które jednocześnie mogą odnieść korzyści z
leczenia uzupełniającego. Próbując oprzeć się o dane
chirurgiczne i klasyfikację histologiczną, nie udało się niestety
uzgodnić dokładnej definicji tej podgrupy.

Na
podstawie dotychczasowego stanu wiedzy sformułowano następujące
zalecenia:

1.
Pacjentki z rakiem jajnika sklasyfikowanym jako stopień IA i
większość ze zmianami w stopniu IB nie wymagają leczenia
uzupełniającego.

2.
Wszystkie pacjentki z chorobą w III stopniu zaawansowania choroby
wymagają leczenia uzupełniającego.

3.
Wszystkie pacjentki z rakiem jasnokomórkowym wymagają leczenia
uzupełniającego.

4.
Większość kobiet ze stopniem zaawansowania choroby IC wymaga leczenia
uzupełniającego.

5.
Nie osiągnięto porozumienia, czy konieczne jest stosowanie leczenia
uzupełniającego po zabiegu chirurgicznym u pozostałych pacjentek w
przypadku nabłonkowego raka jajnika w l stopniu zaawansowania.

6.
Wielu kobiet z rakiem jajnika w l stopniu zaawansowania dotyczy
znaczne ryzyko nawrotu choroby i zgonu. Wskazane wydaje się włączenie
tych pacjentek do badań klinicznych mających na celu określenie metod
zwiększania przeżywalności.

U
wszystkich kobiet z rakiem jajnika należy przeprowadzić skrupulatne,
chirurgiczne określenie stopnia zaawansowania choroby. Większość
kobiet z rakiem w l stopniu winna mieć wykonaną totalną histerektomię
(obustronne usunięcie jajowodów i jajników – tzw.
TAH/BSO). Ponieważ niektóre młode pacjentki pragną zachować
zdolność prokreacji. po pełnym ustaleniu stadium choroby istnieje
możliwość utrzymania zdolności rozrodczej. Na przykład istnieje
potencjalna możliwość zachowania macicy i przydatków po
stronie przeciwnej u niektórych kobiet w stopniu zaawansowania
IA, jak również pozostawienia macicy w przypadku stopnia
zaawansowania IB.

Guzy
o potencjalnie niskiej złośliwości

Zalecanym
leczeniem guzów o niskim stopniu złośliwości u kobiet po
zakończeniu okresu rozrodczego jest totalna histerektomia (TAH/BSO),
usunięcie guza oraz określenie stopnia zaawansowania choroby. Brak
jest dowodów, że terapia uzupełniająca poprawia wskaźniki w
tej grupie kobiet. Nie przeprowadzono badań porównujących
skuteczność TAH/BSO z bardziej konserwatywnym postępowaniem w stopniu
zaawansowania IA. Dane retrospektywne wskazują, że ryzyko choroby nie
jest istotnie większe w porównaniu z grupą chorych leczonych
TAH/BSO.

Wykonanie
ponownej laparotomii u pacjentek, u których podczas pierwszego
zabiegu nie udało się dokładnie określić stopnia zaawansowania
procesu nowotworowego, może pozwolić na uściślenie danych. Jednak
lecznicza wartość ponownej operacji jest wątpliwa.

Rak
zarodkowy

Rak
zarodkowokomórkowy stanowi mniej niż 5% nowotworów
jajnika. Najczęściej występuje u dziewczynek i młodych kobiet. Nie
dysponujemy obecnie prospektywnymi, losowymi badaniami porównującymi
wyniki zabiegu jednostronnego usunięcia przydatków z
obustronną adneksektomią. Niezależnie od tego, czy rozszerzono zabieg
o histerektomię, badania retrospektywne wykazują podobny odsetek
wyleczeń. Z wyjątkiem rozrodczaków, guzy jajnika pochodzenia
zarodkowego występują zazwyczaj jednostronnie. Co za tym idzie,
rozsądne wydaje się unikanie biopsji normalnie wyglądającego drugiego
jajnika.

Ustalenie
stopnia zaawansowania procesu nowotworowego podczas zabiegu
operacyjnego jest konieczne dla ustalenia zasięgu choroby i sposobu
prowadzenia terapii pooperacyjnej.

Najnowsze
doniesienia dotyczące leczenia pooperacyjnego, jeśli chodzi o
chemioterapię, jako najskuteczniejsze zalecają leczenie skojarzone
oparte na bleomycynie, etopozydzie i cisplantynie.

Nowotwory
ze sznurów płciowych

Nowotwory
z tej grupy występują rzadko. Charakteryzuje je dość nieprzewidywalne
zachowanie biologiczne. Większość zmian jest jednostronna i, jeśli
chodzi o młode kobiety, postępowaniem z wyboru jest adneksektomią
wraz z określeniem stopnia zaawansowania zmiany. U kobiet po okresie
rozrodczym zaleca się przeprowadzenie TAH/BSO. Nie udało się jeszcze
ustalić optymalnego leczenia uzupełniającego.

Histopatologia

W
przypadku rzadkich podtypów histologicznych (np. guzy o
niskiej złośliwości: LMP tumors) wskazana jest dodatkowa niezależna
ocena materiału histologicznego.

Jakie
jest właściwe postępowanie w przypadku zaawansowanej postaci
nabłonkowego raka jajnika?

Ocena
przedoperacyjna

Na
użytek tego raportu wszystkie stopnie choroby, poza pierwszym,
określane są jako zaawansowane. Z zaawansowanym procesem nowotworowym
w przypadku raka jajnika mamy do czynienia w około 75% przypadków.
Przy rozpoznaniu zaawansowanego procesu chorobowego, postawienie
właściwej diagnozy przed wykonaniem zabiegu operacyjnego daje
możliwość przeniesienia pacjentki do ośrodka specjalistycznego. Ważne
jest, by czas między rozpoznaniem a operacją był jak najkrótszy.

W
postępowaniu diagnostycznym pierwszym krokiem jest zebranie
dokładnego wywiadu i przeprowadzenie badania klinicznego (w tym
również ginekologicznego). Częścią rutynowego postępowania u
pacjentek z podejrzeniem raka jajnika jest wykonanie badania
radiologicznego kip w dwóch projekcjach: P-A i bok.
Zaawansowane techniki obrazowania, takie jak tomografia komputerowa i
rezonans magnetyczny oraz wlew doodbytniczy i badanie urograficzne,
rzadko są źródłem dodatkowych istotnych informacji, chyba że
obraz kliniczny sugeruje zajęcie innych narządów. Ocenie zmian
w miednicy mniejszej, w tym i wodobrzusza, służy badanie USG.
Ultrasonograficzne cechy guzów jajnika mogą być oceniane w
sposób ilościowy, co – jak wykazano – jest pomocne w
rozpoznawaniu guzów złośliwych. Kolorowe badanie dopplerowskie
(CDI) zwiększa swoistość badania USG w diagnostyce stopnia
zaawansowania zmian nowotworowych. Jego zastosowanie ma jednak nadal
charakter eksperymentalny. U około 80% pacjentek z rakiem jajnika
poziom antygenu CA-125 jest podwyższony, co ma istotne znaczenie w
określeniu stopnia zaawansowania zmian w trakcie i po leczeniu.
Kombinacja metod diagnostycznych, polegająca na korelacji wyników
badania USG, poziomu antygenu CA-125 w surowicy oraz informacji, czy
pacjentka jest przed czy po menopauzie, wydaje się pomagać w ocenie
prawdopodobieństwa wystąpienia raka jajnika.

U
pacjentek z podejrzeniem procesu nowotworowego, przed przystąpieniem
do zabiegu należy ocenić wskaźniki hematologiczne oraz czynność
wątroby i nerek. Należy zalecić oczyszczenie światła jelita za pomocą
polietylenoglikoli. Wskazane może być podanie antybiotyków,
gdyż istnieje możliwość resekcji fragmentów jelita jako wymogu
zabiegu operacyjnego.

Czynniki
prognostyczne

Czynniki
prognostyczne dotyczące wydłużenia czasu przeżycia, to: młody wiek,
wczesny stopień zaawansowania choroby, niski stopień złośliwości,
mała objętość zmian rezydualnych oraz szybka odpowiedź guza na
leczenie. Inne czynniki, to: wyjściowa objętość guza, zajęcie węzłów
chłonnych okolicy wielkich naczyń. Pomocny w prognozowaniu wydaje się
być poziom antygenu CA-125 w surowicy otrzymany w 4 tygodnie po
chirurgicznym usunięciu guza.

Leczenie
chirurgiczne

Właściwie
wykonany zabieg chirurgiczny jest najważniejszym punktem w leczeniu
raka jajnika. Pozwala na precyzyjne określenie stopnia zaawansowania
zmian, a co za tym idzie na wdrożenie optymalnego leczenia
cyloredukcyjnego. W przypadku raka wskazane jest, by zabieg wykonywał
doświadczony specjalista w dziedzinie ginekologii onkologicznej. Przy
podejrzeniu zmiany łagodnej operację może przeprowadzić
chirurg-ginekolog. Konsultacja onkologiczna w czasie zabiegu może
tylko przynieść korzyść pacjentce.

Zabieg
chirurgiczny wymaga właściwego otwarcia jamy brzusznej, oceny ilości
płynu w jamie otrzewnowej i jego oceny cytologicznej. W przypadku
niskiego stopnia zaawansowania procesu nowotworowego należy wykonać
biopsję ścian miednicy małej, jamy Duglasa i zachylków
okotookrężniczych. Należy pobrać materiał do badania cytologicznego
lub bioptal z powierzchni podprzeponowej. Konieczna jest kontrola
surowicówki jelit oraz krezki pod kątem ewentualnych zmian
neo. Sieć winna być usunięta. Następnym krokiem jest obustronne
usunięcie jajowodów i jajników. Obowiązuje pobranie
materiału z węzłów chłonnych miednicy i węzłów
okotoaortalnych. Maksymalne zmniejszenie masy guza podczas pierwszego
zabiegu operacyjnego jest ściśle związane z polepszeniem rokowania.
Jeśli z różnych względów podczas pierwszego zabiegu nie
udało się ustalić zaawansowania zmian i nie przeprowadzono operacji
cytoredukcyjnej, przed podjęciem dalszej terapii bezzwłocznie należy
przeprowadzić ostateczny zabieg operacyjny. Aktualnie prowadzi się
badania nad skutecznością ponownej operacji cytoredukcyjnej
przeprowadzonej w przerwie leczenia chemicznego.

Poza
badaniami klinicznymi, operacja second-look ma uzasadnienie tylko
wtedy, gdy spodziewane rezultaty miałyby zmienić przebieg dalszego
leczenia. Zwraca uwagę fakt, iż u wielu pacjentek z negatywnym
wynikiem powtórnej laparotomii występuje nawrót
choroby.

Chemioterapia

Systemowa
chemioterapia po właściwie przeprowadzonym zabiegu operacyjnym jest
podstawą prawidłowo przeprowadzonego leczenia zaawansowanego
nabłonkowego raka jajnika.

Chemioterapia
jest najskuteczniejsza u pacjentek, u których przeprowadzono
udany zabieg usunięcia guza. lub u chorych z małą objętością zmiany.
W trakcie dyskusji panelowej przedstawiono i przeanalizowano nowe
dane pochodzące z randomizowanych badań (III i IV stopień
zaawansowania) porównujących leczenie skojarzone cisplatyną i
paklitakselem (podawanym w ciągu 24 godzin) z terapią cisplatyną i
cyklofosfamidem. Wstępne wyniki zdecydowanie przemawiają za leczeniem
skojarzonym z użyciem paklitakselu. Bazując na nich, wielu
klinicystów i naukowców uczestniczących w dyskusji
uważa, że terapia łącząca cisplatynę i paklitaksel jest leczeniem z
wyboru w przypadku zaawansowanego nabłonkowego raka jajnika.
Ustalenie wspólnego stanowiska było obecnie niemożliwe,
ponieważ brak jeszcze odległych wyników badań. Optymalna dawka
i sposób podawania paklitakselu są w dalszym ciągu przedmiotem
badań.

Dane
pochodzące z randomizowanych badań klinicznych wykazały skuteczność
terapii skojarzonej z użyciem karboplatyny i cyklofosfamidu. Inne
badania wykazały, że równie skuteczne jest połączenie
cisplatyny i cyklofosfamidu. Jednak stosowanie karboplatyny powoduje
zmniejszenie objawów toksycznych leczenia. Standardowo stosuje
się 6 cykli chemioterapii, uzyskując odpowiedź kliniczną w 60-70%
przypadków. 5-leinie przeżycia wynoszą 10-20%.

Radioterapia

Rola
radioterapii w przypadku zaawansowanego nabłonkowego raka jajnika
jest kontrowersyjna. Obserwowano długie przeżycia u pacjentek z
chorobą w l i II stopniu zaawansowania po radykalnym usunięciu guza i
następczej radioterapii. Ostatnio nie przeprowadzano prospektywnych
badań mających na celu porównanie wyników leczenia u
chorych po napromieniowaniu jamy brzusznej z wynikami u pacjentek po
leczeniu chemicznym.

Na
czym polega właściwa kontrola po leczeniu?

Nie
do końca wiadomo, na czym powinna polegać właściwa kontrola u kobiet
pozostających aktualnie bez symptomów choroby, po radykalnym
zabiegu operacyjnym usunięcia masy guza i po chemioterapii. Operacje
second-look przeprowadzano w celu oceny odpowiedzi na leczenie. Jak
podano powyżej, postępowanie takie budzi kontrowersje. Kontrola po
leczeniu powinna obejmować ponowne zebranie pełnego wywiadu.
przeprowadzenie badania fizykalnego, badania ginekologicznego i
określenie poziomu antygenu CA-125 w surowicy. Badania kontrolne
winny się odbywać co 3-4 miesiące. Po upływie 2 lat można rozważyć
wydłużenie czasu pomiędzy wizytami kontrolnymi. U kobiet, u których
przedoperacyjnie stwierdzono podwyższony poziom antygenu CA-125, jego
ponowne podwyższenie po leczeniu ściśle koreluje z nawrotem choroby,
przy czym nawrót choroby nie zawsze niesie ze sobą wzrost
CA-125. Wykazano, że wspólne rozpatrywanie wyników
badania CA-125, badania przedmiotowego oraz badania narządów
miednicy małej pozwala na rozpoznanie progresji choroby u 90%
pacjentek. Rutynowe badania radiologiczne nie miały wpływu na
zdolność wczesnego rozpoznawania nawrotów choroby. Ich
stosowanie powinno być zindywidualizowane.

Leczenie
nawrotu choroby

U
przeważającej liczby chorych z nawrotem choroby leczenie stosowane
obecnie nie daje rezultatu. W takich przypadkach celem kontroli i
leczenia jest poprawa jakości życia. Pacjentki z nawrotem, które
przeszły już chemioterapię z użyciem platyny, można podzielić na dwie
grupy, uwzględniając czas nawrotu. Chore, u których nawrót
nastąpił w ciągu 6 miesięcy, źle reagują na kolejne próby
leczenia, w których jednym z leków jest platyna. Tych,
u których nawrót miał miejsce po upływie 6 miesięcy,
dotyczy większe prawdopodobieństwo pozytywnej odpowiedzi na leczenie
skojarzone z użyciem platyny.

Obecnie
najbardziej aktywnym pojedynczym lekiem stosowanym w tych
przypadkach, nawet u pacjentek opornych na platynę, jest paklitaksel.
Odpowiedź na leczenie paklitakselem waha się w granicach 35%. Pomimo
tych wyników, brak dowodów, że leczenie to wydłuża czas
przeżycia.

Ponowny
zabieg usunięcia guza w przypadku nawrolu choroby może przynieść
korzyści tylko w niewielkiej grupie starannie wybranych chorych – z
długim (dwuletnim) okresem przeżycia bez objawów choroby po
pierwszym radykalnym leczeniu chirurgicznym. Zabieg taki może mieć
jednak znaczenie paliatywne, poprawiające jakość życia. Tutaj
wskazania do radioterapii ograniczają się tylko do ściśle określonych
indywidualnych przypadków.

W
przypadku drugiego z kolei nawrotu szanse wyleczenia praktycznie nie
istnieją. Udało się uzyskać czasową remisję w 15% przypadków
przy stosowaniu różnych schematów leczenia. Jeżeli
paklitaksel i platyna przestają być skuteczne, istnieje
prawdopodobieństwo odpowiedzi po leczeniu ifosfamidem,
heksametylamelaminą, tamoksifenem, 5-flurouracylem, bądź etopozydem.
Nie wykazano poprawy przeżycia po stosowaniu tych leków.

Uwzględniając
rygory i przebieg chemioterapii, bardzo ważnym zagadnieniem jest
zapewnienie odpowiedniej jakości życia pacjentek. Ważne jest. by
lekarz wraz z chorą wspólnie omówili możliwe warianty
leczenia. Wybór pacjent ki dotyczący sposobu leczenia, lub
nawet zupełne od niego odstąpienie, powinien być respektowany.
Decydując się na metodę leczenia, prowadzący powinien brać pod uwagę
nie metrykalny, a biologiczny wiek chorej. Pacjentki powinny być
zapoznane z prawdziwym rokowaniem w ich konkretnym przypadku. Ważną
składową opieki nad chorymi jest wsparcie psychologiczne. Wskazane
jest przeprowadzenie badań klinicznych dokładnie określających wpływ
czynników psychologicznych na rokowanie, odpowiedź na leczenie
i na czas przeżycia.

U
pacjentek z postacią raka jajnika oporną na leczenie, nie ma, poza
badaniami klinicznymi, wskazań do stosowania dużych dawek
chemioterapeutyków, mających jako działanie niepożądane
udokumentowany negatywny wpływ na układ krwiotwórczy.

Kierunki
rozwoju dalszych badań

1.
Dostępne obecnie techniki obrazowania i poznane markery nowotworowe
powinny być wykorzystywane w prowadzonych badaniach klinicznych w
celu znalezienia odpowiedzi na pytanie, czy ich wprowadzenie stwarza
możliwość wcześniejszego rozpoznania procesu chorobowego, a co za tym
idzie, czy może to doprowadzić do zmniejszenia śmiertelności z powodu
raka jajnika. Badania te powinny obejmować pacjentki w wieku przed-,
jak i pomenopauzalnym.

2.
Powinno się prowadzić badania nad nowymi markerami surowicy krwi (np.
OVX-1, M-CSF) oraz technikami obrazowania pod kątem możliwości
stworzenia zestawu badań przesiewowych o większej niż dotychczas
swoistości i czułości.

3.
Należy dokonać dokładnej oceny stosowanych obecnie doustnych środków
antykoncepcyjnych pod kątem ewentualnych korzyści i zagrożeń w
krótkim i długim okresie obserwacji.

4.
Powinien być stworzony narodowy bank surowic i tkanek.

5.
Należy dążyć do doskonalenia metod identyfikacji kobiet obciążonych
zwiększonym zagrożeniem raka jajnika. Podstawą powinny być badania
genetyczne, takie jak BRCA-1. Równolegle należy kontynuować
badania środowiskowe i badania epidemiologiczne.

6.
Należy określić stopień zagrożenia i skuteczność stosowania zabiegów
laparoskopowych u kobiet z rakiem jajnika.

7.
Nadal powinno się prowadzić badania nad skutecznością leczenia
skojarzonego platyną

i
paklitakselem we wczesnych stopniach zaawansowania choroby. Ponadto,
w badaniach klinicznych należy określić właściwą dawkę i sposób
podawania preparatu paklitaksel.

8.
Konieczne jest prowadzenie prospektywnych randomizowanych badań w
celu określenia optymalnego leczenia w różnych grupach
pacjentek w l stopniu zaawansowania choroby.

9.
U pacjentek z l i II stopniem zaawansowania raka jajnika po
radykalnym zabiegu operacyjnym usunięcia guza. należy ponownie ocenić
stosowane metody naświetlania jamy brzusznej, jak również
oszacować przydatność metod nowo wprowadzanych.

10.
Należy określić nowe sposoby leczenia zaawansowanych zmian
nowotworowych oraz nawrotów choroby, prowadząc nad nimi
równolegle badania kliniczne. Uwzględnienia wymagają nowe
wyniki badań molekularnych, badania nad przełamaniem oporności na
leczenie oraz nad grupą leków hamujących ścieżki przesyłania
sygnałów.

11.
Należy nadać priorytet badaniom nad rolą leczenia skojarzonego u
pacjentek z pełną odpowiedzią na pierwotnie zastosowaną terapię.

12.
Należy wypracować i stosować metody oceny jakości życia u kobiet z
rakiem jajnika, doskonaląc jednocześnie opiekę nad nimi.

Wnioski

Chociaż
wskaźnik śmiertelności wśród kobiet chorych na raka jajnika w
minionym okresie stale rósł, uzyskane ostatnio dane mogą się
przyczynić do zmniejszenia częstości występowania tego
nowotworu oraz śmiertelności z nim związanej.

1.
Jakkolwiek ryzyko zapadnięcia na raka jajnika można zmniejszyć
stosując doustne środki antykoncepcyjne, wskazane jest rozważenie
innych korzyści i zagrożeń związanych z ich stosowaniem.

2.
U kobiet, w rodzinie których nie stwierdzono przypadków
raka jajnika, szansę rozwoju choroby w ciągu życia określa się na
1:70. W przypadku stwierdzenia choroby u jednej z najbliższych
krewnych ryzyko wynosi 5%, a przypadku dwóch osób
blisko spokrewnionych dotkniętych tą chorobą – wzrasta do 7%. Tylko
niewielka grupa spośród tych ostatnich (tzn. około 3%) ma
autosomalny dominujący zespół o 80% penetracji cechy, którego
posiadanie stwarza bardzo wysokie zagrożenie zachorowania na raka
jajnika. Znane obecnie trzy zespoły dziedziczne związane z bardzo
wysokim ryzykiem, to: miejscowo swoisty zespól raka jajnika,
zespół raka piersi i jajnika oraz zespół obejmujący
raka piersi, jajnika, endornetrium i raka jelita grubego.

3.
Lekarz opieki podstawowej powinien zebrać dokładny wywiad rodzinny od
wszystkich kobiet, którymi się opiekuje. Te, u których
można podejrzewać występowanie jednego z wyżej wymienionych zespołów,
powinny przynajmniej raz do roku zostać zbadane przedmiotowo i
ginekologicznie. Należy u nich oznaczyć poziom antygenu CA-125 w
surowicy oraz wykonać przezpochwowe badanie ultrasonograficzne (TVS).
Zalecenia te obowiązują do zakończenia okresu rozrodczego, bądź do
osiągnięcia 35. roku życia, kiedy zalecane jest wykonanie zabiegu
profilaktycznego obustronnego usunięcia jajników.

4.
W dalszym ciągu brak dowodów na to. że obecnie stosowane
metody badań skriningowych, takie jak określanie poziomu CA-125 i USG
przezpochwowe (TVS), przyczyniają się w sposób skuteczny do
zmniejszenia śmiertelności z powodu raka jajnika.Wyniki obecnie
stosowanych rutynowych badań przesiewowych powodują również
wykonywanie niepotrzebnych zabiegów chirurgicznych, niosących
ze sobą potencjalne zagrożenia. Co za tym idzie, należy poszukiwać
formuł najbardziej efektywnych badań skriningowych. Dostępneobecnie
naj-nowsze technologie powinno się wprowadzać do badań przesiewowych
w kontekście programów klinicznych w celu określenia ich roli
i wpływu na śmiertelność spowodowaną rakiem jajnika. Należy również
przeprowadzać badania identyfikujące kolejne markery nowotworowe, jak
również rozwijać nowe użyteczne techniki obrazowania.

5.
U kobiet poddawanych zabiegom operacyjnym na miednicy małej,
jednoczesne obustronne usunięcie jajników niemal całkowicie
eliminuje ryzyko zachorowania na ten nowotwór. Pozostaje
jednak niewielkie prawdopodobieństwo rozsiewu nowotworowego w
otrzewnej. W grupie kobiet przed menopauzą należy rozważyć możliwość
stosowania zastępczej terapii estrogenowej. U niektórych
spośród nich ryzyko przedwczesnej menopauzy, chorób
układu sercowo-naczyniowego oraz osteoporozy, w przypadku odstąpienia
od zastępczego leczenia hormonalnego, może być wyższe niż ryzyko
związane z zachowaniem jajników i potencjalną możliwością
rozwoju procesu neo w ich zakresie.

6.
Brak dowodów, że powszechnie stosowana w leczeniu guzów
jajnika metoda laparoskopwa jest w przypadku raka równie
skuteczna, jak leczenie tradycyjne. Aby ocenić ryzyko i korzyści
związane z zabiegami laparoskopowymi, niezbędne jest przeprowadzenie
badań klinicznych.

7.
Kobiety z guzem jajnika, u których w badaniach
przedoperacyjnych podjęto przypuszczenie procesu nowotworowego,
powinny mieć możliwość poddania się operacji przeprowadzonej przez
specjalistę w dziedzinie ginekologii onkologicznej.

8.
Agresywne leczenie operacyjne, prowadzące do zmniejszenia masy guza
(tzw. zabieg cytoredukcyjny), stosowane jako podstawowe leczenie raka
jajnika, zwiększa szansę pacjentek na długoterminowe przeżycie.

9.
Kobiety z rakiem jajnika w stopniu zaawansowania IA i większość
pacjentek z chorobą w stopniu IB nie wymagają pooperacyjnie leczenia
uzupełniającego. Pozostałe ze zmianami w l stopniu zaawansowania
wymagają tego leczenia. Należy ustalić optymalne postępowanie
terapeutyczne we wszystkich podgrupach u pacjentek ze zmianami w l
stopniu.

10.
U chorych ze zmianami w II. III i IV stopniu zaawansowania (poza
przypadkami guzów o niskiej złośliwości: LMP tumors). po
zabiegu operacyjnym powinno się zastosować chemioterapię.

11.
Większość amerykańskich onkologów stosuje leczenie platyną i
paklitakselem jako optymalne leczenie pierwszego rzutu po
chirurgicznym usunięciu masy guza. W czasie konferencji nie udało się
uzyskać na ten temat jednoznacznej opinii ponieważ nie ma jeszcze
wyników prowadzonych obecnie badań długoterminowych.

12.
Powtórną laparotomię powinno się wykonywać jedynie u pacjentek
objętych badaniami klinicznymi i u tych, u których wynik
zabiegu może mieć potencjalny wpływ na postępowanie terapeutyczne.
Operacja ta nie powinna być zabiegiem rutynowym.

13.
Nie wypracowano idealnego schematu kontroli u kobiet po przebytym
zabiegu operacyjnym i chemioterapii. Konieczne są dalsze badania nad
sposobami leczenia drugiego rzutu oraz nad określeniem sposobów
ich wykorzystania w celu przedłużenia życia, poprawienia jego
jakości, jak i potencjalnego wyleczenia.

14.
U kobiet, które poprzednio nie otrzymywały paklitakselu, w
przypadku nawrotu raka jajnika opornego na leczenie platyną, lek ten
jest najlepszy z obecnie dostępnych.

15.
Należy prowadzić właściwą politykę informacyjną i namawiać kobiety do
udziału w badaniach klinicznych.

16.
Wszystkie kobiety powinny mieć stworzone możliwości dostępu do
lekarzy specjalistów, a w przypadku takiej konieczności –
możliwość korzystania z najlepszych metod leczenia.

Genetyka molekularna w położnictwie i ginekologii

Sprawdź
swoją wiedzę

Genetyka
molekularna w położnictwie i ginekologii

Professor
I. R. Johnson, Departament of Obstetrics and Gyanecology, City
Hospital, Nottingham, U. K. Tłumaczyła Lidia Martyńska

Pytanie
1

W
komórkach ludzkich:

a)
translacja to tworzenie mRNA z DNA?

b)
genom zawiera 3 x 109 par zasad ?

c)
około 80% DNA koduje białka ?

d)
środkowa warstwa podwójnej helisy DNA utworzona jest ze
szkieletu cukrowo-fosforanowego ?

e)
replikacja DNA jest nadzwyczaj dokładna ?

Pytanie
2

Ryzyko
rozwoju raka jajnika:

a)
jeśli krewna pierwszego stopnia ma raka jajnika, prawdopodobieństwo
rozwoju raka wynosi 1:70

b)
jest szczególnie zwiększone, jeżeli rak jajnika wystąpił u
młodej krewnej

c)
jest szczególnie zwiększone, jeżeli u młodej krewnej rozwinął
się nowotwór zarodkowy

d)
jest podwyższone, jeżeli w rodzinie pacjentki często występuje rak
gruczołu sutkowego

e)
jeżeli w rodzinie występował rak surowiczy, ryzyko jest większe, niż
w rodzinach, w których występował rak śluzowy

Pytanie
3

W
patofizjologii chorób genetycznych:

a)
najczęstszą postacią chorób są zaburzenia chrome sornowe

b)
autosomalne, recesywne zaburzenia jednogenowe mają zwykle związek z
czynnością enzymów komórkowych

c)
onkogeneza związana jest zwykle ze skumulowanymi zaburzeniami
genetycznymi

d)
na występowanie zaburzeń genetycznych nie mają wpływu warunki
środowiskowe

e)
do normalnej czynności komórki zazwyczaj wystarcza 10%
aktywność enzymu

Pytanie
4

Kleszcze
rotacyjne Kiellanda:

a)
powodują u matki więcej urazów, niż użyciewyciągacza
próżniowego

b)
prowadzą do wystąpienia większych zaburzeń równowagi
kwasowo-zasadowej, niż użycie innych kleszczy

c)
obniżają iloraz inteligencji u dziecka

d)
powodują u płodu więcej urazów u matki, niż użycie wyciągacza
próżniowego

e)
można bezpiecznie stosować w blokadzie nerwu sromowego

Pytanie
5

Transfer
leku od matki do płodu:

a)
zależy głównie od transportu aktywnego

b)
jest zmniejszony, jeżeli lek jest w wysokim stopniu zjonizowany

c)
jest szybszy dla leków o małej masie cząsteczkowej

d)
jest niezależny od płodowych białek wiążących

e)
w rzeczywistości dotyczy wszystkich leków

Pytanie
6

W
niedoczynności tarczycy u płodu;

a)
w celu leczenia płodu matce podaje się tyroksynę

b)
rozpoznanie stawia się na podstawie oceny stężenia tyroksyny w płynie
owodniowym

c)
płód jest leczony doowodniowym podawaniem tyroksyny

d)
zawsze współwystępuje niedoczynność tarczycy u matki

e)
patognomoniczne dla tej choroby jest stwierdzenie w badaniu USG
obecności wola u płodu

Pytanie
7

W
grupie kobiet leczonych z powodu poronień nawykowych:

a)
60% ma szansę na określenie przyczyny poronień

b)
skąpe miesiączkowanie (oligomenorrhoea) jest objawem źle rokującym

c)
powodzenie jednej z poprzednich ciąż nie ma wpływu na prognozę

d)
sukces terapeutyczny osiągnięty zostanie tylko u 15% kobiet

e)
u 20% można wykazać obecność przeciwciał antyfosfolipidowych

Pytanie
8

Zespół
policystycznych jajników (PCOS):

a)
jest jednoznacznie rozpoznawany w badaniu USG

b)
jest wywoływany przez nadmiar androgenów

c)
jest powiązany z wrodzonym niedorozwojem nadnerczy

d)
może być wywołany przez hiperinsulinemię

e)
jest najczęstszą przyczyną kobiecej niepłodności hormonalnej

Pytanie
9

Kobiet
z zespołem policystycznych jajników dotyczy zwiększone ryzyko
wystąpienia:

a)
poronień nawykowych

b)
późno objawiającej się cukrzycy l typu ?

c)
zawałów serca

d)
raka błony śluzowej macicy

e)
krwotoków z macicy

Pytanie
10

W
ciężkim małowodziu:

a)
występującym w drugim trymestrze ciąży wady chromosomalne stwierdza
się w 5-10% przypadków

b)
wady rozwojowe występują u 4-7% dzieci

c)
po wykonaniu amnioinfuzji, w 9-18% przypadkówujawniają się
nieprawidłowości, których istnienia nie podejrzewano

d)
hipoplazja płuc jest zazwyczaj wynikiem małowodzia występującego
pomiędzy 28. a 32. tygodniem ciąży

e)
wykonywanie co 4 tygodnie amnioinfuzji pomiędzy 18. a 32. tygodniem
ciąży jest skutecznym sposobem zapobiegania hipoplazji płuc

Odpowiedź
1

a)
Nie, b) Tak, c) Nie, d) Nie, e) Tak

Proces
tworzenia mRNA na bazie DNA nazywany jest transkrypcją. Translacja
jest tworzeniem polipeptydów przy wykorzystaniu różnych
typów RNA. Genom człowieka zawiera 3 x 109 par
zasad, ale tylko w przybliżeniu 10% ludzkiego DNA koduje białka,
funkcja większości jest nieznana. Spirala DNA ma na zewnątrz
składniki cukrowe i fosforanowe, a środek utworzony jest przez
połączone pary zasad. Szacuje się, że dokładność procesu replikacji
DNA jest tak duża, że jeden błąd powstaje przy replikacji jednego
miliarda zasad

Odpowiedź
2

a)
Nie, b) Tak, c) Nie, d) Tak, e) Tak

Niebezpieczeństwo
rozwinięcia się raka jajnika w czasie życia przeciętnej kobiety
wynosi w przybliżeniu 1:70. Jeśli krewna pierwszego stopnia chorowała
na raka jajnika, to ryzyko wzrasta i wynosi w przybliżeniu 1:20.
Ryzyko to jest jeszcze większe, jeżeli u krewnej chorobę
zdiagnozowano w młodym wieku. Uwarunkowanie rodzinne
charakterystyczne jest dla nowotworów nabłonkowych jajnika,
szczególnie nowotworów surowiczych, a nie dla
nowotworów zbudowanych z komórek zarodkowych. W
niektórych rodzinach występuje równoległy wzrost ryzyka
wystąpienia raka gruczołu sutkowego i raka jajnika, co jest związane
z obecnością genu BRCA1.

Odpowiedź
3

a)
Nie, b) Tak, c) Tak, d) Nie, e) Tak

Zaburzenia
chromosomowe są najlepiej poznaną, ale najrzadziej występującą
postacią chorób genetycznych. Autosomalne recesywne zaburzenia
jednogenowe często wpływają na czynność enzymów. Większość
enzymów wymagana jest faktycznie w bardzo małych ilościach,
wystarcza produkt jednego normalnego genu i w związku z tym, aby
choroba się ujawniła muszą ulec zmianie oba geny. Nowotwory są zawsze
wynikiem licznych, zwykle 6-10 mutacji albo błędów
transkrypcyjnych. Wystąpienie pospolitych zaburzeń częściowo
uwarunkowanych genetycznie jest w mniejszym lub większym stopniu
uwarunkowane wpływem czynników środowiskowych.

Odpowiedź
4

a)
Tak, b) Tak, c) Nie, d) Nie, e) Nie

W
większości ośrodków kleszczy używa się coraz rzadziej. Są one
zastępowane przez vacuum extractor. Istnieje niewiele lecz dobrze
udokumentowanych badań, których wyniki sugerują, że powinno
się zaniechać stosowania kleszczy obrotowych. Używane w sposób
właściwy powodują one większe ilości urazów pochwy i krocza,
lecz mniejsze uszkodzenie płodu niż vacuum extractor. W porównaniu
z kleszczami wyjściowymi, powodują większe zaburzenia równowagi
kwasowo-zasadowej. Nie ma jednak badań stwierdzających odległe skutki
ich użycia. Kleszcze obrotowe mogą być stosowane wyłącznie przez
doświadczonego położnika po zastosowaniu właściwego znieczulenia.

Odpowiedź
5

a)
Nie, b) Tak, c) Tak, d) Nie, e) Tak

Chociaż
może występować aktywne przechodzenie leku przez łożysko, to
najważniejszym mechanizmem jest bierna dyfuzja. Leki hydrofilne o
wysokim stopniu zjonizowania przekraczają łożysko wolno, podobnie jak
leki o dużej masie cząsteczkowej. W stanie równowagi stężenie
leku u płodu zależy głównie od stopnia jego związania z
białkiem. W rzeczywistości, w pewnym stopniu wszystkie leki mogą
przekraczać barierę łożyska. Wyjątkiem będzie lek obdarzony bardzo
dużym ładunkiem, jak np. heparyna.

Odpowiedź
6

a)
Nie, b) Nie. c) Tak, d) Nie, e) Nie

Niedoczynność
tarczycy płodu może być wtórna do matczynej niedoczynności
tarczycy, wrodzonych zaburzeń, a czasem matczynej nadczynności
tarczycy, kiedy występują przeciwciała blokujące tyreotropinę.
Tyroksyna nie przekracza bariery łożyskowej, ale może być podawana
przez wstrzyknięcia doowodniowe. Stężenie tyroksyny w płynie
owodniowym jest zmienne i nie określa dokładnie stanu płodu.

Odpowiedź
7

a)
Nie, b) Tak, c) Nie, d) Nie, e) Tak

U
75-80% kobiet z poronieniami nawykowymi nie udaje się określić ich
przyczyny. Oznakami złymi rokowniczo są: skąpe miesiączki, brak
żywych dzieci i zaawansowany wiek. Mimo to sumaryczny odsetek
sukcesów terapeutycznych przekracza 60%.

Odpowiedź
8

a)
Nie, b) Tak, c) Tak, d) Tak. e) Tak

Rozpoznanie
licznych małych pęcherzyków w jajnikach w badaniu USG przy
braku klinicznych objawów PCOS nie jest istotne
diagnostycznie. Pęcherzyki te mogą być widoczne w innych
schorzeniach, a także u zdrowych kobiet. Nieprawidłowy metabolizm
androgenów jest podstawnym zaburzeniem w zespole
wielopęcherzykowego zwyrodnienia jajnika. Ponadto występuje
hiperinsulinemia, która jest stałą cechą u kobiet bardzo
otyłych, a częstą u kobiet z prawidłową masą ciała.

Odpowiedź
9

a)
Tak, b) Tak, c) Tak, d) Tak, e) Tak

Odpowiedź
10

a)
Tak, b) Tak, c) Tak, d) Nie, e) Nie

Wrodzone
nieprawidłowości występują w 4-7% i wszystkich przypadków
ostrego małowodzia. W drugim trymestrze ciąży, w przypadku
występowania zaburzeń chromosomalnych małowodzie pojawia się
wcześniej i występuje w 5-10%. W ostrym małowodziu ultrasonograficzna
diagnostyka płodu jest trudna i po uzupełnieniu płynu owodniowego
będzie widocznych więcej, często drobnych nieprawidłowości.
Niedorozwój płuc występuje najczęściej, gdy małowodzie
obserwowane jest podczas kanalikowej fazy rozwoju płuc, t.j. pomiędzy
18. a 25. tygodniem ciąży. Chociaż amnioinfuzje były stosowane jako
próba zapobieżenia niedorozwojowi płuc, wyniki są
nieprzekonujące i konieczne jest kilkakrotne wykonywanie zabiegów
w każdym tygodniu fazy kanalikowej.